Au Canada, la Société canadienne du cancer estime à 159900 le nombre de nouveaux cas de cancer en 2007. Selon le taux d'incidence, 39% des femmes et 44% des hommes développeront un cancer au cours de leur vie. Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes et affecte une canadienne sur neuf, alors que chez les hommes, le cancer de la prostate se développe chez un canadien sur huit. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale non invasive permettant d'étudier les perturbations du fonctionnement cellulaire. Ainsi, son utilisation en oncologie permet de visualiser des foyers tumoraux avant l'apparition de changements morphologiques. Le 2-déoxy-2-[18 F]-fluoro-D-glucose ([18 F]FDG), un analogue du glucose, est le principal radiotraceur utilisé pour le diagnostic de divers types de cancers à l'aide de la TEP. Cependant, pour certains types de tumeurs, comme les cancers de la prostate et certains cancers du sein de type lobulaire, la sensibilité du [ 18 F]FDG demeure faible. Dans le cas du cancer de la prostate, la faible sensibilité du [18 F]FDG peut s'expliquer par une faible consommation de glucose dû à la croissance lente particulière aux cellules de la prostate. De plus, la forte excrétion du [18 F]FDG en circulation par la vessie adjacente à la prostate rend le diagnostic plus difficile. Dans ces cas, de nouveaux traceurs doivent être développés pour permettre un diagnostic plus efficace. De récentes études cliniques ont démontré le potentiel du [11 C]acétate pour imager les tumeurs de la prostate. L'avantage du [11 C]acétate par rapport au [18 F]FDG repose sur le fait que son métabolite, le [11 C]dioxyde de carbone, est expiré rapidement, diminuant ainsi la quantité de radioactivité filtrée par les reins et excrétée par la vessie. Les corps cétoniques, principalement l'acétoacétate et le [bêta]-hydroxybutyrate, sont connus pour être des sources alternatives de carburant pour le coeur, les reins, les muscles squelettiques et le cerveau. La littérature scientifique démontre qu'il existe une corrélation positive entre la disponibilité des corps cétoniques et leur consommation par les cellules tumorales. De plus, une augmentation de l'activité de l'enzyme initiale de la dégradation de l'acétoacétate, succinyle-CoA:acétoacétyl-CoA transférase, a été observée chez des cellules tumorales du foie en croissance. Ces résultats suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent utiliser les corps cétoniques comme source d'énergie alternative. Notre laboratoire a développé une synthèse automatisée du [11 C]acétoacétate pour l'imagerie TEP du cerveau. En considérant les similitudes existantes entre les voies métaboliques de l'acétate et de l'acétoacétate, l'objectif de cette étude est d'évaluer le potentiel du [ 11 C]acétoacétate, comparativement au [11 C]acétate, comme traceur pour l'imagerie TEP des tumeurs mammaires et de la prostate chez un modèle animal. Ce mémoire présente les résultats des études in vitro et in vivo. Ces résultats offrent une meilleure compréhension du métabolisme des corps cétoniques au niveau des cellules tumorales. La captation du [11 C]acétoacétate au niveau des cellules de cancer de la prostate est en grande partie reliée à la synthèse des lipides. Cette relation n'est pas retrouvée au niveau de cellules de cancer mammaire. L'imagerie TEP au [11 C]acétoacétate a permis de visualiser les tumeurs mammaires ainsi que de la prostate au niveau de nos modèles animaux. Par ce fait, ce mémoire offre une alternative, soit le [11 C]acétoacétate, à l'imagerie du cancer avec la TEP lorsque le [18 F]FDG ne démontre pas une sensibilité suffisante.

Le cancer est la première cause de décès au Canada et le cancer du sein est la forme la plus courante de cancer chez la femme. Le traitement privilégié lors d’un diagnostic de cancer du sein est l’utilisation de la doxorubicine, un agent de chimiothérapie de la famille des anthracyclines. Cet agent grandement utilisé en clinique permet de traiter différents types de cancer et possède un large spectre d’action. Cependant, son utilisation est limitée par l’apparition d’effets secondaires, lesquels peuvent se manifester longtemps après l’arrêt des traitements. L’un de ces effets particulièrement nocifs est le développement d’une cardiotoxicité, qui est dépendante de la dose et conduit à une insuffisance cardiaque congestive et irréversible. Les techniques utilisées en clinique pour déterminer le développement d’une cardiotoxicité reposent principalement sur l’évaluation de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Le projet comprend deux objectifs; 1) développer un modèle de cardiotoxicité, induite par l’administration de doxorubicine, chez la souris; 2) effectuer un suivi longitudinal par tomographie d’émission par positrons (TEP) afin de vérifier si certains paramètres métaboliques ou physiologiques permettraient de prédire le développement de la cardiotoxicité. Le suivi est effectué avec deux traceurs, le [indice supérieur 11]C-acétoacétate ([indice supérieur 11]C-AcAc), permettant d’évaluer à la fois la captation et la clairance du traceur par le coeur, mais semble avoir l’avantage de mettre en évidence l’insuffisance cardiaque sans avoir recours à un test à l’effort, comme le [indice supérieur 11]C-acétate. Le deuxième traceur est le [indice supérieur 18]F-FDG, couramment utilisé pour les examens cliniques, il permet de mesurer la consommation de glucose par le tissu cardiaque ainsi que la FEVG. Les deux traceurs ont été analysés à l’aide de modèles pharmacocinétiques afin de vérifier si les changements observés permettent de prédire hâtivement le développement de la cardiotoxicité, avant d’atteindre un état de non-retour. Les travaux réalisés ont permis de mettre au point un modèle de cardiotoxicité chez la souris suite à l’administration de chimiothérapie. Les résultats obtenus démontrent que des changements révélant le développement d’insuffisance cardiaque peuvent être observés hâtivement par une diminution de la captation myocardique et de la clairance du [indice supérieur 11]C-AcAc, indice de la perfusion et du métabolisme oxydatif myocardique, suivi d’une augmentation du taux de transfert du glucose vers le coeur qui arrive au même moment que la diminution de la FEVG.

L’objectif de ce projet de doctorat est de développer des outils quantitatifs pour le suivi des traitements de chimiothérapie pour le cancer du sein et de leurs effets cardiotoxiques à l’aide de l’imagerie TEP dynamique. L’analyse cinétique en TEP dynamique permet l’évaluation de paramètres biologiques in vivo. Cette analyse peut être utilisé pour caractériser la réponse tumorale à la chimiothérapie et les effets secondaires néfastes qui peuvent en résulter. Le premier article de cette thèse décrit la mise au point des techniques d’analyse cinétique qui utilisent la fonction d’entrée d’un radiotraceur dérivé de l’image dynamique. Des corrections de contamination radioactive externe (épanchement) et de l’effet de volume partiel ont été nécessaires pour standardiser l’analyse cinétique et la rendre quantitative. Le deuxième article porte sur l’évaluation d’un nouveau radiotraceur myocardique. Le [indice supérieur 11]C-acétoacétate, un nouveau radiotraceur basé sur un corps cétonique, a été comparé au [indice supérieur 11]C-acétate, couramment utilisé en imagerie cardiaque TEP. L’utilisation de [indice supérieur 3]H-acétate et [indice supérieur 14]C-acétoacétate ont permis d’élucider la cinétique de ces traceurs depuis la fonction d’entrée et la captation par les mitochondries cardiaques qui reflète la consommation en oxygène, jusqu’à la libération de leurs principaux métabolites réciproques ([indice supérieur 3]H[indice inférieur 2]O et [indice supérieur 14]CO[indice inférieur 2]). Le troisième et dernier article de cette thèse présente l’intégration d’un modèle qui évalue la réserve cardiaque de perfusion et de consommation en oxygène. Un modèle de cardiomyopathie a été établi à l’aide d’un agent chimiothérapeutique contre le cancer du sein, la doxorubicine, reconnu comme étant cardiotoxique. Un protocole de repos/effort a permis d’évaluer la capacité d’augmentation de perfusion et de consommation en oxygène par le coeur. La démonstration d’une réserve cardiaque réduite caractérise la cardiotoxicité. La dernière contribution de cette thèse porte sur la mise au point de méthodes peu invasives pour mesurer la fonction d’entrée en modèle animal avec l’utilisation de l’artère caudale et un compteur microvolumétrique, la bi-modalité TEP/IRM dynamique avec le Gd-DTPA et l’établissement d’un modèle d’évaluation simultané de cardiotoxicité et réponse tumorale chez la souris. Le développement d’outils d’analyse TEP dans l’évaluation de la cardiotoxicité lors de traitements du cancer du sein permet de mieux comprendre la relation entre les dommages mitochondriaux et la diminution de la fraction d’éjection.