Tesi realitzada conjuntament amb el Dept. Psiquiatria i Psicobiologia Clínica / La fluoxetina (FLX) fue el primer inhibidor de la recaptación de la serotonina (ISRS) disponible para el uso clínico, en la mayoría de países. Actualmente es el único ISRS aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), como tratamiento del Trastorno Depresivo (moderado a severo) (TDM) en niños a partir de 8 años, en los que el tratamiento psicológico no ha sido efectivo. Es un fármaco también utilizado en población infanto-juvenil para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). A pesar de su utilidad, un 30-40% de los pacientes no responden de forma suficiente al tratamiento. La respuesta a FLX está modulada por distintos polimorfismos genéticos. A nivel farmacocinético las principales proteínas implicadas son el CYP2D6, CYP2C9 y la glicoproteína P. Las diferencias en la actividad de estas proteínas que actúan en el metabolismo o el transporte de la FLX podrían jugar un papel en la gran variabilidad interindividual en cuanto a concentraciones plasmáticas y efectos adversos al fármaco. En población infanto-juvenil son escasos los estudios sobre farmacogenética de los antidepresivos. HIPÓTESIS: La respuesta a fluoxetina está modulada por distintos polimorfismos genéticos, que regulan la actividad de diversos genes (CYP2D6, CYP2C9, ABCB1). Si se identifican podrán utilizarse como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. OBJETIVOS: 1)Estudiar si los niveles plasmáticos de fluoxetina se relacionan con la respuesta al tratamiento. 2) Estudiar si la variabilidad genética en los genes anteriormente descritos determina mejor o peor respuesta a fluoxetina en niños y adolescentes con TDM, TAG o TOC. 3) Evaluar la remisión/recuperación en una cohorte de pacientes seguidos durante 12m y diagnósticados de TDM y ver si se relaciona con la actividad de las proteínas CYP2D6, CYP2C9 y ABCB1 MÉTODOS: - Cohorte de 100 pacientes, edades comprendidas entre los 8 -17 años, diagnosticados de TDM, TAG o TOC, a quienes se les ha preescrito fluoxetina. - En las semanas 0, 8 y 12 se evaluará la clínica mediante escalas. En las semanas 8 y 12 obtención de muestra sanguínea para valorar niveles plasmáticos de fluoxetina. A partir de sangre de la semana 8 se extraerá el ADN que servirá para el estudio de los polimorfismos anteriormente detallados. - A los 12m se volverá a evaluar mediante escalas y entrevista clínica a aquellos pacientes diagnósticados TDM. RESULTADOS: Las concentraciones plasmáticas de la fracción activa en población infantil y juvenil (207 ± 159ng/ml) fueron similares a las recomendadas como rango terapéutico en adultos (120–300ng/ml). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y mejoría clínica. Los efectos secundarios más frecuentes fueron somnolencia (17,6%), astenia (12,2%) e inatención (6,8%). No correlación significativa entre FLX+NORFLX/dosis y efectos secundarios (escala UKU) ni en la S8 (r=0,067, p=0,568) ni en la 12 (r=0.125, p=0.307). Las variantes genéticas en el CYP2D6 y CYP2C9 no parecen tener ningún efecto en la mejoría clínica, como se ha evidenciado en población adulta.De hecho, se ha descrito que las concentraciones plasmáticas no tienen relación con respuesta a tratamiento, lo que sugiere que puede ser que no estén relacionadas con las concentraciones intra-cerebrales de los antidepresivos y con la eficacia clínica.En cambio, la gp-P al ser clave en el paso de ntidepresivos en la BHE si podria influir en la respuesta clínica. El polimorfismo no sinónimo de G2677T del ABCB1 está asociado a la mejoría clínica después del tratamiento con FLX. No existe asociación entre las variantes genéticas del CYP2D6, CYP2C9 y la remisión/recuperación del TDM ni con conducta suicida. Respecto a los polimorfismos del ABCB1, a pesar de su asociación con respuesta a tratamiento, no asociación a remisión/recuperación ni con conducta suicida. / In most countries, fluoxetine (FLX) was the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) to become available for clinical use. It is currently used for the treatment of major depression disorder (MDD), obsessive compulsory disorder (OCD) and generalized anxiety disorder (GAD) in children and adolescent population. Although FLX is the first-line treatment, 30-40% of the patients do not show a significant response. Differences in fluoxetine response may be influenced by certain genes that are involved in the drug’s pharmacogenetics. Most pharmacogenetic studies have focused on investigating genes related to pharmacokinetics like CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1. HYPOTHESIS: FLX response is modulated by different genetic polymorphisms like CYP2D6, CYP2C9 or ABCB1 genes. Genetic polymorphisms could be used to personalize psychiatric treatments based on genetic profiles. AIMS: 1) to study the relationship between FLX plasmatic concentrations and clinical improvement. 2) To evaluate the influence of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on the steady-state plasma concentrations of fluoxetine and (S)-norfluoxetine, and on the clinical improvement in children and adolescent patients receiving fluoxetine treatment. 3) To search for associations between genetic variants in CYP2D6, CYP2C9, and ABCB1 and remission and/or recovery from the index episode. METHODS: - 100 subjects aged between 10 and 17 years diagnosed MDD, OCD or GAD participated in the study. All subjects were treated with FLX. - Clinical improvement was measured at weeks 8 and 12. Blood samples were collected at weeks 8 and 12. - At 12 months the participants diagnosed MDD underwent a diagnostic interview with the K-SADS-PL. RESULTS: No relationship was found between corrected FLX dose and therapeutic or side effects. Gender differences were observed in relation to dose and FLX serum concentration. CYP2D6 and CYP2C9 were not related to clinical improvement, while the G2277T ABCB1 polymorphism, T allele carriers showed significantly higher improvements on the majority of scales including the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale (P<0.001). No relationship was found between FLX pharmacokinetics genes and remission or recovery, or with suicide risk. Knowledge of the cytochrome P450 metabolism status of patients or of the ABCB1 genotype may not be helpful in predicting the rate of recovery or remission.

INTRODUCCIÓN: El creciente número de largos supervivientes de cáncer, especialmente en tumores de elevada frecuencia como el cáncer de mama, próstata y colorectal, junto al aumento de la incidencia, debido al envejecimiento de la población, supone un elemento de presión y un reto para la atención oncológica, tanto desde la perspectiva de la organización sanitaria como del conocimiento sobre las necesidades específicas de estos pacientes. HIPÓTESIS: 1) Los supervivientes adultos de 5 y 10 tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal desarrollan problemas de salud a largo plazo e impactan en su calidad de vida. 2) Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal utilizan los servicios sanitarios principalmente a causa de problemas de salud derivados del cáncer y su tratamiento. 3) Las supervivientes de cáncer de mama reciben información y asesoramiento adecuados sobre el cuidado de la salud tras la finalización del tratamiento. OBJETIVOS PRINCIPALES: 1) Conocer el estado de salud y la calidad de vida de los supervivientes adultos de 5 y 10 años tras el diagnóstico de cáncer de mama, próstata y colorectal. 2) Identificar el tipo de utilización de los recursos sanitarios que realizan. 3) Identificar la viabilidad y las dificultades de la comunicación entre las pacientes de cáncer de mama y los profesionales sanitarios en todo el proceso oncológico. 4) Estudiar si la comunicación e información sobre el cuidado de la salud en las superviventes de cáncer de mama influencian la capacidad del autocuidado y la experiencia personal. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1) Identificar cambios de comportamiento con relación a los hábitos de vida saludable. 2) Conocer el tipo de tratamiento farmacológico y de terapias complementarias que siguen los supervivientes. 3) Identificar factores que pueden influir para lograr una comunicación efectiva. 4) Conocer la percepción de la asistencia recibida. Metodología: Dos estudios, de metodología retrospectiva y multicéntrico y cualitativa. RESULTADOS: Los largos supervivientes de cáncer de mama, próstata y colorectal, que no han tenido recurrencia ni segundas neoplasias, han sido diagnosticados en estadios precoces, presentan morbilidad reducida de baja complejidad y tienen buena calidad de vida. Más del 80% de los pacientes frecuentan la atención primaria debido a morbilidades relacionadas con la edad, consultan en este nivel de forma oportunista sobre las secuelas del tratamiento o del tumor. El seguimiento oncológico se realiza en los servicios oncológicos. Otras necesidades, emocionales, de la sexualidad y los estilos de vida saludable, vinculadas al proceso oncológico emergen fuera del radar de atención establecido. La fragmentación y disparidad observada entre la atención actual y las necesidades de este perfil de supervivientes cuestiona el tipo de seguimiento uniforme actual a todos los largos supervivientes. Otro factor relevante es la escasa y variable información que reciben los pacientes al finalizar los tratamientos sobre los riesgos de salud y el propio cuidado a desarrollar, observándose asimetría entre la información proporcionada y las necesidades manifestadas por las pacientes. CONCLUSIONES: Los resultados sugieren un perfil de pacientes sobre el que se podría desarrollar un nuevo enfoque para su seguimiento; contribuyen al conocimiento sobre sobre las necesidades específicas y la segmentación de los largos supervivientes en nuestro contexto sanitario. La etapa de finalización del tratamiento es una etapa de elevada vulnerabilidad, los pacientes requieren asesoramiento sobre los riesgos de salud a medio y largo plazo, relacionados con el tratamiento y tipo de cáncer, y el cuidado a desarrollar. El contexto comunicativo entre pacientes y profesionales se inicia desde el primer síntoma y en todo el proceso asistencial, incluyendo la etapa de supervivencia; está condicionado por la organización de los servicios sanitarios y las habilidades de comunicación e información de los profesionales. / INTRODUCTION: The growing number of long‐term cancer survivors poses a new challenge to health care systems. The purpose of this thesis was to ascertain the health status, the use of health care services and the information needs of long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer. Methods: retrospective multicenter cohort study and qualitative research. HYPOTHESIS: 1) Adult survivors of 5 and 10 after the diagnosis of breast, prostate and colorectal cancer develop long‐term health problems and impact on their quality of life. 2) The long‐term survivors of breast, prostate and colorectal cancer use health care services due to health problems cancer and its treatment‐related. 3) The breast cancer survivors receive adequate information and advice on their self‐care after the end of treatment. RESULTS: No significant differences were observed between 5‐year and 10‐year survivors. More than 80% survivors were undergoing drug treatment for morbidity related to advanced age. Quality of life was good in most patients, and cancer‐related morbidity was low and of little complexity. For the most part survivors reported using primary care services oh chronic diseases and opportunistic treatment of sequelae related to the cancer treatment. Oncological follow‐up was centralized at the hospital. Four main communication components were identified: 1) reassurance in coping with uncertainty after symptom detection and prompt access until confirmed diagnosis; 2) fostering involvement before delivering treatments, by anticipating information on practical and emotional illness‐related issues. 3) guidance on the different therapeutic options, through use of clinical scenarios; 4) eliciting the feeling of emotional exhaustion after ending treatments and addressing the management of potential treatment‐related effects. CONCLUSIONS: Survivors of breast, prostate and colorectal cancer with tumoral detection at an early stage and without recurrence or second neoplasms experienced little morbidity and enjoy good quality of life. The communication‐related components highlighted the need for a comprehensive approach in this area of cancer care and specifically for cancer survivors. These studies propose exploration of a follow‐up model in the Spanish health system in which primary care plays a more important role than is customary in cancer survivors in Spain.

Introducció:La gonartrosi, o artrosi del genoll, és la causa més freqüent de dolor al genoll després dels 50 anys. Es calcula que la gonartrosi causa símptomes invalidants en un 10% de les persones más grans de 55 anys i que una cuarta part d'aquestes pateixen una discapacitat greu.El tractament d'elecció de la gonartrosi invalidant és l'artroplàstia total de genoll, tècnica eficaç i cost-efectiva.Conèixer les expectatives del pacient de trobar millora amb la intervenció quirúrgica és important perquè com més s'apropin els resultats obtinguts d'un acte mèdic a les expectatives prèvies, més probabilitat d'obtenir la satisfacció del pacient.L'objectiu d'aquest treball és aprofundir en l'estudi de les expectatives prèvies a la intervenció d'artroplàstia total de genoll, en pacients diagnosticats de gonartrosi.Material i Mètode:Estudi transversalCriteris d'inclusió: - diagnòstic de gonartrosi i en llista d'espera per a ATG- sense trastorn cognitiu que interferís la comprensió dels qüestionaris- sense dificultat idiomàtica per a comprendre els qüestionarisCriteris d'exclusió:- pacients sense dades d'expectatives- pacients en espera d'ATG de revisió- pacients en espera d'artroplàstia unicompartimentalVariables recollides : Demogràfiques, Funció, Dolor, Estat de Salut, Estat Emocional, Avaluació Cognitiva, Expectatives.Resultats:La sèrie final de pacients que cumplian criteris es va composar de 497 pacients: 375 dones i 122 homes; amb una edat mitjana de 72.0 anys (DE7.0); dels quals 126 vivien sols i 371 amb la família; 363 referien estudis primaris, 108 eren analfabets i 15 tenien estudis superiors; 105 van consultar amb el Treballador Social abans de l'ingrés hospitalari i 198 manifestaven tenir dificultats d'accés al domicili habitual. El conjunt de la sèrie es trobava dins del rang de l'obesitat. Els pacients, en general no presentaven limitacions per a les AVD bàsiques, tenien pocs símptomes depressius, baixa comorbiditat, poc deteriorament cognitiu, un dolor al genoll abans de la intervenció entre moderat i sever, i la funció del genoll mitjanament limitada. Els dominis més alterats del SF-36 corresponien a la Funció Física i al Dolor corporal.Els valors trobats de les expectatives van ser: 12.3 (DE 1.6) per a les Expectatives Totals i 9.5 (DE 1.7) per a les Expectatives Màximes. Les Expectatives més valorades van ser : millora del dolor, millora del benestar general, millora en la deambulació, en pujar i baixar escales, en la mobilitat del genoll i en la mobilitat en general. Es van trobar correlacions estadísticament significatives entre les Expectatives i variables demogràfiques (edat, sexe, consulta amb el treballador social, portar una ATG prèviament); de funció (índex de Barthel i component resum Físic del SF-36); de dolor (dolor esperat als 6 mesos de la intervenció); d'estat emocional (símptomes depressius mesurats amb la GDS de Yesavage) i estat cognitiu.Segons l'anàlisi de regressió lineal les variables explicatives de les Expectatives Totals foren : l'índex de Barthel, edat i valor de la GDS mentre que de les Expectatives Màximes eren l'índex de Barthel, edat i valor de la GDS i s'afegien el sexe, dolor mesurat amb l'EVD i dolor esperat als sis mesos de la intervenció.Es van confeccionar taules de valors normals d'Expectatives Totals i Màximes.Conclusions:1. Les expectatives de millora són elevades2. Que aquestes es poden agrupar en: millora del dolor, millora d'aspectes funcionals bàsics i millora del benestar general3. S'han establert correlacions entre les expectatives i variables clíniques i demogràfiques4. Els resultats d'aquest estudi han permès confeccionar taules amb valors de normalitat per a la població de referència / Background: Knee osteoarthritis is the most frequent cause of knee pain in subjects higher of 50 years old. It has been estimated that in 10% of people over 55 years present disabling symptoms caused by knee osteoarthritis and in a quarter of the cases, disability is severe. The treatment of choice in disabling knee osteoarthritis is total knee arthroplasty (TKA), a technique cost-effective. To have knowledge of patients' expectations concerning surgery results is very important because the more similar the outcomes achieved to previous expectations are, the higher probability to get patients satisfied. The main objective of this study was to go more deeply in the study of expectations of patients with knee osteoarthritis have before surgery. Patients and Method: Transversal study of 497 consecutive patients.Inclusion criteria were:- Patients with knee osteoarthritis waiting for intervention of TKA- Absence of cognitive impairment that could interfere the fullfilling of questionnaires- Absence of language difficulties to understand questionnairesPatients were excluded if:- They were waiting for revision of TKA or unicompartimental arthroplasty- They not had data available regarding expectationsThe main variables collected were:- Demographic (age, gender, studies and family status) - Expectations Scale for TKA from the Hospital for Special Surgery (17 items)- A shortened version of the Geriatric Depression Scale (GDS)- Health-related quality of life assessed with the Short Form 36 (SF-36)- Charlson comorbidity index- Pfeiffer Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ)- Pain and function subscales of the Knee Society Clinical Rating Scale (KSS)- Verbal Analogue Scale (VAS) of Pain- Barthel Index- History of previous TKA.Results: 122 men and 375 women with a mean age of 72.0 (SD 7.0). 371 lived with other family members and 126 lived alone. Educational level was primary studies in 363 cases, secondary and high studies in 15, and 108 can not read or write. 105 subjects had contacted to social worker before hospital admission and 198 referred architectural barriers to access to their houses. Mean weight of the sample was within the range of obesity. Most of the patients were able to perform the activities of daily life. The sample did not present depressive symptoms, comorbidity or cognitive impairment either. They referred painful knee of moderate-high intensity and knee function was also moderately limited. The most affected dimensions in the SF-36 were Physical function and Body pain.The values of total and maximal expectations were 12.3 (SD 1.6) and 9.5 (SD 1.7), respectively. The most appreciated expectations were those concerning improvement in pain, general well-being, walking, going up and down the stairs, mobility of the knee and general mobility.A significant statistically correlation was found between expectations and demographic variables (age, gender, social worker intervention, being carrier of a total knee replacement in the contralateral limb), functional variables (Barthel Index and the Physical Standardised Component of the SF-36), pain (pain expected at 6 months after surgery), emotional variables (GDS) and cognition.A linear regression analysis showed that explanatory variables of the total expectations were age, Barthel Index and the GDS. The same analysis for the maximal expectations pointed at age, gender, Barthel Index, pain assessed with the VAS of pain and pain expected at 6 months after surgery as the explanatory variables.The tables of normality of both total and maximal expectations were constructed. Conclusions: - The expectations of improvement in patients before undergoing TKA are high- The most appreciated expectations by patients might be grouped in pain relief, basic functions (walking, stairs, knee range of motion, global mobility) and well-being.- A significant correlation of expectations with clinical and demographic variables is established- The results of this study have allowed constructing tables of normality for the reference population.

El cáncer de próstata es el más frecuente en el varón y la tercera causa de muerte por cáncer en España. Su historia natural es incierta. La prostatectomía radical sigue siendo el tratamiento de elección en los estadios localizados. La radioterapia es un tratamiento curativo alternativo a la prostatectomía radical y el tratamiento de elección en los tumores localmente avanzados. El mejor conocimiento de los factores pronóstico permite individualizar y optimizar los tratamientos con radioterapia.Pacientes y Método: Se han revisado 981 paciente con cáncer de próstata localizado tratados con radioterapia externa con intención radical en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre 1979-1999. Edad media: 68.5 años. Estadio: 24% T1, 45% T2, 29% T3, 1% T4 y 1% N+. En 12% Gleason desconocido, 13% &#8804; 4, 60% &#8804; 7 y 15% > 7. Un 17% de los pacientes sin PSA inicial, 4% < 4 ng/ml, 32% 4-10 ng/ml, 24% >10-20 ng/ml y 23% > 20 ng/ml. Grupo de riesgo: 20% bajo, 28% intermedio, 27% alto y 25% no clasificables. Un 58% realizó hormonoterapia. 30% de los pacientes se trataron con cobaltoterapia y 70% con fotones de 18 MV. Dosis media próstata: 70 Gy. En 673 pacientes se ha valorado el control bioquímico según la definición propuesta por ASTRO. Para la valoración de la toxicidad se han utilizado las escalas de la RTOG.Resultados: *Respuesta a la radioterapia: 18% no respondieron a la radioterapia. Existe una diferencia estadísticamente significativa entre el valor medio del PSA nadir del grupo de pacientes que presentaron fallo bioquímico y el del grupo sin fallo bioquímico (1.12 vs 0.65 ng/ml; p< 0.001). Un PSA nadir &#8805; 1 ng/ml se asocia con mayor probabilidad de presentar fallo bioquímico (p=0.013), progresión de la enfermedad (p=0.001) y muerte por cáncer de próstata (p=0.001). Los pacientes que alcanzan un PSA nadir más rápidamente durante el primer año después de radioterapia presentaron mayor riesgo de progresión bioquímica y/o clínica que los pacientes con descenso más lento (41% vs 24%; p=0.001). *Fallo bioquímico: 27%; Factores pronóstico: edad (p=0.010); estadio (p=0.001), Gleason (p=0.003), dosis (p<0.001) y PSA nadir < 1 ng/ml (p=0.033). Un 39% de lo pacientes con fallo bioquímico presentaron progresión clínica vs un 8% de los pacientes libres de fallo bioquímico (p<0.001). *Recidiva local: 10.4%; factores pronóstico: estadio (p=0.005) y dosis (P=0.05). *Metástasis: 11%; factores pronóstico: edad (p=0.046), Gleason (p=0.006), estadio (p<0.001), dosis (p=0.009), PSA nadir < 1 ng/ml (p<0.001), fallo bioquímico (p< 0.001), recidiva local (p=0.009). *Toxicidad aguda: grado &#8805; 2: 66%. La cobaltoterapia (p=0.014) y la irradiación pélvica (p=0.019) se asocian significativamente con un aumento de la toxicidad aguda. *Toxicidad crónica grado &#8805;2: 22.8%. Factores pronóstico: toxicidad aguda (p<0.001), realización previa de RTU (p=0.009) y la irradiación pélvica electiva (p=0.041). *SG: 84%, 51% y 38% a 5, 10 y 15 años respectivamente. *SVCE: 93%, 68% y 57% a 5, 10 y 15 años. El estadio es un potente factor pronóstico de la muerte por cáncer de próstata, conjuntamente con la dosis y el PSA nadir. *SVLEC: 77% y 59% a 5 y 10 años. *SVLFB:72.6% a 5 y 10 años. *SVLP: 58% y 30% a 5 y 10 años. En un 50% de los casos la causa de muerte fue el cáncer de próstata (9%). La mortalidad por cáncer de próstata se asocia al estadio (20% en estadios T3-T4 vs 3.8% en estadios T1-T2). Conclusión: La radioterapia externa es un tratamiento curativo del cáncer de próstata localizado con una toxicidad aceptable. El estadio clínico y la dosis de radioterapia son factores pronóstico que se asocian fuertemente a la progresión de la enfermedad. / Prostate cancer is the most common malignant disease and the third leading cause-related death in men in Spain. Radical prostatectomy is the most common treatment for early prostate cancer. Radiotherapy is a curative alternative for these patients and the appropriate treatment for locally advanced tumors. Prognostic factors play an important role in optimal management of this disease.Patients and Methods: Between 1979 and 1999, 981 men with prostate cancer received potential curative external beam radiotherapy at the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. All clinical records were reviewed. Mean age was 68.5 years (ranging 44-84). Stages were: 24% T1; 45% T2, 29% T3, 1% T4 and 1% N+. Gleason score: 12% unknown, 13% &#8804; 4, 60% 5-7 and 15% > 7. PSA values: 17% unknown, 4% < 4 ng/ml, 32% 4-10 ng/ml: 24% >10-20 ng/ml and 23% > 20 ng/ml. Risk groups: 20% low risk, 28 % intermediate risk, 27% high risk and 25% were unclassifiable. Fifty-eight percent of patients received concomitant androgen suppression. Cobalt therapy was used in 30% of patients and 18 MV X-rays in 70%. The mean dose delivered was 70 Gy. Biochemical control was calculated according to the ASTRO definition in 673 patients. RTOG score was used to assess toxicity.Results: *Radiation response: 18% were non-responders. The mean nadir PSA (nPSA) was 1.12 ng/ml for biochemical failure-free survival (BFFS) patients and 0.65 ng/ml for the group with BF (p< 0.001). A nPSA &#8805; 1 ng/ml was related to greater probability of BF (p= 0.013), cancer progression (p=0.001) and prostate cancer death (p=0.001). Taking longer than 1 year to reach nPSA (TnPSA) was associated with less biochemical and/or clinical progression (24% vs 41%; p 0 0.001). *Biochemical failure: 27%; Prognostic factors: age (p=0.010), stage (p=0.001), Gleason (p=0.003), nadir PSA < 1 ng/ml (p=0.033). 39% of patients with BF showed clinical progression compared to 8% in the BFFS group (p< 0.001). *Local relapse: 10.4%; Prognostic factors: stage (p=0.005) and dose (p= 0.005). *Metastases: 11%; prognostic factors: age (p=0.046), Gleason (p=0.006), stage (p=< 0.001), dose (p=0.009), nPSA < 1 ng/ml (p< 0.001), BF (p<0.001) and local relapse (p=0.009). *Acute toxicity grade &#8805; 2: 66%. The use of cobalt energy (p= 0.014) and pelvic irradiation (p=0.019) was significantly associated with acute complications. *Late toxicity: grade &#8805; 2: 22.8%. Prognostic factors: acute toxicity (p<0.001), previous transurethral resection of prostate (TURP) (p=0.009) and pelvic irradiation (0.041). *Overall survival: 84%, 51% and 38% at 5, 10 and 15 years, respectively. *Cause-specific survival: 93%, 68% and 57% at 5, 10 and 15 years respectively. Stage was the most powerful factor associated to prostate cancer death followed by the radiation dose and nadir PSA. *BFFS: 72.6% at both 5 and 10 years. *Progression free-survival: 58% and 30% at 5 and 10 years respectively. Prostate cancer represented 50% of all deaths (9% of patients). There was a significant association between stage and prostate cancer death (20% for stages T3-T4 and 3.8% for stages T1-T2). Conclusions: external beam radiation is a curative treatment for localized prostate cancer and toxicity is acceptable. Clinical stage and radiation dose are strong prognostic factors of cancer progression.

The aim of this study is to investigate on some molecular mechanisms contributing to the pathogenesis of osteoarthritis (OA) and in particular to the senescence of articular chondrocytes. It is focused on understanding molecular events downstream GSK3β inactivation or dependent on the activity of IKKα, a kinase that does not belong to the phenotype of healthy articular chondrocytes. Moreover, the potential of some nutraceuticals on scavenging ROS thus reducing oxidative stress, DNA damage, and chondrocyte senescence has been evaluated in vitro. The in vitro LiCl-mediated GSK3β inactivation resulted in increased mitochondrial ROS production, that impacted on cellular proliferation, with S-phase transient arrest, increased SA-β gal and PAS staining, cell size and granularity. ROS are also responsible for the of increased expression of two major oxidative lesions, i.e. 1) double strand breaks, tagged by γH2AX, that associates with activation of GADD45β and p21, and 2) 8-oxo-dG adducts, that associate with increased IKKα and MMP-10 expression. The pattern observed in vitro was confirmed on cartilage from OA patients. IKKa dramatically affects the intensity of the DNA damage response induced by oxidative stress (H2O2 exposure) in chondrocytes, as evidenced by silencing strategies. At early time point an higher percentage of γH2AX positive cells and more foci in IKKa-KD cells are observed, but IKKa KD cells proved to almost completely recover after 24 hours respect to their controls. Telomere attrition is also reduced in IKKaKD. Finally MSH6 and MLH1 genes are up-regulated in IKKαKD cells but not in control cells. Hydroxytyrosol and Spermidine have a great ROS scavenging capacity in vitro. Both treatments revert the H2O2 dependent increase of cell death and γH2AX-foci formation and senescence, suggesting the ability of increasing cell homeostasis. These data indicate that nutraceuticals represent a great challenge in OA management, for both therapeutical and preventive purposes.

El benzil GalNAc fue descrito inicialmente como un inhibidor de la O-glicosilación de tipo mucina (Kuan et al., 1989). El tratamiento crónico de células mucosecretoras HT-29 M6 con este fármaco produjo una serie de efectos entre los que destacan: i) reducción de la proliferación, ii) inhibición de la secreción de mucinas, iii) acumulación de glicoproteínas apicales en vesículas citoplasmáticas electronlúcidas y, iv) reducción de la sialilación de glicoproteínas (Huet et al., 1998; (Hennebicq-Reig et al., 1998). El benzil GalNAc también inducía estos efectos sobre la población HT-29 parental y sobre otras poblaciones celulares derivadas de ésta, independientemente de su fenotipo. El benzil GalNAc es metabolizado a benzil GalNAc-Gal, el cual a su vez inhibe competitivamente la actividad ?2,3 sialiltransferasa de células HT-29, la actividad sialiltransferasa mayoritariamente expresada en estas células. Como resultado de ésto, se sintetizan compuestos sialilados como benzil GalNAc-Gal?2,3Neu5Ac (Huet et al., 1995; Delannoy et al., 1996). Por otro lado, el tratamiento con benzil GalNAc no afectaba sensiblemente a las células Caco-2, las cuales expresan fundamentalmente ?2,6 sialiltransferasas, enzimas que no son inhibidas por los metabolitos derivados del benzil GalNAc (Huet et al., 1998).El objetivo de este trabajo ha sido determinar el factor(es) responsable(s) del origen del fenotipo de células HT-29 tratadas crónicamente con benzil GalNAc. Más concretamente, nos interesó determinar cómo un inhibidor de glicosilación produce tantos efectos diferentes y si el efecto de este inhibidor estaba restringido o no a células derivadas de HT-29. La hipótesis que se manejó inicialmente proponía que los efectos globales del tratamiento con benzil GalNAc podrían estar causados por la hiposialilación de tardíos como, Rab7 y LBPA, pero no de endosomas primarios (Rab5, EEA1) y de Golgi (GRASP65, TGN46), colocalizaban con la ?1 integrina de las vesículas. El conjunto de los resultados obtenidos indica que las vesículas-BG corresponden a una población heterogénea de endosomas aberrantes, relacionados con endosomas tardíos.Las características fenotípicas de las células tratadas con benzil GalNAc reproducen parcialmente los defectos descritos en células de algunas enfermedades de depósito lisosomal (EDL), concretamente las que se producen por la acumulación de sacáridos en compartimentos degradativos. Así, la morfología de las vesículas-BG es similar a la de las que se originan en células tratadas con sacarosa (sacarosomas) y varias EDL como la sialidosis o la infantile sialic acid storage disease (ISSD). Análisis del procesamiento de la AAG en fibroblastos de pacientes con ISSD mostraron defectos similares a los encontrados en células HT-29 M6 tratadas con benzil GalNAc. Además, las células tratadas con benzil GalNAc también acumulan LBPA y colesterol, hallazgos característicos de algunas EDL. Confirmando la idea de que el benzil GalNAc induce un fenotipo de depósito lisosomal, el tratamiento con sacarosa en células IMIM-PC-1 produjo cambios sobre la morfología de las células y la acumulación intracelular de MUC1 y ?1 integrina, de manera semejante a lo observado en las células tratadas con benzil GalNAc. La sialilación de glicoproteínas en células IMIM-PC-1 tratadas con sacarosa no estaba alterada, resultado que indica que la hiposialilación no es un requisito para la acumulación intracelular de glicoproteínas de membrana.Dado que células tratadas con benzil GalNAc acumulan una gran cantidad de oligosacáridos derivados de esta droga, situación análoga a la que ocurre en células tratadas con sacarosa y algunas EDL, proponemos que la acumulación de estos metabolitos, y no la hiposialilación de glicoproteínas, es la que origina el fenotipo global de células HT-29 M6 e IMIM-PC-1 tratadas con este fármaco. / Benzyl GalNAc was initially described as an inhibitor of mucin type O-glycosilation (Kuan et al., 1989). Long term exposure with this pharmac on mucosecretor HT-29 M6 colon cancer cells induced several effects: i) reduction of proliferation, ii) inhibition of the mucins secretion, iii) accumulation of apical glycoproteins into electron-lucid cytoplasmic vesicles (BG-vesicles) and iv) reduction of glycoprotein sialylation (Huet et al., 1998; Hennebicq-Reig et al., 1998). Moreover, these effects were induced in HT-29 parental and derived cells irrespectively of their phenotype. In HT-29 cells, benzyl GalNAc is metabolized to benzyl GalNAc-Gal, which in turn inhibits ?2,3 sialyltransferase activity, the most common in these cells. As a consequence of this, diverse sialylated compounds like benzyl GalNAc-Gal ?2,3 Neu5Ac are synthesised (Huet et al., 1995; Delannoy et al., 1996). On the other hand, benzyl GalNAc treatment did not affect Caco-2 colon cancer cells, which express fundamentally ?2,6 sialyltransferases, enzymes that are not inhibited by benzyl GalNAc (Huet et al., 1998).The aim of this work has been to determine the factor(s) responsible for the origin of the phenotype of HT-29 cells treated chronically with benzyl GalNAc. More in detail, we were interested in determine how a glycosylation inhibitor could produce a spectra of different effects and whether these effects were restricted only to HT-29 cells or not. Initially we worked with the hypothesis that the global effects of benzylGalNAc were derived from the glycoprotein hiposialylation. This hypothesis presumed a requirement of sialic acid for the apical glycoprotein transport/sorting. Thus, in the absence of sialic acid, this glycoproteins would be accumulated in TGN derived exocitic carriers, corresponding to the electron-lucid cytoplasmic vesicles (BG-vesicles).Consistent with this idea, we found through lectin analysis that ?2,3 linked sialic acid was distributed mainly in the apical membrane of epithelial cells both in culture and in tissues. Notoriously, ?2,6 linked sialic acid show a broad distribution and was located both in the apical membrane or in the basolateral membrane.The analysis of the treatment with benzyl GalNAc on a panel of cell lines indicated that its effects and severity were cell type depending but were not restricted only to HT-29 cells. Thus, benzyl GalNAc treated IMIM-PC-1 pancreas cancer cells shown a similar phenotype than benzyl GalNAc treated HT-29 cells. Notoriously, in these cells both apical (eg. MUC1) and basolateral (eg. ?1-integrin) glycoproteins were accumulated and colocalised into cytoplasmic vesicles. Benzyl GalNAc treatment affected the processing of apical and lysosomal glycoproteins in HT-29 M6 cells. We found that this pharmac induced a delay in maturation of cathepsin D and the blockage -in a post-TGN compartment- of the maturation of the lysosomal ?-glucosidasa.The endosomal route was affected in IMIM-PC-1 and HT-29 cells treated with benzyl GalNAc. Thus, benzyl GalNAc induced a reduction in the endocytosis rate and an accumulation of internalised material in IMIM-PC-1 cells. This material colocalised with vesicles positive for MUC1 or ?1 integrin. Late endosomes markers (Rab7, LBPA) but not early endosomes markers (Rab5, EEA1) or Golgi markers (GRASP65, TGN46) colocalised with vesicles accumulating ?1 integrin. Altogether, these results indicate that BG-vesicles correspond to an heterogenous population of aberrant endosomes related with late endosomes.The phenotype of benzyl GalNAc treated cells partially reproduces the defects seen in cells where saccharides are accumulated in the degradative compartiments. Thus, the morphology of the BG-vesicles is similar to those originated in sucrose treated cells (sucrosomes) and in cells from lysosome storage diseases (LSD) patients. The analysis of the processing of the lysosomal ?-glucosidase in fibroblasts of Infantile Sialic acid Storage Disease patients shown similar defects to those found in benzyl GalNAc HT-29 M6 treated cells. Moreover, benzyl GalNAc treated cells accumulate LBPA and cholesterol, commonly found in some LSD patients. Consistent with the idea that benzyl GalNAc induces a lysosomal storage defect, the sucrose treatment on IMIM-PC-1 cells induced the cytoplasmic accumulation of MUC1 and ?-1 integrin. In these cells, the glycoprotein sialylation was not affected, suggesting that in benzyl GalNAc treated cells the hiposialytion of membrane glycoproteins may not originate their intracelullar accumulation.In benzyl GalNAc treated cells a huge amount of benzyl GalNAc derived metabolites are accumulated, a scenario analogous to the sucrose treated or LSD cells. Therefore, we propose that is the metabolite accumulation, but not the glycoprotein hiposialylation, the responsible for the induction of the overall phenotype seen in benzyl GalNAc HT-29 and IMIM-PC-1 treated cells.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.