L'activation du plasminogène est importante dans les phénomènes liés au cancer. Ma thèse démontre que la mélanotransferrine agit comme accélérateur dans l'activation du plasminogène avec ses deux activateurs : l'uPA, lié au cancer et le tPA, lié à la fibrinolyse. Son action ambivalente, à la fois protumorale et antitumorale, est caractérisée par son site d'action au niveau cellulaire. La mélanotransferrine membranaire agit comme un catalyseur pour amplifier l'activation du plasminogène à la membrane, tandis que la forme soluble de la mélanotransferrine entre en compétition avec la mélanotransferrine membranaire pour inhiber son effet. Dans la présente étude, nous avons découvert que deux composantes du système plasminolytique : le pro-uPA, précurseur de l'uPA et le plasminogène interagissent avec la mélanotransferrine. L'interaction de la mélanotransferrine avec le système plasminolytique stimule l'activation du plasminogène par ses deux activateurs. Nous démontrons également avec un anticorps dirigé contre la mélanotransferrine ou par l'inhibition de son expression par un siRNA que la mélanotransferrine intervient dans le processus menant aux métastases par l'inhibition de la migration cellulaire. De plus, nous démontrons que la mélanotransferrine module la dissolution de caillots de fibrine dépendante du tPA ou de l'uPA, une composante importante de la matrice provisoire extracellulaire impliquée dans la dispersion des métastases. Dans un modèle où le dépôt de fibrine provoqué par le facteur tissulaire (TF) stimule l'invasion des cellules de mélanome (SK-Mel-28), nous démontrons une inhibition de l'invasion induite par le TF dans le poumon lorsque l'expression de la mélanotransferrine est inhibée par un siRNA. Ces résultats suggèrent que la mélanotransferrine est directement impliquée dans la propagation des métastases des mélanomes qui l'expriment fortement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Activation du plasminogène, Invasion tumorale, Migration, Fibrinolyse, uPA, tPA.

Les complexes PRC1 et PRC2 contrôlent l’expression génique via l’organisation de la structure de la chromatine. Ce contrôle se fait par l’ajout de la marque H2AK119ub1 par le PRC1 et l’ajout de la marque H3K27me3 par le PRC2. Cette étude s’attache à étudier le rôle de la protéine Pcgf1 (membre du complexe PRC1) et de la protéine Ezh2 (membre du complexe PRC2) lors du développement du poisson-zèbre. Les gènes sont inactivés par TALEN. Le complexe PRC1 est formé par différentes protéines dont les Pcgf. Il existe de nombreux homologues Pcgf qui ont des fonctions distinctes. Cette étude s’intéresse au rôle de la protéine Pcgf1 lors du développement du poisson-zèbre. Les individus pcgf1-/- sont viables et fertiles. Cependant, leur développement précoce est retardé et les adultes montrent des signes de vieillissement accéléré. Ce mutant est le premier modèle de vertébré qui met en évidence le rôle de Pcgf1 dans la prolifération cellulaire lors du développement et son association au vieillissement. La protéine Ezh2 est impliquée dans le devenir cellulaire et la différenciation. Les embryons se développent normalement puis les larves meurent à 12 jours post-fécondation. De façon intéressante, les embryons de poisson-zèbre peuvent gastruler en l’absence d’Ezh2, contrairement au modèle murin. Les organes sont correctement mis en place à 5 jours post-fécondation. Les larves présentent un défaut de maintien de la paroi du bulbe intestinal. La protéine Ezh2 est importante pour le maintien du pancréas exocrine. L’absence d’Ezh2 cause une augmentation importante du nombre de cellules apoptotiques. Ezh2 est essentiel lors de la régénération de la nageoire caudale. / PCR1 and PRC2 are complexes that control gene expression via chromatin structure reorganization. This expression regulation is maintained by adding epigentics marks H2AK119ub1 by the PRC1 and adding of H3K27me3 by the PRC2. The study devotes to study the role of the protein Pcgf1 (part of the PRC1 complex) and of the Ezh2 protein (part of the PRC2 complex) during the zebrafish development. The PRC1 complex is formed by different proteins including Pcgf proteins. There are several Pcgf homologs that have different functions. The study reveals that some Pcgf proteins have a different expression during caudal fin regeneration and development. We are interested in Pcgf1 protein during the zebrafish development. The pcgf1 gene was inactivated by using TALEN. The fish pcgf1-/- are viable and fertile. However, the early development is delayed and adults show signs of accelerated aging. This mutant is the first vertebrate model showing the role of Pcgf1 in cells proliferation during development and aging. Ezh2 protein is involved in cell-fate decisions and differenciation. Inactivation of ezh2 gene by TALEN reveals the essential role of Ezh2 during development. Indeed, at the beginning embryos develop normally then larvae die at 12 days post-fertilization. Interestingly, zebrafish embryo can gastrulate without Ezh2. This contradicts with observations in mouse model. The organs are properly formed at 5 days postfertilization. Larvae show defects in the intestinal bulb wall. Ezh2 is important for exocrine pancreas maintenance. The absence of Ezh2 causes an increase in apoptic cells. Ezh2 is essential during caudale fin regeneration.

Les hormones thyroïdiennes (HTs) sont impliquées dans un large éventail d'événements physiologiques dont le développement neuronal, la croissance et le métabolisme énergétique.Les effets des HTs sont exercés par l'action de leurs récepteurs, les TRs, membres de la superfamille des récepteurs nucléaires (NRs).Les TRs sont des facteurs de transcription qui régulent le niveau d'expression des gènes cibles des HTs. Dépendamment du type de l'élément de réponse (TRE) localisé dans la région promotrice des gènes ils stimulent ou inhibent l'expression des gènes codant pour des protéines. L'activité transcriptionnelle des TRs est contrôlée par plusieurs co-régulateurs et les HTs. À la suite d'un criblage double-hybride chez la levure nous avons identifié plusieurs nouveaux partenaires des TRs dont; le general receptor for phosphoinositides-1 (GRP1) et Ran binding protein in microtubule (RanBPM). GRP1 interagit avec le domaine de liaison à l'ADN (DBD) des TRs qui est responsable de la liaison des TRs. L'interaction entre GRP1 et les TRs n'est pas modifiée par les HTs. De plus, nous avons démontré que GRP1 était présent dans les complexes formés par les TRs au niveau des compartiments cytoplasmique et nucléaire. Des essais transcriptionnels, en utilisant le gène rapporteur de la luciférase, ont montré que la surexpression de GRP1 inhibe l'activité transcriptionelle des TRs de 45 à 60% tant au niveau de TREs positifs (TRETK, LYSx2 et DR+4) que de TREs négatifs (les promoteurs humains de la thyréolibérine (TRH) et la thyréostimuline-alpha (TSH[alpha])). Dans le but de comprendre le mécanisme d'action de GRP1, nous avons étudié son effet sur la formation des complexes homodimères (TR/TR) et hétérodimères (TR/RXR) au niveau de TREs. Ces études ont démontré que GRP1 diminue de 25-35% et 45-50% la liaison à l'ADN des complexes TR/TR et TR/RXR respectivement et ce, sans influencer la composition des dimères. De plus, une dose croissante d'oligo double-brins de TRE inhibe l'interaction entre GRP1 et les TRs (diminution de 75% par rapport au contrôle). Par la suite, nous avons démontré que GRP1 n'influence pas la formation des dimères TR/TR ou TR/RXR. GRP1 agit donc comme un compétiteur de la liaison aux TREs par les TRs via son interaction avec le DBD. Ce mécanisme d'action n'a jamais été identifié pour d'autres co-répresseurs des NRs. RanBPM est également un partenaire des TRs dont l'interaction n'est pas modifiée par le ligand. RanBPM possède une plus grande affinité pour les isoformes TR[bêta]. Le DBD constitue un point d'interaction important, mais qu'il existe également d'autres points d'interaction dans le TRs. L'interaction entre RanBPM et les TRs est présente dans des cellules non-transfectées. Des essais transcriptionnels ont démontré que RanBPM stimule jusqu'à 180% la transcription des TRs au niveau des pTREs (TRETK, DR+4) et jusqu'à 300% sur les nTREs (TRH, TSH[alpha]). Dans le but de découvrir par quel mécanisme RanBPM agit comme co-activateur, nous avons étudié la liaison de RanBPM avec des co-activateurs classiques. Ainsi, nous avons démontré que RanBPM interagit avec les steroid receptor coactivator-1 et -2 -3 (SRC-1-3) mais pas avec le CREB-binding protein murin (mCBP).Les essais transcriptionnels utilisant RanBPM de paire avec ces co-activateurs, démontrent que SRC-1 produit un effet synergique sur l'activité transcriptionelle des TRs et le mCBP produit un effet additif. Ce phénomène pourrait signifier que le mode d'action de RanBPM est relié à celui des co-activateurs de première vague, comme les SRCs. Par contre, le mode d'action de mCBP, qui fait partie de la deuxième vague de co-activateurs, ne serait pas associé à celui de RanBPM. L'implication des protéines co-régulatrices est essentielle à la régulation transcriptionnelle effectuée par les TRs, et les progrès futurs dans ce domaine dépendent de leur découverte et de la détermination de leur(s) fonction(s). GRP1 et RanBPM interagissent au niveau du DBD, un phénomène rare parmi les partenaires d'interaction des TRs. De plus, cette région présente le plus haut niveau d'homologie dans la superfamille des NRs, faisant de GRP1 et RanBPM des joueurs potentiels importants du système endocrinien.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / L’unité neurovasculaire (NVU) est centrale dans l’élimination de la β-amyloïde dont l’accumulation promeut le développement de la maladie d’Alzheimer (AD). Suivant une perturbation vasculaire, le bris ou l’altération de la barrière hématoencéphalique induit le remodelage de la NVU. Par exemple, les cellules endothéliales sécrètent l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), ce qui module les cellules composant la NVU. C’est pourquoi, nous nous sommes intéressés à ce remodelage dans la AD en étudiant l’effet de l’hypoperfusion cérébrale chronique sévère (SCCH) et de l’administration du t-PA. Suite à la SCCH, les souris développant la AD, APPswe/PS1, démontrent un déclin cognitif plus important causé par un dysfonctionnement des microglies. En contre partie, nous avons observé une amélioration des fonctions cognitives des APPswe/PS1 suite à l’injection systémique du t-PA qui induit l’activation des microglies via la protéine apparentée au récepteur des protéines de faibles densité, LRP1, et promeut l’élimination de l’Aβ. Ainsi, nos résultats démontrent que le remodelage de la NVU peut aggraver la pathogenèse, mais également fournir des pistes de traitement. / Brain remodeling by the neurovascular unit (NVU) has gain interest in disease such as Alzheimer’s disease (AD). Following vascular perturbation, NVU go through remodeling due to disruption or alteration of brain-blood barrier. One of the molecule inducing remodeling is the tissue-plasminogen activator (t-PA) released by endothelial cells. In fact, t-PA can act both as an enzyme and a cytokine. Thus, we studied the effect of vascular perturbation and t-PA system in AD. By developing a new model of a severe chronic cerebral hypoperfusion (SCCH), we demonstrate that SCCH aggravates memory loss in AD mice, APPswe/PS1, due to microglia dysfunction. Indeed, low glucose environment lowers microglia’s activity and phagocytosis capacity. On the other hand, systemic administration of t-PA improves cognition as well as decreases amyloid burden in APPswe/PS1. Acting as a cytokine, rt-PA binds LRP1 which induces microglia’s activation and promotes amyloid elimination. These data suggest that NVU remodeling occurring in AD may participate in the disease pathogenesis and provide new insight of treatment, such as rt-PA.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La régulation de l’expression des gènes joue un rôle fondamental dans la réponse et l’adaptation des cellules à leur environnement. L'expression des gènes peut être régulée à plusieurs étapes distinctes, mais un niveau de contrôle critique est l’initiation de la transcription. Celle-ci implique le recrutement séquentiel de nombreux régulateurs différents, dont les complexes co-activateurs. De nombreuses études ont démontré et caractérisé leurs fonctions dans la transcription. Cependant, il est moins bien compris comment les co-activateurs sont directement régulés par les conditions environnementales. Des travaux précédents de mon laboratoire de thèse ont montré, dans la levure fissipare Schizosaccharomyces pombe, que le complexe co-activateur SAGA contrôle l’expression des gènes en réponse aux nutriments et contribue ainsi à l’équilibre entre la prolifération cellulaire et la différenciation sexuelle. L’objectif de mon travail de thèse a été de comprendre comment le complexe SAGA répond à la disponibilité en nutriments et régule l’expression des gènes de différenciation. Pour cela, j’ai combiné des approches de génétique, de biochimie et de protéomique quantitative. Des analyses d’interactions génétiques m’ont permis de montrer que SAGA, par l’intermédiaire de sa sous-unité acétyltransférase Gcn5, contrôle l’équilibre entre prolifération et différenciation en aval des voies de signalisation TORC1 et TORC2. Puis, des études biochimiques ont établi que les voies de signalisation TORC1 et TORC2 contrôlent SAGA via la phosphorylation différentielle d’une sous-unité architecturale du complexe, nommée Taf12. En effet, lorsque les nutriments sont présents, TORC1 active la phosphatase PP2A, via la kinase Greatwall, pour déphosphoryler Taf12. Au contraire, la carence en nutriments active la voie de signalisation TORC2-AKT, qui permet la phosphorylation de Taf12, afin de moduler l’intensité de la réponse de différenciation. Nous avons également identifié d’autres sous-unités de SAGA qui sont différentiellement phosphorylées en fonction du niveau en nutriments et qui pourraient donc également contribuer à la régulation de SAGA. Notamment, nous avons observé que les sous-unités Ada3 et Sgf29, impliquées dans la régulation de l’activité de Gcn5, sont également phosphorylées dans les conditions carencées en nutriments. Enfin, j’ai observé que TORC2 et Gcn5 contrôlent la transition G2/M de façon synergique, suggérant que SAGA et les voies de signalisation des kinases TOR interagissent fonctionnellement dans le contrôle d’autres processus. Mon travail révèle que SAGA est une cible directe des voies de signalisation qui détectent les nutriments et établit un nouveau mécanisme par lequel TORC1 et TORC2 convergent pour contrôler l’expression génique et le destin cellulaire / The regulation of gene expression plays a fundamental role in the ability of cells to respond to external changes. One critical level of regulation is transcription, which is controlled by large complexes with many distinct activities. Little is known about how these activities integrate developmental or environmental signals to regulate transcription. We are using S. pombe as a model system to address this issue, in the context of cell fate control by nutrient availability. Previous work in the lab has established that, in this yeast, the SAGA co-activator complex controls whether cells proliferate or not in response to nutrients. Following up on these observations, we determined which nutrient-sensing signaling pathways regulate SAGA activities. A comprehensive genetic approach demonstrated that SAGA functions downstream of the TOR kinase-containing complexes, TORC1 and TORC2. In parallel, quantitative mass spectrometry analysis of the SAGA complex revealed that the Taf12 subunit is differentially phosphorylated, depending on nutrient levels. In agreement with our genetic analyses, Taf12 phosphorylation depends on the PP2A phosphatase, which we found is activated by TORC1 when nutrients are present. Conversely, upon nutrient starvation, TORC2 is activated allowing the AKT kinase to phosphorylate Taf12. We are now testing the in vivo roles of these modifications as well as their impact on SAGA functions at nutrient-regulated promoters. Altogether, our results contribute to a better understanding of the control of transcription by signal transduction pathways.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’opéron métabolique frz code les sous-unités d’un transporteur PTS de la sous-famille du fructose, un activateur transcriptionnel des systèmes PTS de la famille MgA (FrzR), deux cétoses-1,6-bisphosphate aldolases de type II, une kinase spécifique des sucres (famille ROK) et une protéine de la superfamille des cupines. Il est fortement associé aux souches d’Escherichia coli à virulence extra-intestinale. Nous avons montré qu’il procure un avantage aux bactéries lors de conditions de stress (peu d’oxygène, phase stationnaire de croissance, croissance dans le sérum et l’intestin) et qu’il est impliqué dans l’adhérence et l’internalisation de la bactérie dans diverses cellules eucaryotes, en régulant l’expression des fimbriae de type 1. L’activateur (FrzR) est impliqué dans ces phénotypes. A l’aide de microarrays, une série de gènes sous la dépendance du système Frz ont été identifiés. Nos données suggèrent que frz code un senseur de l’environnement permettant à E. coli de s’adapter à un environnement fluctuant en régulant notamment certains gènes de virulence et d’adaptation à l’hôte. Un modèle de régulation est présenté. / The metabolic frz operon codes for three subunits of a PTS transporter of the fructose sub-family, for a transcriptional activator of PTS systems of the MgA family (FrzR), for two type II ketose-1,6-bisphosphate aldolases, for a sugar specific kinase (ROK family) and for a protein of the cupin superfamily. It is highly associated with Extra-intestinal Pathogenic Escherichia coli strains. We proved that frz promotes bacterial fitness under stressful conditions, (such as oxygen restriction, late stationary phase of growth or growth in serum or in the intestinal tract). Furthermore, we showed that frz is involved in adherence to and internalization of E. coli in several eukaryotic cells by regulating the expression of type 1 fimbriae. The FrzR activator is involved in these phenotypes. Microarrays, experiments allowed the identification of several genes under the dependence of the frz system. Our data suggest that frz codes for a sensor of the environment allowing E. coli to adapt to a fluctuating environment by regulating some virulence and host adaptation genes. A regulation model is presented.

Le facteur de transcription STAT1 est un effecteur majeur de la réponse à l’interféron exerçant ainsi un rôle clé dans l’immunité innée. Il est également un suppresseur de tumeur et régule des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques. Afin de mettre en évidence de nouvelles implications anti-tumorales de STAT1, ce projet de doctorat a porté sur son implication fonctionnelle i) dans l’expression des immunoglobulines (Ig), processus essentiel de l’immunité adaptative et ii) dans la réponse cellulaire aux traitements par les agents génotoxiquesNotre étude cinétique, après induction de l’expression de STAT1 dans des cellules initialement totalement déficientes, a montré son implication dans l’expression des IgG membranaires. Le mécanisme régulateur est indirect : il impliquerait une inhibition de l’activation de STAT3 conduisant à l’inhibition de l’expression de BLIMP1, un acteur essentiel de la différenciation plasmocytaire. La capacité de STAT1 à pouvoir se fixer sur le promoteur de BLIMP1, de même que STAT3 n’exclut pas une implication transcriptionnelle.Au cours d’un traitement génotoxique par le MNNG, nous avons décrit la participation de STAT1 à un complexe de réparation de l’ADN. Seule la présence de STAT1 permet l’intégration au complexe MLH1/p53 de la kinase c-Abl. Dans ce contexte, on observe une cytotoxicité sous le contrôle de l’activité kinase de c-Abl, une réparation rapide et efficace de l’ADN, un arrêt seulement transitoire du cycle et une orientation vers la survie cellulaire équivalent à une résistance à ce traitement.Ces résultats mettent en évidence deux nouveaux rôles anti-tumoraux de STAT1 par sa contribution à des complexes régulateurs essentiels et la désigne comme une potentielle cible thérapeutique. / The transcription factor STAT1, as a major effector of interferon, plays a key role in innate immunity. Through its strong anti-proliferative and pro-apoptotic properties STAT1 is also considered as a tumor suppressor. The aim of this project was to delineate new potential tumor suppressor properties for STAT1 in two signaling mechanisms: i) Ig expression in plasmacytoid cells and ii) cellular response to genotoxic stress.Our kinetic experiments, upon “de novo” expression of STAT1 in a rare STAT1-deficient cell line showed its modulation of membrane IgG expression. The underlying mechanism involves a STAT1-dependent inactivation of STAT3 and subsequently a decreased expression of BLIMP1, a major contributor to plasma cell differentiation. Since STAT1, like STAT3, is able to bind to the BLIMP1 promoter elements a transcriptional interference cannot be excluded.During alkylating agent treatment with MNNG we have observed the presence of STAT1 in DNA repair complex. STAT1 expression allows the recruitment into a MLH1/p53 complex of the kinase c-Abl. This complex leads to cytotoxic dependence on c-Abl kinase activity, an efficient DNA repair with a transient cell cycle arrest and to signaling mechanisms toward cell survival. At longer term of exposure STAT1 also lead to cellular resistance to treatment.These results provide evidences for new anti-tumor roles of STAT1 in two major regulatory systems and indicate STAT1 as a potential therapeutic target.

La dépression majeure représente l’une des affections les plus lourdes dans le monde, touchant plus de 350 millions depersonnes. La 5e édition du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) est la référence mondiale utiliséepour poser le diagnostic de la pathologie chez l’humain. Bien que très nombreux, les antidépresseurs prescrits à ce jour restentencore malheureusement inefficaces pour 30% des patients. Dans ce contexte, il est fondamental de développer de nouvellesstratégies thérapeutiques pour soigner les patients. Des études récentes suggèrent, sans toutefois le démontrer véritablement,l’implication de l’axe « activateur tissulaire du plasminogène / inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène de type 1 »(axe tPA/PAI-1) dans la pathogenèse de la dépression majeure.La première partie de mes travaux a été consacrée à la mise au point d’un nouveau système d’évaluation comportementalede la dépression majeure chez la souris en modélisant de manière exhaustive et standardisée les symptômes cliniques du DSMV.La seconde partie de mes travaux a consisté à étudier les mécanismes d’action potentiels de l’axe tPA/PAI-1 dans ladépression majeure. Pour ce faire, j’ai tout d’abord caractérisé le phénotype comportemental de souris déficientes en tPA (souristPA-/-) et en PAI-1 (souris PAI-1-/-), ainsi que de leurs homologues de type sauvage, grâce au système fonctionnel d’évaluationinitialement mis en place. Par ailleurs, du fait de la forte comorbidité entre anxiété et dépression, les comportements de typeanxieux ont également été analysés chez ces animaux. Mes expériences ont révélé un phénotype de type dépressif, indépendantdu tPA, chez les souris déficientes en PAI-1, associé à des diminutions des concentrations de deux monoamines (sérotonine etdopamine) dans des structures cérébrales connues pour être impliquées dans la dépression majeure (hippocampe et noyau du litde la strie terminale). De surcroît, l’enrichissement modéré de l’environnement n’amenuise pas les symptômes de type dépressifdes souris PAI-1-/- mais conduit cependant à la disparition des troubles anxieux dépendants, quant à eux, de l’axe tPA/PAI-1.La troisième partie de ma thèse a été dédiée à des manipulations pharmacologiques visant à tester l’efficacitéd’antidépresseurs de type inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. L’escitalopram produit un effet anxiolytique chez les sourisdéficientes en PAI-1, sans toutefois contrebalancer le phénotype dépressif chez ces mêmes sujets. Qui plus est, la fluoxétine, àla même dose que l’escitalopram, est toxique pour ces souris.Les résultats de ma thèse apportent ainsi la première démonstration de l’implication de PAI-1 dans la dépression majeurepar un mécanisme indépendant de son interaction avec le tPA. Ces travaux démontrent également que la souris PAI-1-/- constitueun outil essentiel et innovant pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la dépression majeure, ainsique pour la recherche de cibles thérapeutiques visant à améliorer l’efficacité des traitements. / Major depressive disorder is one of the heaviest mental disorders in the world, affecting more than 350 people worldwide.It is in the fifth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) that the basis for an internationallyadmitted diagnosis was laid. Albeit diverse, existing antidepressants still remain ineffective for 30% of the patients. Under suchcircumstances, the necessity of developing new therapeutical strategies has arisen. Recent studies tend to suggest, withoutabsolute demonstration, the implication of the axis "Tissue Plasminogen Activator / Plasminogen Activator Inhibitor type-1"(tPA/PAI-1 axis) in the pathogenesis of major depressive disorders.The first section of my works has been devoted to the development of a new system of behavioural assessment in micefor depressive-like disorders, through a comprehensive and standardised modelling of clinical symptoms of DSM-V.The second section of my works has consisted in studying the potential action mechanisms of the tPA/PAI-1 axis in theemergence of depressive-like disorders. To do so, I first had to identify the behavioural phenotype of mice having from a tPA(tPA-/- mice) and PAI-1 (PAI-1-/-mice) deficiency as well as their wild-type counterparts through the system of assessment setup in the beginning of my research. In addition, due to the significant comorbidity between anxiety and depression, anxious-likebehaviours have been analysed as well. Among PAI-1-deficient mice, my experiments have disclosed a depressive-likephenotype, independent of tPA, and correlated with a decrease in the concentration of two monoamines (serotonin and dopamine)in brain structures known to be involved in major depressive disorder (hippocampus and bed nucleus of the stria terminalis).Besides, the moderate enrichment of the environment does not reduce the depressive-like symptoms of PAI-1-/- mice, yet inducesthe dissipation of dependent-tPA/PAI-1 axis anxious disorders.The third section of my PhD has been devoted to pharmacological experiments meant to assess the effectiveness ofantidepressants classified among selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Escitalopram produces anxiolytic falloutsamong PAI-1-deficient mice without for all that offsetting the depressive phenotype among these same mice. Moreover,fluoxetine administered in the same concentration as escitalopram has proven to be toxic for these mice.The results of these doctoral experiments have therefore demonstrated for the first time the implication of PAI-1 in theprocess of major depressive disorder through a mechanism independent from its interaction with tPA. These works have alsodemonstrated that PAI-1-/- mice make up a fundamental and cutting edge tool to study the cellular and molecular mechanismsunderlying major depressive disorder as well as to develop competent therapeutical targets intended to improve the efficiency oftreatments.