Weißdorn-Extrakte werden seit rund 700 Jahren in der Medizin als Therapeutika eingesetzt. Durch die genaue Beschreibung ihrer Wirkungen hat sich im Verlauf dieser Zeit ein Anwendungsgebiet besonders herauskristallisiert. Bestimmte Crataegus-Inhaltsstoffe wie auch Gesamtauszüge vermögen Klinik und Befindlichkeit von Patienten zu verbessern, die an einer noch nicht digitalisbedürftigen Herzinsuffizienz leiden. Das Ziel dieser Studie bestand darin, den therapeutischen Wert des Präparates Li 132 bei dieser Erkrankung in einer kontrollierten,klinischen Phase-II-Studie zu bestimmen. Dazu wurden 14 Patienten über vier Wochen und 23 Patienten über acht Wochen mit einer Tagesdosis von 900 Milligramm des Auszug Li 132 aus Crataegus laevigata (2,2 % Flavenoide) behandelt. Eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe erhielt vier (12Patienten) bzw. acht Wochen (24 Patienten) ein optisch und geschmacklich gleiches Scheinpräparat. Li 132 vermag die Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II "Leistungs-minderung" und "Ermüdbarkeit bei körperlicher Belastung" zu senken und die Gesamt -Befindlichkeit, die mittels eines Summen-Scores bestimmt wurde, deutlich zu verbessern. Der Effekt tritt bereits nach vier Wochen auf und hält über acht Wochen an. Dadurch erhöht sich die Lebensqualität signifikant und mehr als 85 % der behandelten Patienten fühlen sich global gebessert. In einer fahrradergometrischen Belastung, verbunden mit einer Atemfunktionsdiagnostik, ließ sich zeigen, daß sich bei kontiniuierlich steigender Last die mit Crataegus behandelten Patienten gegenüber denen der Placebo-Gruppe hinsichtlich der erreichten Leistungsfähigkeit um 4,1% bzw. 5 Watt verbesserten. Die kardiale Nachlast und damit der myokardiale Sauerstoff-Verbrauchs am Ende der Rampe veränderten sich jedoch nicht. In der submaximalen Ausdauerbelastung blieben der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz bei den mit Li 132 behandelten Patienten ebenso unverändert. Der Zeitraum bis zum Eintritt der respiratorischen anaeroben Schwelle verkürzte sich in der Crataegus-Gruppe statistisch signifikant während beider Belastungsphasen. Die Patienten verbesserten sich damit innerhalb derWeber- Klassifikation um durchschnittlich eine Stufe. Die maximale Sauerstoff-Ventilation als Ausdruck eines ökonomischer arbeitenden Stoff-wechsels nahm bei den mit Li 132 behandelten Patienten statistisch signifikant während der Rampenbelastung zu. Crataegus entfaltet demnach bei einer kontinuierlich steigenden Belastung und bei submaximaler Dauerbelastung objektivierbare klinische Wirkungen im Sinne einer Erhöhung des Herzzeitvolumens. Es ökonomisiert den aeroben Stoffwechsel des Myokards und der peripheren Gewebe und trägt entscheidend zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Abnahme der Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz bei. Das Präparat ist in einer Tagesdosis von 900 Milligramm hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit vergleichbar mit der üblichen Dosis des ACE-Hemmers Captopril. Die Rate der unerwünschten Wirkungen ist als sehr gering einzustufen. Bei allen Patienten trat nur eine sicher im Zusammenhang zur Li 132-Einnahme stehende Wirkung auf (Nervosität). Aus diesen Ergebnissen kann gefolgert werden, daß das Crataegus.Präparat Li 132 in einer Tagesdosis von 900 Milligramm zur Behandlung der myogenen oder hypertensiven Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II zu empfehlen ist, da es bei sehr geringer Neben-wirkungsrate objektiv nachweisbare klinische Wirkungen hat und die subjektive Befindlichkeit und damit die Lebensqualität der Patienten erhöht.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Mechanismen zu identifizieren, die an der Induktion von Zellwachstum und/oder Zelltod von Kardiomyozyten beteiligt sind. Zunächst wurde ein Modell entwickelt, das es erlaubt, genregulatorische Elemente in vivo zu identifizieren. Es wurden die verschiedenen Variablen, die die Expression in vivo ins Myokard injizierter Reportergenplasmide regulieren, analysiert. Es stellte sich heraus, daß die Injektion von Reportergenkonstrukten ins Myokard des Hundes ein ausgezeichnetes Modell darstellt zur Analyse der Genregulation im Myokard großer Säugetierspezies. Mit Hilfe dieses Modells gelang durch Injektion von ANF (atrialer natriuretischer Faktor)-Promotorkonstrukten mit anschließendem aortic banding die Identifizierung einer AP1-Bindungsstelle im Promotor des ANF-Gens als cis-regulatorisches Element, das für die Aktivierung des ANF-Gens bei der Druckhypertrophie verantwortlich ist. Zur Identifizierung von Faktoren, die für den Zellzyklusarrest von Kardiomyozyten verantwortlich sind, wurde der ubiquitär exprimierte Transkriptionsfaktor E2F-1 in isolierte Kardiomyozyten mittels adenoviralem Gentransfer eingebracht. Die Überexpression von E2F-1 in Kardiomyozyten führte zur Induktion von programmiertem Zelltod (Apoptose). Die Apoptose wurde in Anwesenheit von Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) supprimiert und es konnte nun gesteigerte DNA-Synthese beobachtet werden. Es zeigte sich weiterhin, daß die Zellzyklusinhibitoren p21CIP1 und p27KIP1 eine besondere Rolle bei der Aufrechterhaltung des Zellzyklusarrestes von Kardiomyozyten spielen, denn in der Anwesenheit von IGF-I verschwanden in Kardiomyozyten, die E2F-1 exprimierten, diese Faktoren aus den Komplexen, die sie mit Zyklinen und zyklin-abhängigen Kinasen (cdks) bilden. Um zu verstehen, über welche Faktoren Apoptose in Kardiomyozyten induziert und über welche intrazellulären Signalwege sie vermittelt wird, wurden isolierte Kardiomyozyten mit freien Sauerstoffradikalen (ROS) exponiert, von denen bekannt ist, daß sie in bestimmten Zellen in einem bestimmten Dosisbereich Apoptose erzeugen können. Obwohl beides, H2O2 und O2-, zur Induktion von Apoptose in Kardiomyozyten führt, werden jeweils unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktiviert. So führt H2O2 zur Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom C, was mit einer Translokation von Bax an die Mitochondrien und seiner Interaktion mit dem anti-apoptotischen Faktor Bcl-2 einhergeht. Dies führt zur Aktivierung der Caspase 3. O2- hingegen führt zur Aktivierung der Caspase 6 und Spaltung von Lamin A. / The aim of the study was to elucidate mechanisms controlling death and growth of cardiomyocytes. First, a model was developed suitable to identify regulatory gene sequences in vivo. Multiple variables controlling expression of reportergene constructs injected into the heart were investigated. The results showed that injection of reportergene constructs into the heart of dogs is an appropriate model to analyse regulation of gene expression in vivo in large mammals. Using this approach reportergene constructs harboring the promoter of the ANF (atrial natriuretic factor)-gene were injected in dog hearts which were subjected to pressure overload by aortic banding. Serial mutations of the promoter region revealed an AP-1 like sequence to be of importance for the induction of this gene in pressure overload hypertrophy. In order to identify factors responsible for the cell cycle arrest of cardiomyocytes the transcription factor E2F-1 was overexpressed in isolated cardiomyocytes using adenoviral gene transfer. In cardiomyoccytes the overexpression of E2F1- was followed by apoptosis. Apoptosis was suppressed in the presence of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and the re-induction of DNA synthesis could be observed. Cyclin dependent inhibitors (cdi) p21CIP1 and p27KIP1 appear to play an important role in the maintenance of the cell cycle arrest in cardiomyocytes, since these factors dissappeared from cyclin complexes in the presence of IGF-I. In order to understand how apoptosis is induced in cardiomyocytes and which intracellular signalling cascades may be involved, isolated cardiomyocytes were exposed to reactive oxygen species (superoxide anion (O2-) or hydrogen peroxide (H2O2)). Both O2- and H2O2 induced apoptosis in cardiomyocytes dose-dependently. However, different intracellular signalling cascades were activated. Cytochrome C was released by H2O2, but not by O2-. Release of cytochrome c was followed by translocation of Bax from the cytosol to mitochondria where it was interacting with anti-apoptotic Bcl-2 leading to the subsequent activation of caspase-3. O2- lead to an activation of caspase-6 which was followed by the cleavage of lamin A.

Das Herzzeitvolumen ist ein wichtiger Parameter zur Beurteilung der Hämodynamik. Trotz des Bedarfs umfangreichen Monitorings in der heutigen Hochleistungsmedizin hat sich bisher keine Methode etablieren können, die diese Größe zuverlässig auf kontinuierlicher Basis bestimmt. Die vorliegende Arbeit untersucht in einem Großtierhämodynamikmodell am Schwein die Möglichkeit, durch Verrechnungen des rechtsventrikulären Druckes (RVP) das korrespondierende Schlagvolumen (SV) zu bestimmen und dadurch eine neue Methode zur kontinuierlichen Schlagvolumen- respektive Herzzeitvolumenbestimmung zu entwickeln. Dazu wurden bei insgesamt 16 Tieren in einem computergestützten Meßsystem kontinuierlich neben anderen wesentlichen Fluß- und Druckparametern der RVP mittels piezoresistiver Druckmessung und das SV mittel Ultraschall-Transit-Time bestimmt. Schlagvolumenvariationen wurden durch akute Änderungen der kardialen Vor- und Nachlast sowie unter Bedingungen der Koronarischämie erreicht. So wurden die Atmungsparameter variiert, die Tiere atrial und ventrikulär frequenzmoduliert, sowie unter Applikation von Dobutamin untersucht. In einer Modifikation der Pulskonturmethode wurde die Fläche unter der RVP-Kurve während der Austreibungsphase als Schlagvolumen bestimmt (SVRVP). Diese Fläche wird von der Geraden mit den Schnittpunkten des RVP zu den Zeitpunkten des Maximums und des Minimums seiner ersten Ableitung (dP/dt) begrenzt. Die errechneten Werte für SVRVP wurden zu den per Ultraschall bestimmten SV-Werten in Korrelation gesetzt. Die Regressionsanalysen zwischen SVRVP und SV zeigten einen engen linearen Zusammenhang zwischen beiden Größen bei geringen Standardfehlern. Dies traf für alle Interventionen - jeweils für sich und im Zusammenhang - gleichermaßen zu. Somit erscheint durch die aufgezeigte Verrechnung des RVP eine kontinuierliche Herzzeitvolumenmessung möglich. Anwendungsmöglichkeiten dieses einfach anzuwendenden Verfahrens ergeben sich im Monitoring auf Intensivstationen sowie im perioperativen Bereich. In erster Linie aber eröffnen sich neue Wege in der ambulanten Diagnostik und Therapieüberwachung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. / Cardiac output is an important parameter of haemodynamics. Despite the need for extensive monitoring in todays hightech medicine a method that can detect this parameter reliably on a continous basis has not yet emerged. We tried to develop a new method on a haemodynamic pig model, to continously calculate the corresponding stroke volume (SV) from the right ventricular pressure curve (RVP) on the basis of the pulse contour method. Sixteen pigs were examined. RVP and SV, among other flow and pressure parameters, were continously monitored on a computer-based-system. RVP was measured by piezo-resistive pressure monitoring, SV was determined by the ultrasound-transit-time method. Variations of stroke volume were achieved by altering pre- and afterload and by inducing myocardial ischemia. The pigs were examined under varying parameters of respiration, atrial and ventricular stimulation, and application of dobutamine. In a modification of the pulse contour method the area under the RVP-curve during the ejection period was determined as stroke volume (SV_RVP). This area is limited by the straight line intersecting the RVP at the time of the maximum and minimum of its first derivative (dP/dt). The calculated data for SVRVP was correlated to the SV determined via the ultrasound-transit-time-method. The regression analysis of SV and SVRVP showed a close and linear relationship between the two parameters with a small standard error. This was true for all interventions. It is therefore possible to monitor cardiac output continously with the variation of the pulse contour method used here. This technique with little invasion may be used for monitoring on intensive care units and for the perioperative care. First of all it opens new ways in ambulatory diagnosis and optimizing medical therapy of patients with congestive heart failure.

Für die dilatative Kardiomyopathie gibt es bisher keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Verschiedene kardiale Autoantikörper sind an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt. Diese können durch eine Immunadsorptionsbehandlung entfernt werden. Das Ziel dieser Studie war es, die hämodynamischen Effekte einer Immunadsorption mit nachfolgender Immunglobulin-G-Substitution zu untersuchen. Dazu wurden 18 Patienten (NYHA III-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %) eingeschlossen und zufällig der Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeteilt. An drei aufeinanderfolgenden Tagen erfolgte eine Immunadsorptionsbehandlung. Abschließend wurde polyklonales Immunglobulin-G substituiert. Die Behandlung wurde insgesamt viermal in monatlichen Abständen durchgeführt. Die hämodynamischen Messungen erfolgten mit Hilfe eines Swan-Ganz Thermodilutionskatheters. Nach drei Monaten waren der Herzindex und der Schlagvolumenindex in der Behandlungsgruppe signifikant angestiegen. Der systemvaskuläre Widerstand wurde signifikant gesenkt. Außerdem wurde ein Anstieg der echokardiographischen linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie eine Reduktion des linksventrikulären endsystolischen und enddiastolischen Durchmesser Index beobachtet. Die echokardiographischen Veränderungen waren auch im Verlauf nach einem halben Jahr stabil nachweisbar. Die günstige Beeinflussung der hämodynamischen Parameter wurde zudem von einer Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik - repräsentiert durch die Einteilung nach der NYHA-Klassifikation - begleitet. Hingegen wurden in der Kontrollgruppe für alle genannten Parameter keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Die Effekte der Immunadsorption werden hauptsächlich auf die Elimination der Autoantikörpern zurückgeführt, wenngleich andere Einflüsse - wie ein Einfluss der Immunglobulinsubstitution oder anderer immunmodulatorischer Komponenten - nicht ganz ausgeschlossen werden können. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass Immunadsorptionsbehandlungen bei dilatativer Kardiomyopathie als Ergänzung zur medikamentösen Basistherapie zur Verbesserung der Herzfunktion und zur Linderung der Beschwerdesymptomatik beitragen. / There is no causal therapy for the treatment of dilated cardiomyopathy. Various cardiac antibodies have been detected. These antibodies are extractable by immunoadsorption. The aim of the study was to assess the hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution. 18 patients with dilated cardiomyopathy (New York Heart Association III-IV, left ventricular ejection fraction < 30%) were randomly assigned either to the treatment group or to the control group. The patients were treated by immunoadsorption on three consecutive days. After the final session polyclonal immunoglobulin G was substituted. The procedure was repeated four times at one-month intervals. Hemodynamic mesurements were made by Swan-Ganz-catheterization. After three months cardiac index and stroke volume index increased significantly. Systemic vascular resistence decreased. Although, the echocardiographic ejection fraction increased, while there was a reduction of the left ventricular endsystolic and enddiastolic diameter index. The echocardiographic changes persisted after six months. The hemodynamic changes were accompanied by an improvement regarding the New York Heart Association classes in the treatment group. In contrast, all parameters did not change throughout the six months in the control group. Presumably the hemodynamic effects result from elimimation of cardiac antibodies. Although there may be an influence of different immunmodulatory components or of the immunoglobulin G substitution, too. In conclusion, Immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution improves cardiovascular function in addition to conventional drug therapy.

Gesteigerter oxidativer Stress ist ein typisches Zeichen in der Pathogenese der Herzinsuffi-zienz. Anhand von 2 Rattenmodellen sollen charakteristische Veränderungen des enzymatischen antioxidativen Systems, repräsentiert durch die Glutathionperoxidase (GSH-Px) und Superoxiddismutase (SOD) sowie Änderungen im Hitzeschockproteinsystem (Hsp) untersucht werden, für das stellvertretend Hsp25 und Hsp72 bestimmt wurden. Daneben wurde die Lipidperoxidation durch die Konzentration von Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (TBARS) quantifiziert. Im ersten Rattenmodell, der Hypertonie-induzierten Herzinsuffizienz durch permanente Renin-Angiotensin-System-Aktivierung in doppelt transgenen Ratten konnte eine linksventrikuläre Hypertrophie mit CK-Isoenzym-Shift mit vermehrter Expression von CK-MB und -BB beobachtet werden. Es kam in beiden Ventrikeln der transgenen Tiere zu einer Zunahme der Lipidperoxidation begleitet von einer Erniedrigung der Serum-Vitamin E-Konzentration durch Verbrauch. SOD und Hsp72 blieben unverändert. Durch die biventrikuläre Zunahme der GSH-Px-Aktivität bei linksventrikulär erhöhtem Hsp25-Gehalt konnte die Toleranz gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress erhöht werden. In der 2. Teilstudie - der Myokardinfarkt-induzierten Herzinsuffizienz - wurden die Parameter oxidativer Schädigung und antioxidativen Schutzes im Akutstadium (14-16h) und 3, 6 und 9 Wochen nach experimentellem Infarkt (MI) bestimmt. In der Akutphase zeigten sich in beiden Ventri-keln und im Papillarmuskel gesteigerte GSH-Px- und SOD-Aktivitäten, ohne dass kardiale Hypertrophie vorlag. Hsp72 und Hsp25 waren während der Akutphase nach MI im Papillar-muskel und im linken Ventrikel erhöht. In der Folge resultiert eine verbesserte kontraktile Funktion bei experimentellem Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Damit gelang es erstmals eine Selbstprotektion des Myokards während eines akuten MI nachzuweisen. Erst ab der 6. Woche trat kardiale Hypertrophie auf, begleitet vom charakteristischen CK-Isoenzym-Shift. Während die SOD und die Hitzeschockproteine nach der akuten Phase auf das Niveau der Kontrollen absanken, blieb die hohe GSH-Px-Aktivität im linken Ventrikel über den gesamten Untersuchungszeitraum bestehen, bei zunehmender Toleranz des Herzens gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Die vorgelegten tierexperimentellen Untersuchungen zeigen, dass das Herz sowohl unter akut als auch unter chronisch gesteigertem oxidativen Stress Mechanismen zur Selbstprotektion aktivieren kann, die eine Prävention bzw. Minimierung von Schädigungsreaktionen durch Sauerstoffradikale ermöglichen. / Elevated oxidative stress is typical in the pathogenesis of heart failure. Characteristical changes in antioxidant enzyme status, represented by glutathionperoxidase (GSH-Px) and superoxide dismutase (SOD), and changes in heat shock protein status (Hsp), denoted by Hsp25 and Hsp72, have been revealed in two different rat-models. Lipidperoxidation was quantified by the concentration of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). In the first model of heart failure caused by permanent activation of renin-angiotensin system in double transgenic rat, leftventricular hypertrophy accompanied by a shift of creatine kinase (CK) isoenzyme pattern to higher concentration of fetale CK-MB an -BB-isoforms was found. Higher TBARS concentrations and lower alpha-tocopherol levels caused by consumption have been measured. SOD and Hsp72 remained unchanged. The tolerance against experimental hypoxia/reoxygenation was improved by higher levels of GSH-Px and Hsp25 in both right and left ventricular tissue. In the second study of heart failure caused by experimental myocardial infarction (MI) the parameters of oxidant demolishing and antioxidant defence were evaluated under acute condi-tions (14-16h) and 3, 6 and 9 weeks after infarction. In the acute period higher activities of GSH-Px and SOD in non-hypertrophied left and right ventricular tissue and papillary muscle have been reported. Leftventricular and papillary muscle Hsp25 and Hsp72 content showed higher levels 14-16 hours after MI compared with controls, improving the contractile function in hypoxia/reoxygenation experiments. These findings suggest for the first time a myocardial self-protection after acute myocardial infarction. 6 and 9 weeks after MI leftventricular hyper-trophy occurred attended by the characteristic CK-isoenzymeshift. While SOD-activity and Hsp-content decreased to the levels of the controls, GSH-Px remained on higher altitude in leftventricular tissue in all examined periods after MI. This was accompanied by better toler-ance against hypoxia/reoxygenation stress. These findings of experimental-induced heart failure show the activation of myocardial self protecting mechanisms under acute and chronic oxidative stress conditions, minimizing or even preventing demolishing reactions of oxygen radicals.

Die Ultraschalldiagnostik des Herzens ist eine der wichtigsten nichtinvasiven Diagnostikmethoden in der Kardiologie, auf vielen Gebieten der Herzchirurgie, der Anästhesiologie und der Kinderkardiologie. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Darstellung der Möglichkeiten der Echokardiographie in der Diagnostik der Herzinsuffizienz mit Darstellung von Ischämie und Vitalität sowie der Therapieauswirkungen bei der ischämisch bedingten Herzinsuffizienz und der hämodynamischen Veränderungen. Ruhe und Stress Echokardiographie können in einem Untersuchungsgang ein großes Spektrum an Informationen über die Ruhe-Funktion, myokardiale Vitalität und Ischämie zu sammeln, die für die prognostische Einschätzung von Bedeutung sind. Die vorliegenden Untersuchungen ergaben eine regional unterschiedliche Wanddickenzunahme unter Dobutamin bei kardiovaskulär Gesunden in der 2D-Echokardiographie. Im Vergleich zu anderen Wandabschnitten zeigte die inferiore Wand eine reduzierte Wanddickenzunahme. Für die Interpretation in der Stress Echokardiographie sind diese Erkenntnisse von großer Bedeutung. Der Langzeitverlauf bei Patienten mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion wird durch klinische Faktoren, dem Grad der linksventrikulären Dysfunktion und wesentlich vom Vorhandensein ischämischen und/oder vitalen Myokards bestimmt. Die Kombination von Dipyridamol und Dobutamin zeigte in den ersten Untersuchungen eine erhöhte Sensitivität bei gleichbleibender Spezifität in der Vitalitätsdiagnostik bei chronisch ischämischer Herzkrankheit und reduzierter linksventrikulärer Funktion. Die Daten prospektiver Multicenter-Studien dokumentierten ein 1-Jahres Ereignis-Risiko von 2% bei Patienten mit einer negativen Stress-Echokardiographie und ergaben eine Verdopplung des Risikos bei einem positiven Testergebnis und eine Vervierfachung des Risikos, wenn der Test schon nach der ersten Dipyridamoldosis positiv ausfällt. Sowohl nach akutem Myokardinfarkt als auch bei chronisch hibernierendem Myokard mit reduzierter linksventrikulärer Funktion basiert der Nachweis vitalen Myokards mittels Kontrast-Echokardiographie auf der Demonstration einer intakten Mikroperfusion. In eigenen Untersuchungen konnte die Durchführbarkeit und gute diagnostische Genauigkeit der intravenösen Kontrast-Echokardiographie bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt nach akuter perkutaner Koronar-Revaskularisation im Vergleich zur pharmakologischen Stress-Echokardiographie (Kombination aus niedrig dosiertem Dipyridamol und Dobutamin) und zur Myokardszintigraphie nachgewiesen werden. Die dreidimensionale Echokardiographie ermöglicht die plastische und räumliche Darstellung des Herzens und eine bessere topographische Zuordnung im Vergleich zur zweidimensionalen Echokardiographie. Besonders bei komplizierten pathologischen Veränderungen erleichtert die dreidimensionale Darstellung eine Einschätzung des jeweiligen Krankheitsbildes. Die Volumetrie der Herzhöhlen, die Bestimmung von Ejektionsfraktion und die Berechnung der linksventrikulären Masse, von Klappenöffnungsflächen oder intrakardialen Raumforderungen sind besonders bei pathologisch veränderten Zuständen und damit in geometrisch komplizierter Weise mit hoher diagnostischer Sicherheit möglich. Strukturveränderungen konnten sowohl bei sekundärer als auch bei primärer pulmonaler Hypertonie in Form von Wandverdickungen, Lumenreduktion, pathologischen Wandstrukturen und Einschränkung der systolisch-diastolischen Pulsatilität beschrieben werden. Es konnten derzeit bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu einem Normalkollektiv verschiedene Befunde beschrieben werden: Wanddickenzunahme, Inhomogenität des Wandaufbaus, erhöhte Gefäßsteifigkeit und Plaques. Die Echokardiographie bleibt auch weiterhin ein Verfahren, das sich exzellent zur Verlaufbeobachtung bei den Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz eignet und für die Diagnose und Therapieentscheidungen sowie für die Prognose entscheidende Informationen liefert. / The echocardiography is the most important non-invasive diagnostic tool in cardiology and in many fields of cardiac surgery, anaesthesiology and paediatric cardiology. The aim of this collection of studies was to demonstrate the importance of echocardiography for the diagnosis and guidance for therapeutic decision making in patients with heart failure and to demonstrate the ability of diagnosis of ischemia, viability, and hemodynamic assessment. Resting and stress echocardiography is a one-stop shop , which enables a wide range of information to be collected on resting function, myocardial viability, and induced ischemia, all of which are useful for prognostic stratification. Heterogeneity of left ventricular wall thickening can be induced or magnified by dobutamine infusion even in subjects without coronary artery disease, with the inferior wall showing a lack of hyperkinesis. Caution in aggressive dobutamine stress echocardiography reading, especially in the inferior wall, might be warranted. Large scale, multicentre, prospectively collected data could show that the 1-year risk of cardiac death is as low as 2% in patients with negative dipyridamole stress echocardiography: it doubles if the test is positive at e high dose, and is almost four times higher if it is positive at a low dose. When functional recovery after successful revascularization is considered as the postoperative gold standard in patients with severe heart failure, thallium scintigraphy had a higher sensitivity than dipyridamole or dobutamine alone, this sensitivity gap was filled with combined dipyridamole-dobutamine. The specificity of all forms of pharmacologic stress echo was better than thallium-201. In severe left ventricular ischemic dysfunction, myocardial viability, as assessed by low dose dipyridamole echo, is associated with improved survival in revascularized patients. The wall motion response during combined dipyridamole-dobutamine echocardiography was useful in the prediction of recovery of regional and global ventricular function after revascularization in patients short after acute myocardial infarction. Combined intravenous myocardial contrast echocardiography and pharmacological stress echocardiography was more accurate inn the diagnosis of stunned myocardium than myocardial scintigraphy alone. Dynamic three-dimensional echocardiography can provide objective three-dimensional images of the heart. Three-dimensional image reconstruction and volumetry were proven to have the potential to link morphological and hemodynamic diagnostic assessment of cardiac pathology. Three-dimensional transesophageal echocardiography could yield important additional clinical information in patients with heart tumors and improved the operative planning. Intravascular ultrasound imaging (IVUS) of the pulmonary arteries had been demonstrated as reliable method of quantifying lumen area and pulsatility. IVUS allowed the description and comparison of the morphologic changes of the pulmonary artery vessel with hemodynamic findings and endothelially mediated vasodilation in pulmonary hypertension. Echocardiography allows an integrated assessment of cardiac structure function and hemodynamics with important informations regarding the prognosis and therapeutic consequences.

Ziel dieser Arbeit war es, neue Therapieprinzipien zu entwickeln und zu überprüfen, ob diese geeignet sind, ein Rechtsherzversagen nach Implantation eines LVAD bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zu verhindern. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen erhöht sich der pulmonalvaskuläre Widerstand. Als Ursache wird eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßendothels verstanden, die mit einer gestörten Freisetzung von NO und einer erhöhten Expression von Endothelin einhergeht und die bei längerem Bestehen auch strukturelle Veränderungen der Lungenstrombahn nach sich zieht. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen führt dies zu einer sekundären pulmonalen Hypertonie, die direkt die rechtsventrikuläre Funktion beeinträchtigt und durch eine Vasodilatantientherapie zunächst noch reversibel ist. Nach LVAD-Implantation bei terminaler Herzinsuffizienz steigt häufig der pulmonalvaskuläre Widerstand unter anderem infolge der extrakorporalen Zirkulation weiter an, so daß bei vielen Patienten ein Rechtsherzversagen aufgund der sekundären pulmonalen Hypertonie mit hoher Morbidität und Mortalität auftritt. Weder positiv inotrope Pharmaka noch systemische Vasodilatantien oder gar die sekundäre Implantation eines RVAD konnten das Problem bisher lösen. Einen völlig neuen Therapieansatz stellt die inhalative Verabreichung von NO dar, welches durch die direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur eine selektive Vasodilatation in der pulmonalen Zirkulation bewirkt und somit konsekutiv die rechtsventrikuläre Nachlast senkt, ohne dabei den systemischen Widerstand zu beeinflussen. Zunächst wurden die klinischen Effekte einer inhalativen NO-Therapie bei Patienten untersucht, die nach Implantation eines LVAD aufgrund einer rechtsventrikulären Dysfunktion bei sekundärer pulmonaler Hypertonie ein postoperatives low-cardiac-output-Syndrom entwickelt hatten. Im ersten Teil der Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die ausgeprägtesten hämodynamischen Wirkungen bei einer individuellen NO-Dosis zwischen 25 und 40 ppm NO erreicht werden. Bis zu 40 ppm nahmen der pulmonalvaskuläre Widerstand und der pulmonalarterielle Mitteldruck progredient ab, während der Cardiac Index dosisabhängig signifikant stieg, ohne daß dabei eine Änderung der systemischen Druck- und Widerstandsverhältnisse zu bemerken war. Die pulmonalvaskuläre Selektivität der inhaltiven NO-Therapie sowie die teils dramatische hämodynamische Verbesserung waren somit bestätigt. Auch unter Dauerapplikation der jeweils individuell ausgetesteten optimalen NO-Dosierung zeigte sich über den gesamten Behandlungszeitraum die oben beschriebene signifikante hämodynamische Verbesserung mit Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast bei gleichzeitiger Zunahme des Cardiac Index. Zusätzlich wurde mittels TEE ein stetiger Anstieg der RVEF und ein Abfall des RVEDV dokumentiert. Somit konnte bei den Patienten unter NO-Therapie zunächst die Katecholamingabe deutlich reduziert und die NO-Behandlung ausgeschlichen werden. Im Verlauf der Therapie kam es weder durch eine abrupte Unterbrechung der NO-Zufuhr bei täglich durchgeführten NO-Auslassversuchen noch bei Beendigung der Therapie zu einer hämodynamischen Verschlechterung, was indirekt die Erholung des rechten Ventrikels belegt. Trotz der insgesamt eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserung unter Beatmung mit NO gab es einige Patienten, bei denen trotz hochdosierter Katecholamintherapie und adäquatem Volumenersatz die rechtsventrikuläre Dysfunktion persistierte. Dies wurde darauf zurückgeführt, daß durch Zunahme des Cardiac Index und somit des venösen Rückstromes nach LVAD-Implantation eine Erholung der Rechtsherzfunktion nicht möglich war. Um die Erholung der Rechtsherzfunktion über eine Minimierung der rechtsventrikulären Schlagarbeit zu ermöglichen, wurde ein zu sämtlichen anderen Therapiestrategien kontroverses Konzept entwickelt, das sowohl der rechtsventrikulären Vorlast und Nachlast als auch der inotropen Therapie Rechnung trägt. Statt wie bisher einen hohen Cardiac Index anzustreben wurde jetzt untersucht, ob nicht bei einem postoperativ recht niedrigen Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (( 2.3 L/min/m2 und ( 2.8 L/min/m2) mit daraus folgender Verminderung der Schlagarbeit eine Erholung des rechten Ventrikel möglich ist, ohne dabei jedoch die Organperfusion zu gefährden. Dies beinhaltete neben einer frühzeitig eingeleiteten NO-Beatmung eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz. Deshalb wurde mit der NO-Beatmung bereits intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass begonnen. Ein Cardiac Index von circa2.5 L/min/m2 erwies sich bei den analgosedierten und beatmeten Patienten für eine adäquate Organperfusion als ausreichend und zeigte sich darüber hinaus als geeignet, ein Rechtsherzversagen zu verhindern und eine Restitution der rechtsventrikulären Funktion sicherzustellen. Die inhalative NO-Therapie wurde auch hier bei allen Patienten ohne Auftreten eines Rebound-Phänomen beendet. Bekannt ist, daß Endothelin-1 als potenter endogener Vasokonstriktor (Produktion als auch Elimination hauptsächlich in der Lunge) eine pulmonale Hypertonie auslösen kann und damit als Antagonist zum wichtigsten endothelialen Mediator der pulmonalen Vasodilatation, dem NO, betrachtet wird. Zur Klärung weiterer pathophysiologischer Grundlagen wurden die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 unter NO-Therapie nach LVAD-Implantation gemessen. Die präoperativen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel waren, wie bei terminaler Herzinsuffizienz zu erwarten, deutlich erhöht und korrelierten mit dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dass die höchsten Plasmakonzentrationen von ET-1 intraoperativ gemessen wurden steht in Einklang mit anderen Untersuchungen und wurde mit einer durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten endothelialen Dysfunktion erklärt. Unter inhalativer NO-Therapie fielen die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 signifikant ab und waren nach Beendigung der Therapie am niedrigsten. Es bestand eine signifikante, inverse Korrelation zwischen der mittleren inhalativen NO-Dosis und den Plasmaspiegeln von ET-1 und Big ET-1. Simultan mit dem Abfall der Plasmaspiegel der Endotheline verbesserte sich die Hämodynamik. Der Abfall des pulmonalarteriellen Druckes korrelierte mit dem Abfall der ET-1-Plasmaspiegel. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß eine inhalative NO-Therapie, welche die bei sekundärer pulmonaler Hypertonie pathophysiologisch defiziente endogene NO-Produktion ausgleicht, neben einer pulmonalselektiven Vasodilatation auch zu einer NO-vermittelten Inhibition der Endotheline ET-1 und Big-ET-1 führt. Da auch die Linksherzinsuffizienz durch die mechanische Entlastung mit einem LVAD suffizient behandelt ist, kann sich erneut ein physiologisches Gleichgewicht zwischen den Antagonisten NO und Endothelin in der Lungenstrombahn einstellen, das eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels behebt. Dies erklärt, dass eine NO-Beatmung nur vorübergehend erforderlich ist und nach Beendigung der NO-Inhalation ein Rebound-Phänomen mit Wiederanstieg des pulmonalvaskulären Widerstands und konsekutiver Rechtsherzbelastung ausbleibt. Zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines LVAD wurden folgende Therapieprinzipien etabliert: - Eine inhalative NO-Therapie sollte frühzeitig bereits zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass eingesetzt werden. - Eine intraindividuelle Dosistitration von NO ist sinnvoll um einen optimalen Behandlungseffekt mit der geringst möglichen Dosis zu erzielen. - Die inhalative NO-Therapie senkt selektiv den pulmonalvaskulären Widerstand und verursacht keine systemische Hypotension. Die rechtsventrikuläre Nachlast fällt ab, ohne dass die linksventrikulären Füllungsdrucke pathologisch ansteigen, da der linke Ventrikel durch das LVAD entlastet ist. - Tritt trotz NO-Beatmung eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auf, so ist zur weiteren Entlastung des rechten Ventrikels ein niedriger Cardiac Index von circa 2.5 L/min/m2 angezeigt, um den venösen Rückstrom gering zu halten. - Dies ist durch eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz zu erzielen. Die Reduktion der rechtsventrikulären Schlagarbeit erlaubt eine Erholung der rechtsventrikulären Funktion. - Die ET-1- und Big-ET-1-Plasmaspiegel fallen um so rascher ab, je langsamer die NO-Dosis reduziert wird, da zwischen den Plasmaspiegeln der Endotheline und der mittleren inhalativen NO-Dosis eine inverse Korrelation gefunden wurde. Daher ist eine schrittweise Entwöhnung der inhalativen NO-Therapie erforderlich, um ein Rebound-Phänomen zu verhindern. - NO-Auslaßversuche sind geeignet, um in kritischen Fällen die Abhängigkeit von einer NO-Beatmung in der Entwöhnungsphase zu überprüfen. - Da eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie offensichtlich nicht mehr fortbesteht, ist im weiteren klinischen Verlauf in der Regel nicht mit einer erneuten Rechtsherzbelastung durch einen Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands zu rechnen. / This thesis aimed to develop and evaluate new therapeutic principles to prevent right ventricular failure following LVAD implantation in patients with end-stage heart failure. Pulmonary vascular resistance increases in patients with chronic left ventricular failure. The mechanism is thought to be a dysregulation of the pulmonary vascular endothelium with an impaired release of NO and increased expression of endothelin, which in the long term leads to structural changes in the pulmonary circulation. In patients with chronic left ventricular failure this causes secondary pulmonary hypertension, directly compromising right ventricular function, but initially this is not fixed and is still reversible by vasodilator therapy. Following LVAD implantation in end-stage heart failure, pulmonary vascular resistance may further increase, partially due to cardiopulmonary bypass, and many patients develop frank right ventricular failure due to aggravation of secondary pulmonary hypertension, which is associated with a high morbidity and mortality. Neither positive inotropic drugs nor systemic vasodilators or even the secondary implantation of a RVAD were able to solve the problem. A novel therapeutic approach is the administration of inhaled NO, which directly acts on vascular smooth muscle cells causing selective pulmonary vasodilation and therefore decreases right ventricular afterload without altering systemic vascular resistance. The clinical effects of NO inhalation therapy were first studied in patients presenting with postoperative low cardiac output syndrome after LVAD implantation due to secondary pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction. In this first study the greatest hemodynamic effects were demonstrated at individually titrated doses of 25 to 40 ppm NO. The pulmonary vascular resistance and the mean pulmonary artery pressure progressively decreased with increasing doses up to 40 ppm NO, as the cardiac index significantly increased dependent on dosage and without any noticeable change of the systemic arterial pressure or systemic vascular resistance. Thus a selective pulmonary vasodilating effect of inhaled nitric oxide along with a hemodynamic improvement, which in some patients was dramatic, was demonstrated. During continuous administration with the individually titrated optimal dose significant beneficial effects were shown during the entire treatment period with a decrease of the right ventricular afterload and a consequent increase of the cardiac index. In addition, a steady increase of the RVEF and a decrease of the RVEDV were demonstrated by TEE. This permitted us to first lower the catecholamine dose in these patients and then to wean them of the NO therapy. In the course of NO therapy hemodynamic deterioration was provoked neither by acute interruption of NO administration at daily performed "NO-off-trials", nor after weaning of NO therapy, which indirectly proved regeneration of the right ventricle. Although an overall impressive hemodynamic improvement was demonstrated with NO inhalation there were some patients in whom right ventricular dysfunction persisted despite maximal inotropic support and adequate volume replacement. This was thought to be due to the increase in cardiac index and thereby venous return after LVAD implantation preventing restoration of right ventricular function. To permit improvement of right ventricular function by minimizing right ventricular stroke work, a comprehensive concept contradictory to all other treatment strategies was developed, taking right ventricular preload, afterload and inotropic therapy into account. Instead of the intention being to generate a high cardiac index, it was studied whether a relatively low postoperative cardiac index of 2.5 L/min/m2 (= 2.3 L/min/m2 and = 2.8 L/min/m2) which decreases stroke work, enables the right ventricle to regenerate without compromising perfusion to vital organs. This meant early administration of inhaled NO, minimal catecholamine support and restrictive volume replacement. NO inhalation was initiated intraoperatively as soon as weaning from cardiopulmonary bypass had taken place. A cardiac index of 2.5 L/min/m2 proved to be sufficient in the analgosedated and ventilated patients to ensure sufficient organ perfusion and in addition proved to be successful in preventing right ventricular failure and permitting restitution of right ventricular function. Inhaled NO therapy was weaned successfully without rebound phenomena. The potent endogenous vasoconstrictor endothelin-1 (produced and eliminated primarily in the lungs) has been shown to cause pulmonary hypertension and is an antagonist of the most important endothelial mediator of pulmonary vasodilation, NO. To further elucidate the pathophysiology, plasma levels of ET-1 and big ET-1 were measured during NO therapy following LVAD implantation. As expected in end-stage heart failure, the preoperative ET-1 and big ET-1 plasma levels were considerably increased and correlated with the pulmonary vascular resistance. The highest plasma concentrations of ET-1 were measured intraoperatively, which is in keeping with other studies and has been explained by an endothelial dysfunction triggered by cardiopulmonary bypass. Plasma levels of ET-1 and big ET-1 fell significantly during NO therapy and were lowest after termination of inhaled NO. A significant inverse correlation was found between the mean inhaled NO dose and the ET-1 and big ET-1 plasma levels. Hemodynamics improved simultaneously with the drop in plasma levels of the endothelins. The decrease of the pulmonary artery pressures correlated with the decrease of the ET-1 plasma levels. It can be derived from the results that inhaled NO not only induces pulmonary selective vasodilation by replacing a deficient endogenous NO production in secondary pulmonary hypertension, but inhaled NO also inhibits the endothelins ET-1 and big ET-1. In addition, left ventricular failure is effectively treated by mechanical unloading through the LVAD, thus permitting a new physiologic balance to develop between the antagonists NO and endothelin in the pulmonary circulation and ameliorating dysfunction of the pulmonary vascular endothelium. This explains why NO inhalation is needed only as an intermediate therapy and the fact that a rebound phenomenon with increases in pulmonary vascular resistance and consecutive right ventricular constraint does not occur. To support right ventricular function after LVAD implantation, the following therapeutic principles have been established: - Inhaled NO therapy should be started early on weaning from cardiopulmonary bypass. - Intraindividual dose titration is useful to ensure maximal effects with minimal doses. - Inhaled NO selectively decreases pulmonary vascular resistance without inducing systemic hypotension. Right ventricular afterload decreases without pathologically increased left ventricular filling pressures, as the left ventricle is unloaded by the LVAD. - If right ventricular dysfunction presents despite NO inhalation, venous return should be lowered to relieve the right ventricle, by keeping the cardiac index low at around 2.5 L/min/m2. - This is accomplished by minimal inotropic support and restrictive volume replacement. Regeneration of right ventricular function is made possible by a reduction of right ventricular stroke work. - The slower the inhaled NO dose was lowered, the faster the ET-1 and big ET-1 plasma levels fell, as an inverse correlation was found between the plasma levels of the endothelins and the mean inhaled NO dose. Therefore stepwise weaning of inhaled NO therapy is essential in preventing rebound phenomena. - "NO-off-trials" are useful to monitor inhaled NO dependency during weaning from NO therapy in critical cases. - As dysfunction of the pulmonary vascular endothelium obviously does not persist after cessation of inhaled NO therapy, as a rule right ventricular compromise due to an increase in pulmonary vascular resistance does not occur during the further clinical course.

Das Ziel dieser Arbeit war es einen geeigneten internen Standard für die linksventrikuläre mRNA-Quantifizierung bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz in der Ratte zu finden. Die mRNA-Expression von GAPDH, 18SrRNA, Cyclophilin and Porphobilinogen-Desaminase (PBGD) wurde vier Wochen nach Induktion von Hypertrophie (kleiner aortokavaler Shunt) und Herzinsuffizienz (großer aortokavaler Shunt bzw. Myokardinfarkt) mit Hilfe des Ribonuklease Protektion Assay (RPA) und der TaqMan PCR bestimmt. Die linksventrikuläre ANP-mRNA-Expression war in allen untersuchten Modellen unabhängig von der angewendeten Detektionsmethode erhöht. Die mRNA-Expression der Housekeeping Gene mit Hilfe des RPA bestimmt, war in allen untersuchten Modellen im Vergleich zu den Kontrollen unverändert (GAPDH: kleiner Shunt: 105.1+-7.4, großer Shunt: 105.2+-6.8, MI: 88.4+-3.7; 18SrRNA: kleiner Shunt: 110.7+-8.2, großer Shunt: 104.4+-8.9, MI: 107.5+-12.0; Cyclophilin: kleiner Shunt: 96.4+-7.9, großer Shunt: 112.9+-4.9, MI: 95.7+-13.8; PBGD: kleiner Shunt: 81.9+-6.3, großer Shunt: 83.7+-4.7, MI: 79.8+-9.7; % Kontrolle). In der sehr sensitiven TaqMan PCR zeigte sich eine veränderte mRNA-Expression von GAPDH, PBGD und Cyclophilin, lediglich 18S wurde unverändert exprimiert (GAPDH: kleiner Shunt: 114.5+-18.7, großer Shunt: 133.6+-19.1, MI: 64.2+-6.2, p / The purpose of this study was to identify an appropriate left ventricular mRNA as internal standard in gene expression analysis in cardiac hypertrophy and heart failure in the rat. Expression levels of GAPDH, 18SrRNA, Cyclophilin and porphobilinogen desaminase (PBGD) were measured four weeks after induction of either cardiac hypertrophy (small aortocaval shunt) or heart failure (large aortocaval shunt or myocardial infarction) using Ribonuclease protection assay (RPA) and TaqMan PCR. The left ventricular expression of ANP mRNA was increased in all these experimental models independently of the used method. Using RPA the mRNA expression of all studied housekeeping genes was unchanged in all experimental models compared to controls (GAPDH: small shunt: 105.1+-7.4, large shunt: 105.2+-6.8, MI: 88.4+-3.7; 18SrRNA: small shunt: 110.7+-8.2, large shunt: 104.4+-8.9, MI: 107.5+-12.0; Cyclophilin: small shunt: 96.4+-7.9, large shunt: 112.9+-4.9, MI: 95.7+-13.8; PBGD: small shunt: 81.9+-6.3, large shunt: 83.7+-4.7, MI: 79.8+-9.7; % control). Using the TaqMan PCR as a much more sensitive method only 18SrRNA levels were unchanged whereas GAPDH, PBGD and Cyclophilin mRNA expression was regulated (GAPDH: small shunt: 114.5+-18.7, large shunt: 133.6+-19.1, MI: 64.2+-6.2, p