Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / L’unité neurovasculaire (NVU) est centrale dans l’élimination de la β-amyloïde dont l’accumulation promeut le développement de la maladie d’Alzheimer (AD). Suivant une perturbation vasculaire, le bris ou l’altération de la barrière hématoencéphalique induit le remodelage de la NVU. Par exemple, les cellules endothéliales sécrètent l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), ce qui module les cellules composant la NVU. C’est pourquoi, nous nous sommes intéressés à ce remodelage dans la AD en étudiant l’effet de l’hypoperfusion cérébrale chronique sévère (SCCH) et de l’administration du t-PA. Suite à la SCCH, les souris développant la AD, APPswe/PS1, démontrent un déclin cognitif plus important causé par un dysfonctionnement des microglies. En contre partie, nous avons observé une amélioration des fonctions cognitives des APPswe/PS1 suite à l’injection systémique du t-PA qui induit l’activation des microglies via la protéine apparentée au récepteur des protéines de faibles densité, LRP1, et promeut l’élimination de l’Aβ. Ainsi, nos résultats démontrent que le remodelage de la NVU peut aggraver la pathogenèse, mais également fournir des pistes de traitement. / Brain remodeling by the neurovascular unit (NVU) has gain interest in disease such as Alzheimer’s disease (AD). Following vascular perturbation, NVU go through remodeling due to disruption or alteration of brain-blood barrier. One of the molecule inducing remodeling is the tissue-plasminogen activator (t-PA) released by endothelial cells. In fact, t-PA can act both as an enzyme and a cytokine. Thus, we studied the effect of vascular perturbation and t-PA system in AD. By developing a new model of a severe chronic cerebral hypoperfusion (SCCH), we demonstrate that SCCH aggravates memory loss in AD mice, APPswe/PS1, due to microglia dysfunction. Indeed, low glucose environment lowers microglia’s activity and phagocytosis capacity. On the other hand, systemic administration of t-PA improves cognition as well as decreases amyloid burden in APPswe/PS1. Acting as a cytokine, rt-PA binds LRP1 which induces microglia’s activation and promotes amyloid elimination. These data suggest that NVU remodeling occurring in AD may participate in the disease pathogenesis and provide new insight of treatment, such as rt-PA.

Le choc cardiogénique est une pathologie grave pouvant mettre rapidement le pronostic vital du patient en jeu. Malgré de nombreux progrès réalisés dans sa prise en charge, la mortalité liée à cette affection reste très élevée. Une des avancées importantes dans le traitement du choc cardiogénique développée ces dernières années est l’ECMO. Mais force est de constater, que malgré la restauration d’un flux circulatoire adéquat, nous restons confrontés à une mortalité élevée chez ces malades. La première partie de cette thèse est un rappel des principaux concepts du choc cardiogénique de l’ECMO ainsi qu’un rappel des effets de l’hypothermie. Nous rapportons dans la deuxième partie notre recherche expérimentale chez le cochon qui a permis de mettre en évidence un effet bénéfique de l’hypothermie sur la fonction cardiaque et sur la réactivité vasculaire chez les animaux en choc cardiogénique traités par une ECMO. Dans la troisième partie, nous discutons et analysons nos résultats en essayant d’apporter des explications physiologiques / Cardiogenic shock is still considered as a severe medical condition. Despite much progress in the treatment of the cardiogenic shock, this disease is still associated with a high mortality. An important advance in the treatment of the cardiogenic shock is the use of ECMO. However, despite the restoration of a proper circulatory flow, we are still facing significant mortality in these patients. The first part of this manuscript is a reminder of the main concepts of the cardiogenic shock and ECMO and the concept of hypothermia. In the second part, we report the results of our experimental research who highlighted a beneficial effect of hypothermia in cardiac function and vascular reactivity in animals in cardiogenic shock treated by ECMO. In the third part we discuss our results and we try to rapport physiological explications of our results

Introduction : L’arrêt cardiaque réfractaire est défini par l’absence du retour à l’activité circulatoire spontané (RACS) après 30 minutes de réanimation cardiopulmonaire médicalisé. ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) représente une thérapie alternative urgente dans cette population. L’hémodynamique post la réanimation cardiopulmonaire extracorporel (E-CRP) est un entité complexe et le pris en charge dans les premières heures suivant l’implantation d’ECMO n’est pas bien décrit. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’effet de deux stratégie de débit d’ECMO dans un modèle porcin d’arrêt cardiaque réfractaire sur les conséquences métaboliques, microcirculatoires et inflammatoires.Matériels et Méthodes : l’arrêt cardiaque a été induit par la ligature l’artère intraventriculaire antérieure (IVA) chez 18 cochons. E-RCP a été initié après 40 minutes de low-flow avec un débit d’ECMO bas de 30-35 ml.kg-1.min-1 ou un débit d’ECMO standard de 65-70 ml.kg-1.min-1, avec la même pression artérielle moyenne (PAM) au niveau de 65 mmHg. Les paramètres hémodynamiques et métaboliques ont été évalués avec la clairance de lactate et le débit sanguin carotidien. Les paramètres microcirculatoires ont été évalués par la microcirculation sublinguale avec l’imagerie de SDF et NIRS. Cytokines inflammatoires ont été mesurés avec un plateforme de ELISA multiplexe. Résultats : Pas de différence entre les deux groups à H basale et à l’initiation d’ECMO (H0). La clairance de lactate était plus faible dans le groupe débit bas comparé au groupe débit standard (6.67[-10.43-18.78] vs. 47.41[19.54, 70.69] %, p=0.04). Le débit carotidien était plus bas significativement (p<0.005) dans le groupe débit bas pendant les dernières quatre heures malgré le même niveau de la pression artérielle moyenne. Pour les paramètres microcirculatoires, le flux microcirculatoire sublingual évalué par SDF et le StO2 par NIRS ont été altéré transitoirement à H3 dans le groupe débit bas. Le niveau de cytokine IL-6 était plus élevé significativement dans le groupe débit bas à la fin d’expérimentation. Conclusions : Une réanimation à objectif de débit d’ECMO bas 35 ml.kg-1.min-1 versus standard 70ml.kg-1.min-1dans les six premières heures d’un ACR réfractaire n’est pas associé à une meilleure réversion des conséquences métaboliques, microcirculatoire et inflammatoire avec un objectif de PAM à 65 mmHg dans un modèle porcin / Introduction : Refractory cardiac arrest is defined by the absence of the return of spontaneous circulation (ROCS) within 30 minutes of cardiopulmonary resuscitation (CRP) under medical supervision. ExtraCorporeal membrane oxygenation (ECMO) is an emerging alternative therapy in this population. The post extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR) hemodynamic state is a complex entity and the critical care management in the first hours following ECMO implantation is not well defined. This study was designed to assess the effect of two veno-arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) blood-flow strategies in an experimental model of ECPR (extracorporeal cardio-pulmonary resuscitation) on macrocirculatory, metabolic and microcirculatory parameters in the first six hours of ECMO initiation. Material and methods : Cardiac arrest was induced in 18 pigs by surgical ligature of the left descending coronary artery. ECPR was initiated after 40 minutes of low-flow with an ECMO blood-flow of 30-35 ml.kg-1.min-1 (low-blood-flow group, LBF) or 65-70 ml.kg-1.min-1 (standard-blood-flow group, SBF), with the same mean arterial pressure target (65 mmHg). Macrocirculatory and metabolic parameters were assessed by lactate clearance and carotid blood-flow. Microcirculatory parameters were assessed by sublingual microcirculation with Sidestream Dark Field (SDF) imaging and peripheral Near-InfraRed Spectrometry (NIRS). Inflammatory cytokine levels were measured with a multiplexed ELISA-based array platform. Results : There was no between-group difference at baseline and at ECMO initiation (H0). Lactate clearance at H6 was lower in LBF compared to SBF (6.67[-10.43-18.78] vs. 47.41[19.54, 70.69] %, p=0.04). carotid blood flow was significantly lower (p<0.005) during the last four hours despite similar mean arterial pressure levels. For microcirculatory parameters, SDF and NIRS parameters were transitorily impaired at H3 in LBF. IL-6 cytokine level was significantly higher in LBF at the end of the experiment. Conclusion: In an experimental porcine model of refractory cardiac arrest treated by ECMO, a low-blood-flow strategy during the first six hours of resuscitation was associated with lower lactate clearance and lower cerebral blood-flow with no benefits on ischemia-reperfusion parameters

L’insuffisance cardiaque aigue est une émergence médicale qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire. L’Extracorporeal Life Support (ECLS) peut être envisagé comme option thérapeutique pour les formes d’insuffisance cardiaque aigue réfractaire au traitement conventionnel. L’objectif de ce projet de recherche clinique est de fournir une vue d’ensemble de l’ECLS dans la prise en charge du choc cardiogénique et de l’arrêt cardiaque réfractaire. L’intoxication médicamenteuse et la myocardite sont les meilleures indications à l’implantation de l’ECLS en considération de leur potentiel de récupération myocardique très élevé. La défaillance primaire du greffon après transplantation cardiaque et l’infarctus du myocarde présentent des résultats plus mitigés avec l’ECLS en raison d’une physiopathologie plus complexe. Le choc cardiogénique postcardiotomie après une intervention de chirurgie cardiaque montre des résultats décevants en raison du profile préopératoire des patients. L’arrêt cardiaque aussi exige une prise en charge immédiate et l’ECLS peut être considéré comme une solution thérapeutique de sauvetage. Une meilleure sélection des patients s’impose afin d’améliorer les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire intrahospitalier. Les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire extrahospitalier sont dictés principalement par le temps de réanimation cardio-pulmonaire et le rythme cardiaque. Les rythmes non choquables pourraient être considérés comme une contre-indication formelle à l’utilisation de l’ECLS autorisant une concentration de nos efforts sur les rythmes choquables où les chances de survie sont plus importantes / Acute heart failure is a clinical situation requiring a prompt multidisciplinary approach. Extracorporeal Life Support (ECLS) could represent a therapeutic option for acute heart failure refractory to standard maximal treatment. The aim of this report is to offer an overview of ECLS in the management of refractory cardiogenic shock and cardiac arrest. Drug intoxication and myocarditis are the best indications of ECLS in consideration of their high potential of myocardial recovery. Primary graft dysfunction after heart transplantation and acute myocardial infarction show reduced survival rates owing to their more complex pathophysiology. Postcardiotomy cardiogenic shock after cardiac surgery operations displays poor outcomes due to the preoperative profile of the patients. ECLS could be also considered as a rescue solution for refractory cardiac arrest. A better selection of in-hospital cardiac arrest patients is mandatory to improve ECLS outcomes. In-hospital cardiac arrest patients with a reversible cause like drug intoxication and acute coronary syndrome should benefit from ECLS whereas end-stage cardiomyopathy and postcardiotomy patients with an unclear cause of cardiac arrest should be contraindicated to avoid futile support. ECLS for refractory out-ofhospital cardiac arrest should be limited in consideration of its poor, especially neurological, outcome and the results are mainly limited by the low-flow duration and cardiac rhythm. Nonshockable rhythms could be considered as a formal contraindication to ECLS for refractory out-of-hospital cardiac arrest allowing a concentration of our efforts on the shockable rhythms, where the chances of success are substantial

Le choc cardiogénique (CC) est un état d’hypoperfusion critique des organes cibles causé par une dysfonction profonde du myocarde. Cette situation dangereuse et dynamique nécessite des interventions rapides de la part d'une équipe multidisciplinaire pour sauver la vie du patient, mais le risque de décès demeure encore très élevé́. Actuellement, l’utilité des dispositifs d’assistance ventriculaire percutanés (DAVp) pour traiter le CC n’est pas suffisamment étudiée. Concevoir un modèle artificiel de CC pourrait faciliter la compréhension du CC ainsi que le développement de nouveaux DAVp. Au cours de ce projet, nous nous sommes premièrement intéressés au sujet en synthétisant les données cliniques sur l’utilisation des DAVp dans un contexte de CC compliquant un infarctus du myocarde (IM-CC) sous forme de revues systématiques. Par la suite, nous avons conçu un projet expérimental visant à démontrer la faisabilité d’un modèle animal stable d’IM-CC en induisant par méthode percutanée un infarctus étendu de la paroi antérieure in vivo chez le porc qui pourrait être utilisé pour fournir des données physiologiques supportant la création d’un modèle artificiel d’haute-fidélité. L’état de CC stable a été confirmé par une combinaison de données hémodynamiques et de laboratoire et l’ampleur de l’infarctus a été validée par des techniques de coloration ex vivo. Ayant atteint notre objectif primaire de ≥50% de survie suite à l’infarctus et l’induction d’un état de CC chez 50% des cochons, nous concluons que notre modèle animal est suffisamment stable pour procéder à la prochaine étape de notre programme. / Cardiogenic shock (CS) is a state of critical end-organ hypoperfusion resulting from profound myocardial dysfunction that is both dangerous and dynamic and requires rapid, coordinated multidisciplinary care in order to prevent mortality. However, despite appropriate medical management, the risk of early mortality remains high. Percutaneous mechanical support devices (pMCS) offer the promise of correcting pump dysfunction, but their clinical utility in CS remains debated and understudied. Developing a reliable synthetic model of CC could both improve our understanding of CS and accelerate the development of the next generation of pMCS devices. In this work, we first present the results of two systematic reviews of the comparative effectiveness of currently available pMCS devices in the setting of post-acute myocardial infarction CS (AMI-CS). We then sought to demonstrate the feasibility of creating a stable animal model of AMI-CS by inducing an anterior myocardial infarction in vivo in a pig in order to generate the physiologic data required to develop a high-fidelity three-dimensional AMI-CS simulator. The CS state was confirmed by a combination of hemodynamic and laboratory data and the size of the infarct was confirmed thereafter by ex vivo staining techniques. We achieved our primary goal of ≥50% short-term survival post-infarction and induction of a CS state in 50% and therefore conclude that our model is sufficiently stable to warrant proceeding with the next phase of our program