G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren (GPCRs) sind eine Gruppe von membranständigen Zellrezeptoren, welche extrazelluläre Signale mit Hilfe von Guanosintriphosphat (GTP)-bindenden Proteinen in intrazelluläre Signale umwandeln. Innerhalb der GPCR-Superfamilie bilden die Adhäsions-GPCR (aGPCR) mit 33 humanen Vertretern die zweitgrößte Familie [1]. Alle aGPCRs zeigen die gleiche Grundstruktur aus einer extrazellulären Domäne (ECD), die über sieben-Transmembrandomänen (7TM) mit der intrazellulären Domäne (ICD) verbunden ist. Eine Besonderheit stellt hierbei die außergewöhnliche Größe der ECD dar.

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Tumorigenesis is a multistep process, during which cells acquire a series of mutations that lead to unrestrained cell growth and proliferation, inhibition of cell differentiation, and evasion of cell death. Growing tumors stimulate angiogenesis, providing them with nutrients and oxygen. Ultimately, tumor cells invade the surrounding tissue and metastasize; a process responsible for about 90% of cancer-related deaths. Adhesion G protein-coupled receptors (aGPCRs) modulate the cellular processes closely related to tumor cell biology, such as adhesion and detachment, migration, polarity, and guidance. Soon after first being described, individual human aGPCRs were found to be involved in tumorigenesis. Twenty-five years ago, CD97/ADGRE5 was discovered to be induced in one of the most severe tumors, dedifferentiated anaplastic thyroid carcinoma. After decades of research, the time has come to review our knowledge of the presence and function of CD97 in cancer. In summary, CD97 is obviously induced or altered in many tumor entities; this has been shown consistently in nearly one hundred published studies. However, its high expression at circulating and tumor-infiltrating immune cells renders the systemic targeting of CD97 in tumors difficult.

Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs), eine Familie der GPCRs, sind an einer Vielzahl unterschiedlicher Prozesse wie der Immunregulation, der Entwicklung des Gehirns, der Zell-Zell-Interaktion, dem Stoffwechsel und der Tumorgenese beteiligt. Sie bestehen aus einer großen N-terminalen extrazellulären Domäne (ECD), die mit den Sieben-Transmembranhelices (7TM) verbunden ist, gefolgt von der intrazellulären Domäne (ICD). Die ECD enthält Adhäsion-vermittelnde Subdomänen, sowie die GPCR autoproteolysis-inducing (GAIN)-Domäne, die die GPCR proteolysis site (GPS) beherbergt und reguliert. Die Spaltung der meisten aGPCRs in zwei nicht-kovalent verbundene Fragmente an dieser Stelle ist in der Regel Voraussetzung für ihre Aktivität. Eine beeinträchtigte Autoproteolyse wird auf Veränderungen in der GPS-Konsensus-Sequenz zurückgeführt. Unter den humanen aGPCRs ist GPR115, das von ADGRF4 kodiert wird, einzigartig, da es ein deutlich für die Haut selektives Transkriptionsprofil aufweist. So gehört ADGRF4 zu den 100 Genen (Platz 39) mit der höchsten mRNA-Expression in der Haut. Allerdings existieren zu GPR115 keine Daten auf Proteinebene; die Lokalisation und Funktion von GPR115 in humanen Geweben, insbesondere der Haut, sind weitgehend unbekannt. Ursächlich hierfür sind unter anderem fehlende evaluierte spezifische GPR115-Antikörper. Die Epidermis ist ein mehrschichtiges verhorntes Plattenepithel, welches die oberste Hautschicht bildet. Sie erneuert sich kontinuierlich aus epidermalen Stammzellen, die im Stratum basale lokalisiert sind, und die differenzierten Keratinozyten der suprabasalen Strata spinosum, granulosum und corneum hervorbringen. In der gesunden Epidermis unterliegen Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten einer strengen Regulierung, um die epidermale Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Störung der zugrundeliegenden Regelkreise trägt zu Dermatosen wie der Psoriasis bei. Die epidermale Architektur und der Zusammenhalt der Keratinozyten in der Epidermis hängen von der Expression von Keratinen (KRT), Intermediärfilamenten in Epithelien, ab. Sie schützen die Epidermis vor mechanischer Belastung, dienen der Zelladhäsion und sind über vielfältige Proteininteraktionen an intra- und interzellulären Signalwegen beteiligt. Keratinfilamente sind Heterodimere aus je einem Typ-I- und einem Typ-II-Keratin, die sich zu Polymeren zusammenlagern. Innerhalb der Epidermis wird die Keratinexpression streng reguliert. Während die Keratinozyten des Stratum basale das Keratindimer 5 und 14 (KRT5/14) exprimieren, ersetzen differenzierte suprabasale Keratinozyten das Dimer durch KRT1/10, einen Hauptbestandteil des sogenannten cornified envelope (Kumar et al., 2015). Wie die epidermale Differenzierung und die Keratinexpression reguliert werden, ist noch nicht vollständig geklärt.:Abkürzungsverzeichnis I 1 Einführung 1 1.1 Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs) 1 1.2 GPR115/ADGRF4 3 1.3 Funktion und Aufbau der Epidermis 3 1.4 Zytoskelett, Intermediärfilamente, Keratine der Epidermis 6 1.5 Humane Keratinozytenzelllinie HaCaT 8 1.6 Rationale der publizierten Studie 8 2 Publikation 10 3 Zusammenfassung 27 4 Literaturverzeichnis 32 Anlagen II