The effect of normothermic (36.2°C ± 0.6°C) cardiopulmonary bypass (CPB) on splanchnic blood flow (SBF), splanchnic oxygen transport (DO2 spl) and splanchnic oxygen consumption (VO2 spl), splanchnic lactate uptake and gastric mucosal pH (pHi) was studied in 12 male patients (ejection fraction 0.4) undergoing coronary artery bypass grafting. SBF was estimated by the constant-infusion indocyanine green (ICG) technique using a hepatic venous catheter. DO2spl, VO2spl and splanchnic lactate uptake were calculated using the Fick principle after the induction of anaesthesia, during aortic cross-clamping, after CPB, and 2 and 7 h after admission to the intensive care unit (ICU). SBF, DO2spl and VO2spl did not decrease during CPB but increased after ICU admission, whereas pHi decreased 7 h after ICU admission. Initial ICG extraction was 0.78, which decreased to 0.54 during aortic cross-clamping and remained low thereafter. During normothermic cardiopulmonary bypass there was no deterioration of global splanchnic oxygen supply. The increased arterial blood lactate concentrations were not associated with a decreased splanchnic lactate uptake and are not the result of a decreased gasrointestinal blood flow. Increased blood lactate concentrations and decreased pHi and ICG extraction fraction are consistent with a systemic inflammatory response to CPB.

Infektionen im Bereich der Aorta stellen heute noch eine der gravierendsten Komplikationen der rekonstruktiven Gefäßchirurgie dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Effektivität von kryokonservierten Aortenallografts bei der in situ-Behandlung einer manifesten Infektion im Bereich der Aorta tierexperimentell zu evaluieren. Dessweiteren sollte die Rolle der im Rahmen der Kryokonservierung zum Zwecke der Dekontamination eingesetzten Antibiotika untersucht werden. Zu diesem Zwecke erfolgte im in-vitro Experiment die Untersuchung der Antibiotikakonzentration im Gewebe sowie die der Freisetzungskinetik. Am Modell einer durch Staphylococcus epidermidis RP-62 verursachten Protheseninfektion der infrarenalen Bauchaorta des Hundes konnte eine intrinsische Infektionsresistenz der kryokonservierten Aortenallografts nachgewiesen werden. Jedoch scheint die Antibiotikabehandlung der Allografts für die Optimierung des therapeutischen Effektes essentiell zu sein. Die Ergebnisse der in vivo-Experimente werden durch die in vitro-Untersuchungen, ebenso wie durch die Analyse der eigenen klinischen Ergebnisse und der in der Literatur publizierten Daten belegt. Die vorliegende Arbeit kommt zu dem Schluß, daß die Verwendung von kryokonservierten Allografts das Therapiekonzept der Wahl zur Behandlung von Infektionen im Bereich der Aorta darstellt. / Infections of the aorta remain one of the most dreaded complications in reconstructive vascular surgery. The purposes of this study were to evaluate the efficacy of a cryopreserved aortic allograft to treat an established vascular graft infection by the surgical in situ replacement of the infected segment in an animal model, and to investigate the role of antibiotics to decontaminate the allograft during the cryopreservation process. Furthermore, the tissue concentrations of the antibiotic and the kinetics of desorption were investigated in in vitro experiments. A model of prosthetic graft infection by Staphylococcus epidermidis RP-62 (inserted in the infrarenal aorta) in dogs was developed. By in situ replacement of the infected prosthetic graft with a cryopreserved aortic allograft, this study demonstrated an intrinsic resistance to infection of cryopreserved aortic allografts. However, antibiotic loading of the cryopreserved aortic allografts appeared to be essential to obtain optimal therapeutic effects. The results of these in vivo experiments were supported by the findings of our in vitro studies, as well by analysis of our own clinical results and by clinical data published in the medical literature. We conclude that in situ replacement with a cryopreserved allograft is currently the therapy of choice for an aortic infection.

Das Ziel: der Arbeit war die Überprüfung der Aussagekraft der MRA in time-of-flight-technique der Arteria caroits bei 1,0 Tesla im Vergleich zur intaarteriellen DSA und der Wertigkeit in der Einsatzfähigkeit in der klinischen Routine bei der Diagnostik von Carotisstenosen. 101 Patienten wurden zur Abklärung einer Stenose der Arteria carotis vergleichend mittels TOF-MRA und i.a. DSA der Arteriae carotis untersucht. Morphologische Veränderungen wurden für sämliche Gefässe erfasst, wobei die Stenosen der Arteriae carotis entsprechend den NASCET-Kriterien graduiert wurden (geringgrade, mittelgradige,hochgradige Stenose oder Verschluss).Die Ergebnisse wurden mit folgenden drei verschiedenen statistischen Tests ausgewertet: Kappa Test, gewichteter Kappa Test und Intraklassenkorrelationskoeffizient. Von den 84 in die Auswertung eingebezogenen Gefässen wurden 66 Stenosen in der DSA als geringgradig klassifiziert. In dieser Kategorie wurden 60 dieser Stenosen von der MRA korrekt als geringgradig klassifiziert. In der DSA wurden 60 Stenosen der Arteria carotis als mittelgradig klassifiziert. 29 dieser Stenosen wurden von der MRA korrekt als mittelgradig eingeschätzt. 21 Stenosen wurden von der DSA als hochgradig klassifiziert. 20 dieser Stenosen wurden von der MRA korrekt als hochgradige Stenosen eingeschätzt. Die 16 kompletten Gefäsverschlüsse wurden alle von der MRA detektiert. Der Kappa Test ergab eine starke Korrelation der Ergebnisse. Insgesamt zeigte sich eine gute Überstimmung zwischen MRA und DSA. Aber gerade im Bereich der mittelgradigen Stenosen neigte die MRA dazu den Stenosegrad zu überschätzen. Das Ziel der Gefässdiagnostik ist eine präzise und reproduzierbare Bestimmung des Stenosegrades. Die Magnetresonanzangiographie kann als eine akkurate und zuverlässige Methode zur Bestimmung von Carotisstenosen angesehen werden / The purpose was to evaluate the efficiacy of the time-of-flight MRA of the carotid artery with a 1.0 Tesla system in comparison to intraarterial digital subtraction angiography for the assessment of carotid artery disease. 101 patients with suspected stenosis of the carotid artery were examined with a 1.0 Tesla scanner in time-of-flight-technique and with the selective i.a. DSA in parallel. Morphological pathologies were registered for all arteries, stenosis of the internal carotid artery of both examinations were blindly graded by applying the NASCET criteria (mild, moderately, severely or occluded). Three different assessment methods were conducted for the MRA data. Kappa, weighted kappa, intraclass correlation were calculated for MRA results compared to DSA. Of the 84 common carotid bifurcation, 66 were classified as mild stenosis by DSA. In this category, MRA correctly identified 60 of these as mild stenosis. Among 60 common carotid artery bifurcation graded as moderate by DSA, 29 were correctly graded as moderate by MRA. Among 21 common carotid artery bifurcation graded as severe by DSA, 20 of these were correctly graded by the MRA. There were 16 complete occlusions which were all correctly graded by MRA. A good kappa value was calculated for the data. In general the MRA were considered to find a good agreement with the DSA, but tended to overestimate stenosis, especially in the range of moderate stenosis. The aim of diagnosis is exact grading of carotid stenosis. MRA with its high agreement with DSA can be regarded as an accurate screening method of the common carotid bifurcation.

Durch die intraoperative Anwendung der extrakorporalen Bypassflow-Messung wurde zum ersten Mal die Messung und Berechnung der hydraulischen Impedanz möglich. Von den in der vorgelegten Untersuchung berücksichtigten Variablen des hydraulischen Impedanzkonzeptes zeigte sich, dass die Phasenverschiebung zwischen Druck- und Flusskurven, gemessen als erster Impedanzphasenwinkel, die größte klinische Bedeutung hatte. Mit Hilfe der Phasenverschiebung wurde die Langzeitprognose von femoro-poplitealen und insbesondere cruralen Bypässen eindeutig vorhersagbar. Sämtliche Bypässe zu Ausstromgebieten, die einen hohen Wellenwiderstand von < -40° aufwiesen, waren innerhalb von 16 Monaten nach der Operation verschlossen. Das Verhalten der Impedanzparameter nach Prostaglandinapplikation bestätigte die bisherigen tierexperimentellen Erfahrungen. Durch die induzierte Vasodilatation kam es neben der Senkung des linearen Strömungswiderstandes auch zu einem deutlichen Abfall des pulsatilen Wellenwiderstandes. Es zeigte sich, dass die isolierte Prostaglandinreaktion ein weiterer Prognosefaktor von cruralen Bypässen war. Sämtliche Rekonstruktionen, die zu Anschlussgefässen geführt wurden, welche keine Prostaglandinreaktion mehr zeigten, waren innerhalb von 9 Monaten postoperativ verschlossen. Hierdurch konnte die Genauigkeit der Vorhersagbarkeit von Bypassverschlüssen noch verbessert werden. Es zeigte sich außerdem in der vorgelegten Studie, dass konventionelle Angiographien weder mit der Prognose der peripheren Rekonstruktionen noch mit den intraoperativ gemessenen linearen oder pulsatilen Widerständen korrelierten. Dieses ist um so mehr von Bedeutung, da die Operationsplanung in der Regel anhand der Angiographien erfolgt. In kritischen Fällen, in denen der periphere Abstrom aufgrund einer schwachen Kontrastierung der Anschlussgefässe nicht sicher zu bestimmen ist, sollten aus diesem Grund zusätzliche dynamische Untersuchungen, wie die farbkodierte Duplexsonographie oder Magnetresonanz-Angiographie erfolgen. Der hohe lineare und pulsatile Widerstand ist zusammen mit der Anastomosengeometrie weiterhin dafür verantwortlich, dass es innerhalb der Anastomosen zu ausgeprägten Flussseparationen kommt. Wie mit Hilfe der Particle Image Velocimetry-Untersuchung gezeigt wurde, finden diese sich innerhalb der klassischen End-zu-Seit-Anastomosen im Bereich der Haube und der Fersenregionen. Darüber hinaus kommt es in Abhängigkeit von der Geometrie zu einer Stagnationszone auf dem Boden der Anastomose. Innerhalb dieser Flussablösungszonen fanden sich Scherstressmuster, die deutlich unterhalb des normalen Wandscherstressniveaus lagen. Zwischen dem Zentralstrom und den Separationszonen ließen sich darüber hinaus Übergangszonen mit deutlich höherem Scherstress nachweisen. Diese Befunde unterstützen die sogenannte low-shear Theorie, welche zur Erklärung der subendothelialen Intimahyperplasie herangezogen wird. Die räumliche Korrelation der typischen Prädilektionsstellen der Intimahyperplasie mit den durch PIV nachgewiesenen Flussablösungen zeigte eine sehr hohe Übereinstimmung. Neben den Hauben- und Fersenseparationen entwickelte sich eine Stagnationszone am Boden des Empfängergefässes. Ein weiterer wichtiger Aspekt in diesem Zusammenhang war der erstmals erhobene Befund, dass in der Übergangszone zwischen Zentralstrom und Separationen normale Wandscherbedingungen vorlagen. Hierbei könnte es sich um das erforderliche Stopsignal für die Endothelzellen handeln, die Stimulation der subendothelialen Myozyten einzustellen. / The intraoperative use of the extracorporeal bypass flow method allowed for the first time measurement and calculation of hydraulic impedance. The phase shift between flow and pressure waves, as represented by the first phase angle, showed a strong correlation to graft patency. All grafts presenting with high impedance values of < -40°, were occluded within 16 month after the operation. The reaction of the impedance parameters following application of prostaglandin E1 correlated with the previously known experimental results. The induced vasodilation led to a significant decrease of the first phase angle. The prostaglandin reaction itself also proved to be a valuable prognostic factor. All reconstructions to a vasculature with a negative prostaglandin reaction were occluded within 9 months after the operation. The prostaglandin response therefore provided an enhancement of the prognostic tools associated with graft patency. In addition it was shown, that the conventional angiographies did not correlate with graft prognosis. This is particularly important, since angiographies are used for the preoperative planning of the operation. In critical cases, additional assessment of runoff by means of duplex sonography or magnetic resonance angiography is necessary. The high pulsatile resistance is responsible for flow separation inside distal anastomoses of peripheral bypasses. Using Particle Image Velocimetry it was shown, that significant separation areas were present at the heel, the hood and the floor of the anastomoses. The shear stress inside these areas was significantly lower than normal wall shear stresses. At the transition between separation and mainstream very high shear stresses were present, which could provide the stop signal for the signal cascades, leading to subendothelial hyperplasia, which leads to graft stenoses.

Die subendotheliale myointimale Hyperplasie (MIH) stellt eine der Hauptursachen für die Ausbildung von Stenosen und Verschlüssen im Bereich von Anastomosen dar. Besondere Bedeutung hat die MIH in termino-lateralen Anastomosen. An der Entstehung der MIH sind hämodynamische Faktoren entscheidend beteiligt. Ausgehend von der Annahme, daß eine Veränderung der Anastomosenform die Hämodynamik beeinflussen kann, wurde in der vorliegenden Arbeit eine neue Anastomosenform, die femorocrurale Patchprothese (FCPP), entwickelt mit dem Ziel einer Optimierung der Strömungsverhältnisse im Anastomosenbereich. In einem hydrodynamischen Kreislaufmodell wurden elastische, transparente Silikonmodelle von termino-lateralen Anastomosen mit einem blutanalogen Newtonschen Fluid (Glycerol-Wasser-Gemisch) unter Simulation der femorocruralen Druckkurve pulsatil bei Variation der Strömungsbedingungen perfundiert. Die konventionellen und klinisch erprobten Anastomosenformen (termino-laterale Anastomose, Composite Bypass, Linton Patch, Miller Collar, Taylor Patch) wurden in vitro mit der FCPP-Anastomose und zwei Modifikation dieser Anastomosenform verglichen. Die Visualisierung des Strömungsfeldes wurde mit drei verschiedenen Methoden erreicht. Bei der farboptischen Methode wurde die Verteilung und Bewegung von Farbteilchen im Anastomosenbereich nach Injektion in das strömende Fluid mittels Video aufgezeichnet. Für die Ultraschalluntersuchung mittels hochauflösender farbcodierter Dopplersonographie (FKDS) wurde das Fluid mit Sephadex-Partikeln dotiert. Sämtliche Ultraschalluntersuchungen wurden ebenfalls mittels Video aufgezeichnet. Die Dopplerspektren korrespondierender Punkte in den Randzonen der Anastomosen wurden off-line der Fast Fourier Analyse (FFT) unterzogen und diese dreidimensional dargestellt. Die semiquantitative Analyse anhand der farboptischen Methode zeigte eine signifikante Verringerung bis Elimination MIH-assoziierter Strömungsphänomene in der FCPP-Anastomose und deren Modifikationen. Die Ausprägung der einzelnen Strömungsphänomene war abhängig von der Reynolds-Zahl und von dem Verhältnis von proximalem und distalem Stromzeitvolumen. Als Vorteil der FCPP erwies sich die Möglichkeit der Anpassung ihrer Form an die entsprechende Flußsituation durch Modifikation der Gabelform mit annähernd laminarer Strömung im gesamten Anastomosenbereich. Die FKDS bestätigte die Ergebnisse der farboptischen Methode. In der Peak-Systole und am Beginn der Diastole waren Rezirkulationszonen und Zonen niedriger Strömungsgeschwindigkeit in der FCPP am geringsten ausgeprägt oder nicht mehr nachweisbar (modifizierte FCPP). Der Vergleich der 3D-Darstellungen der FFT der Dopplerspektren zeigte niedrige Frequenzen und damit Flußgeschwindigkeiten und partiell eine Strömungsumkehr nahezu konstant in allen Anastomosenformen außer der FCPP und deren Modifikationen. In einer prospektiven Studie zum klinischen Einsatz der FCPP Anastomose wurden im Zeitraum von 6 / 1992 bis 7 / 1998 135 PTFE-Prothesenbypass-Rekonstruktionen mit distaler FCPP Anastomose bei 129 Patienten im klinischen Stadium III und IV der paVK analysiert. Die kumulativen primären und sekundären 1-, 2-, 3-, 4-, und 5-Jahres-Offenheitsraten nach Kaplan / Meier betrugen jeweils 63,0%, 44,9%, 35,7%, 33,1% und 27,6% bzw. 74,5%, 55,2%, 44,8%, 43,0% und 37,6%. Die kumulativen 1-, 3-, und 5-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für den Erhalt der Extremität betrugen jeweils 86,8%, 79,2% und 77,5%. Eine Optimierung des Strömungsverhaltens innerhalb der Anastomosenregion ist in der FCPP derart möglich, daß der Anteil der für die Pathogenese der MIH ursächlichen Strömungsmuster minimiert wird. Diese Anastomose ist klinisch anwendbar und führt bei ausschließlicher Verwendung von ePTFE als Bypassmaterial im femorodistalen Bereich zu akzeptablen Langzeitergebnissen, die denen bei Anwendung von alternativ möglichen Venenpatchplastiken nicht nur vergleichbar, sondern teilweise überlegen sind. / The subendothelial myointimal hyperplasia (MIH) represents one of the main etiological factors in the formation of stenoses and occlusions of vascular anastomoses. MIH plays a role especially in termino-lateral anastomoses. Hemodynamic factors have a decisive impact on the development of MIH. Assuming that changes in the morphology of the anastomoses influence the hemodynamics, a novel anastomosis form, the femorocrural patch prosthesis (FCPP), was developed with the goal of optimizing the blood flow-dynamics within the anastomotic site. In a hydrodynamic circulation model, various elastic, transparent silicon phantoms of termino-lateral anastomoses were perfused with a Newton fluid blood analog (glycerol-water mixture) while simulating the femorocrural pressure curve in a pulsatile manner under variation of the flow conditions. The conventional and clinically tested anastomosis forms (termino-lateral anastomosis, composite bypass, Linton patch, Millar collar, Taylor patch) were compared with the FCPP-anastomosis and two modifications of the FCPP in vitro. The visualization of the flow velocity field was achieved using three different methods. By means of the color-optic method, the distribution and motion of color elements in the anastomotic area were video-recorded following injection in the flowing liquid. For the ultrasound examination with high resolution, color-coded Doppler sonography, the fluid was marked with Sephadex particles. All ultrasound examinations were also recorded on video. The corresponding doppler spektrum points in the marginal zones of the anastomosis were subjected to the Fast Fourier Transform (FFT) analysis off-line and then displayed three-dimensionally. The semiquantitative analysis using the color-optic method showed a significant decrease or elimination of MIH-associated current phenomena in the FCPP-anastomosis and its corresponding modifications. The intensity of singular flow phenomena was dependent upon the Reynolds-number and upon the relation of proximal to distal flow volume over time. The possibility to adapt the FCPP to the flow phenomena by modifying the bifurcated form and thereby achieving almost laminar flow in the complete anastomotic area proved to be advantageous. The color-coded Doppler sonography confirmed the results of the color-optic method. During peak systole and at the beginning of the diastole, recirculation zones and zones with low flow velocity were least intense in the FCPP or not detectable at all (in the modified FCPPs). The comparison between the FFT 3D-reconstructions from the Doppler spektrum showed low frequencies and thus flow velocities and a partial flow reversal almost constantly in all anastomosis forms except the FCPP and its modifications. In a prospective study on the clinical application of the FCPP anastomosis during the period of June 1992 to July 1998, 135 ePTFE prosthetic bypass reconstructions with distal FCPP anastomosis were analyzed in 129 patients suffering from peripheral arterial occlusive disease stages III and IV. The cumulative primary and secondary 1-, 2-, 3-, 4-, and 5-year patency rates calculated with the Kaplan / Meier method were 63.0%, 44.9%, 35.7%, 33.1%, and 27.6%, and 75.5%, 55.2%, 44.8%, 43.0% and 37.6%, respectively. The cumulative 1-, 3-, and 5-year probabilities for limb salvage were 86.8%, 79.2% and 77.5%, respectively. As a result of anastomotic engineering, FCPP optimizes the flow properties within the anastomosis region to such an extent that the pathogenetic role of flow disturbances is minimized. This anastomosis is clinically employable when using ePTFE as bypass material in femoro-distal vascular reconstruction and leads to acceptable long-term results that are not only comparable but sometimes superior to the results obtained when using alternative vein cuff techniques.

Einleitung: CTLA-4Ig blockiert CD28-vermittelte co-stimulatorische Signale und inhibiert kompetitiv in vitro und in vivo immunologische Reaktionen. Der signifikante immunsuppressive Effekt von CTLA4-IG konnte in verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen zur Entwicklung von Toleranz nach Organtransplantation aufgezeigt werden. Allerdings waren die Ergebnisse nach CTLA-4Ig Therapie in den nachfolgenden Untersuchungen variable und ein Großteil der transplantierten Organe wurde letztendlich abgestoßen. Neuere Studien zeigen das die Effizienz der CTLA-4Ig Therapie von dem Zeitpunkt der Gabe abhängen. Weiterhin gibt es Anhalte dafür, daß dieser Effekt durch spenderabgeleitete Transfusionen noch verstärkt werden kann. Für uns stellte sich daher die Frage ob durch die Kombination von CTLA-4IG und Applikation spenderabgeleiteter Splenozyten ein additiver immunsuppressiver Effekt zu erreichen ist und untersuchten dies im Modell der Rattenlebertransplantation (ORLT). Methodik: Wir führten Rattenlebertransplantationen (ORLT) im arterialisierten, voll allogenen Modell Da (RT1a) auf Lew (RT1l) in Standardtechnik durch. Die Ratten erhielten in verschiedenen Gruppen vor/nach der Transplantation CTLA-4Ig oder die Kombination von CTLA-4Ig mit spenderabgeleiteten oder unspezifischen Milzzellen. Ergebnisse: Bei der Vorbehandlung der Empfänger, entweder mit spenderabgeleiteten Zellen oder CTLA-4Ig, ließ sich eine Verbesserung des Transplantatüberlebens, aber keine Langzeitakzeptanz des Transplantates erreichen. Erst die Kombinationstherapie vor der Transplantation gewährleistete ein langfristiges Organüberleben ohne Zeichen für chronische Rejektionen nach mehr als 150 Tagen. Die Therapie mit spenderabgeleiteten Zellen am Tag der Transplantation oder verzögert nach 4 Tagen nach Transplantation veränderte die Überlebenszahlen nicht. Die verzögerte postoperative Therapie mit CTLA-4Ig, wie sie auch von anderen Gruppen durchgeführt wurde, resultierte in unseren Versuchen in einem verlängertem Überleben, führte aber nur bei 2/7 Tieren zur langfristigen Transplantatakzeptanz. Die zusätzliche Applikation nicht abgeleiteter Milzzellen verbesserte die Ergebnisse nicht signifikant. Transplantatakzeptanz bei allen Tieren ließ sich wiederum nur durch die Kombination spenderabgeleiteter Zellen und CTLA-4Ig erreichen. Spenderabgeleiteter Mikrochimärismus trat bei allen Tieren, also auch bei Kontrolltieren trotz ablaufender Abstoßung am 6. POD nach ORLT auf. Am 12. POD zeigten tolerante Gruppen noch spenderabgeleitete Zellen, wohingegen diese bei abstoßenden Gruppen nicht mehr nachweisbar waren. Im Langzeitverlauf waren diese spenderabgeleiteten Zellen auch in toleranten Tieren nur noch vereinzelt nachzuweisen. Eine Verschiebung der Zytokinantwort von TH1- Richtung TH2-Zytokinen konnte bei langfristig überlebenden Tieren nicht aufgezeigt werden. Im Gegenteil, die TH1-Antwort mit INF-g und IL-12b war bei toleranten, kombiniert mit CTLA-4Ig und adoptivem Zelltransfer behandelten Ratten früher und stärker ausgeprägt, aber schneller wieder rückläufig als bei unbehandelten Kontrollen. Dies galt nicht für IL-2, das in allen Gruppen, die mit CTLA-4Ig behandelt wurden, stark unterdrückt war. Langfristig überlebende Tiere zeigten mehr als 150 Tage nach ORLT nahezu keine Expression dieser TH1-Zytokine mehr, wohingegen IL-4 deutlich exprimiert wurde. Dies spricht gegen eine ausschließliche Verschiebung der Zytokinantwort nach TH2 und betont die Bedeutung von TH1-Zytokinen in der initialen Phase der Toleranzentwicklung. In toleranten Tieren mit adoptivem Zelltransfer zeigte sich im Vergleich zu abstoßenden Tieren eine stärkere Ausprägung von Apoptose in den Transplantaten, die zeitlich parallel zu der mRNA-Expression der TH1-Zytokine verlief. Dies läßt darauf schließen, daß Apoptose aktivierter T-Zellen der Mechanismus ist, der die additiven Effekte der CTLA-4Ig-Behandlung und des adoptiven Zelltransfers vermittelt. Die CTLA4-Ig Behandlung verhindert effektiv Abstoßungsepisoden nach ORLT. Die Effizienz der Behandlung kann durch die Applikation von spenderabgeleiteten Zellen noch signifikant verbessert werden. Hierbei spielt die Herunterregulation von IL-2 und Hochregulierung von INF-g eine maßgebliche Rolle, wohingegen der spenderabgeleitete Chimärismus von nachgeordneter Rolle zu sein scheint. Parallel zu dem Nachweis von IFN-g finden sich mehr apoptotische Zellen am Tag 6 in den Transplantaten der später toleranten Ratten, verglichen mit den abstoßenden Kontrolltieren. Dies weist in diesem Modell, im Gegensatz zu anderen Theorien, auf einen immunaktivierten Mechanismus mit nachfolgender Apoptose aktivierter Lymphozyten hin / Blockage of co-stimulatory CD28-mediated signals by CTLA4-Ig inhibits in vitro and in vivo immune responses. However, in recent trials monotherapy with CTLA4-Ig failed to introduce long-term survival in several animal transplant models. The study was conducted to investigate the effectiveness of CTLA-4Ig treatment with additional application of donor splenocytes in preventing rejection and improving graft function in rat liver allografts. DA rats (RT1a) were used as donors and Lew (RT1l) rats as recipients in an orthotopic liver transplantation model (ORLT). Recipients were divided in 3 groups depending on the start of treatment: The first group was treated prior to transplantation with CTLA-4Ig (0.5 mg i.p.) alone or in combination with donor derived or donor unspecific 2.5 x 108 splenocytes. The second group was treated simultaneously at transplantation with CTLA-4Ig or received no further treatment and served as controls. The third group received an ORLT and was treated postoperatively on day 3 and 4 with CTLA4-Ig alone or in combination with donor derived or unspecific spleen cells. Only the combination of CTLA-4Ig and donor derived cells pre- or postoperatively led to a 100% graft survival in the long-term. The treatment with CTLA-4Ig alone at each time point led to prolonged graft survival but not to a long-term graft survival. The additional administration of donor unspecific cells could improve these results, however, the differences were not significantly different between these groups. All rats without any treatment died within 12 days after ORLT. When treating the rats with donor derived spleen cells prior to transplantation the survival was significantly prolonged. The application of donor unspecific cells alone pre- and postoperatively had no effect on the survival rates. Microscopic and macroscopic studies of the liver demonstrated no signs of ongoing rejection after 150 days in rats treated with the combination of CTLA4-Ig and donor derived cells. All other long term survivors demonstrated signs of chronic rejection with bile duct loss. Immunohistological staining for DA specific surface antigen demonstrated donor specific chimerism with no predominance in any group. In the early postoperative course, the expression of IL-2 in liver specimen was significantly reduced in all groups receiving CTLA-4Ig. In contrast to this the tolerant rats surviving long-term showed a marked expression of IFN-g in the early course after ORLT. Additionally, these rats showed on day 6 after ORLT more apoptosis in the liver graft specimens compared to rejecting controls. CTLA4-Ig treatment is highly effective in rat liver transplantation and ensure long term survival. Pretransplant or delayed treatment with CTLA4-Ig alone prolongs survival but does not introduce long term tolerance. The effectiveness of the treatment can be markedly improved by the additional application of donor derived cells. The downregulation of IL-2 is mainly involved in the development of tolerance whereas detection of donor specific chimerism is not correlated to the development of tolerance in our study. Additionally an activation induced cell death via IFN-g may be involved in the tolerance induction. Although the mechanisms are still not completely understood immunomodulation by adaptive cell transfer and costimulatory blockage is an interesting and promising option for the future of clinical liver transplantation.

Die durale Fistel des Sinus cavernosus (DSCF) ist eine seltene Erkrankung, die durch kleine abnorme arteriovenöse Verbindungen zwischen A. carotis interna bzw. externa und dem Sinus cavernosus gekennzeichnet ist. Bei nicht entsprechender Diagnostik kann es zu Verschleppung der Diagnose und erheblicher Beeinträchtigung der Patienten bis zum vollständigen Visusverlust kommen. Aus diesem Grund ist die rechzeitige Erkennung der Erkrankung wichtig und für eine effektive therapeutische Maßnahme von Bedeutung. MRT und CT können Anhaltspunkte für eine Verdachtsdiagnose liefern und spielen eine wesentliche Rolle bei der Suche nach intrakraniellen Blutungen oder Infarzierungen. Zum sicheren Ausschluß von insbesondere kleineren Fisteln und mehr noch zur genaueren Therapieplanung ist jedoch die intraarterielle DSA nach wie vor unerlässlich, vor allem um Verwechslungen mit anderen Erkrankungen, wie z. B. endokrine Orbitopathie oder Myositis, zu vermeiden. Die Behandlung der DSCF besteht heute vor allem in der Anwendung endovaskulärer Techniken. In der vorliegenden Studie wurden 26 von insgesamt 29 Patienten durch diese Technik behandelt und bei allen ein vollständiger Verschluß erzielt (100%; angiographische Verlaufskontrolle bei 22 Patienten). Die Rate der klinischen Heilung insgesamt betrug 96%, bei einer Komplikationsrate von 3% für ein transientes neurologisches Defizit (Abduzensparese bei einer Patientin). Die endovaskuläre Behandlung von DSCF durch transvenöse Embolisation durch einen erfahrenen Spezialisten stellt heute aufgrund ihrer hohen Effektivität und niedrigen Komplikationsrate die Methode der Wahl dar. Hierbei sind gesteuert ablösbare Platincoils das zu bevorzugende Embolisat. Der Einsatz aggressiver Behandlungsmethoden, insbesondere mikrochirurgischer Techniken bei sogenannten "nicht embolisierbaren Fisteln", hat damit seine Berechtigung weitgehend verloren. / The dural fistula of the cavernous sinus (DCSF) is a rare disease, characterized by abnormal arteriovenous communication between the internal or external carotid artery and the cavernous sinus. Inadequate diagnostic procedures may delay the correct diagnosis as well as the appropriate therapeutic management with deterioration of the patient's symptoms and possible visual loss. Therefore, early recognition of the disease is important for effective therapeutic management. MRI and CT may be helpful in leading to the diagnosis and play an important role in excluding intracranial hemorrhage or infarction. For definite diagnosis, in particular of small low-flow fistulas and to avoid misdiagnosis such as endocrine orbitopathy or myositis as well as for therapeutic planning, intraarterial DSA is still mandatory. Therapeutic management of DCSFs today consists mainly in performing endovascular techniques. In the here presented study, 26 of 29 patients were treated using transvenous embolization. Complete occlusion was achieved in 100% (angiographic follow-up available in 22 patients). Clinical cure was achieved in 96%. The complication rate was 3% for transient neurological deficit (6th nerve palsy in one patient). Because of its high success rate and the low complication rate, endovascular treatment of DCSF using transvenous embolization by an experienced operator represents today the method of choice. Detachable platinum coils is the preferable embolic agent. More aggressive methods, in particular microsurgical techniques in cases of so-called "intractable fistulas" should no longer be used.