L’arrêt cardiaque (AC) extrahospitalier est un problème majeur de santé publique, malgré la mise en place d’une véritable « chaine de survie ». Les durées de réanimation sont souvent prolongées et aboutissent à des séquelles irréversibles avec un assombrissement dramatique du pronostic. Dans de nombreuses situations, l’AC ne parvient pas à être réanimé avec les soins courants, laissant apparaître un AC « réfractaire » qui nécessite une prise en charge thérapeutique avancée. L’objectif général de ce travail de thèse était d’évaluer de nouvelles approches expérimentales pour la prise en charge de l’AC réfractaire. Nous avons étudié deux stratégies expérimentales chez le porc, consistant à induire une hypothermie ultra-rapide par ventilation liquide ou à mettre en place une assistance circulatoire au cours d’un AC d’origine ischémique.Dans un premier travail, nous avons ainsi évalué la faisabilité d’une hypothermie thérapeutique ultra-rapide par ventilation liquidienne totale (VLT) chez le porc. Cette approche consiste à instiller des perfluorocarbones dans le poumon de façon à induire un refroidissement ultra-rapide. Le poumon est ainsi utilisé comme bio-échangeur thermique, tout en maintenant des échanges gazeux normaux. Dans des travaux préliminaires, le laboratoire a montré que la VLT permettait de réduire la température sanguine jusqu’à 32°C en moins de 10 minutes chez le lapin. Le but de notre étude était de déterminer si la VLT pouvait aussi permettre un refroidissement ultra-rapide chez le porc. L'effet de la VLT a ainsi été évalué dans un premier temps à cœur battant, puis à cœur arrêté sur un modèle d’arrêt cardiaque réfractaire bénéficiant d’une réanimation cardio-pulmonaire prolongée. Dans les conditions physiologiques « à cœur battant », la température de 34°C était atteinte en moins de 10 minutes dans tout l'organisme. Lors de la réanimation prolongée d’un AC réfractaire, le refroidissement corporel était également obtenu rapidement, en moins de 25 minutes, quel que soit le site de mesure de la température. La VLT n’altérait aucunement la qualité du massage cardiaque externe, suggérant un intérêt pour cette approche dans l’induction d‘une hypothermie intra-AC, dans une perspective d’augmentation de l’efficacité des défibrillations ou de préservation d’organe.Dans un deuxième travail, nous nous sommes intéressés à l’AC réfractaire compliquant un syndrome coronaire aigu, traité par assistance circulatoire extracorporelle. Notre but était d’évaluer l'importance de la revascularisation coronaire précoce dans cette situation chez le porc, c’est-à-dire son impact sur le statut hémodynamique et les chances de réanimation. Après anesthésie et instrumentation, les animaux ont ainsi été soumis à une occlusion coronaire, suivie d’un AC par fibrillation ventriculaire non traitée pendant 5 minutes. Ils ont ensuite bénéficié d’une réanimation cardio-pulmonaire de base puis d’une assistance circulatoire extracorporelle. Nous avons comparé les effets d’une revascularisation précoce à ceux d’une revascularisation tardive, c’est-à-dire d’une reperfusion 20 ou 120 min après le début de l'assistance circulatoire. La revascularisation coronaire précoce augmentait significativement les chances de reprise d’activité cardiaque spontanée, limitait l’état de choc, améliorait la perfusion cérébrale et limitait la taille d’infarctus. Cela montre bien l’importance d’une prise en charge rapide du syndrome coronarien en cas d’AC de cause cardiaque présumée, y compris dans une situation d’assistance circulatoire extracorporelle.En conclusion, nous avons montré que la VLT permettait d’induire un refroidissement ultra-rapide dans l’ensemble de l’organisme, tant à cœur battant que pendant une réanimation prolongée. Par ailleurs, la revascularisation précoce d’un AC réfractaire ischémique traité par assistance circulatoire extracorporelle permettait d’améliorer globalement les chances de réanimation et le statut hémodynamique. / Out of hospital cardiac arrest (CA) is a major public health issue, despite the implementation of a “chain of survival”. Resuscitation durations are often extended with irreversible organ damage and poor outcome. Frequently, conventional care does not allow the return of spontaneous circulation, leading to a refractory CA, with the need for advanced therapeutic care. The general objective of this work was to evaluate new therapeutic strategies in the management of refractory cardiac arrest. We studied two experimental strategies in swine, involving ultrafast cooling with total liquid ventilation or extracorporeal cardiopulmonary resuscitation in a CA of ischemic origin.As a first step, we evaluated the feasibility of ultra-fast therapeutic hypothermia using total liquid ventilation (TLV) in swine. This approach involves perfluorocarbon instillation in the lungs to induce ultra-fast cooling. The lungs are thus used as a heat exchanger, while maintaining normal gas exchanges. In previous studies, the laboratory has shown that TLV could reduce blood temperature to 32°C in less than 10 minutes in rabbits. The objective of this study was to determine if TLV could lead to ultra-fast cooling in swine. We first studied the cooling capacity of hypothermic TLV in beating heart pigs, and then during ventricular fibrillation with prolonged chest compressions. In physiological conditions, in “beating heart” animals, the target temperature of 34°C was obtained in less than 10 min in the whole body. In prolonged resuscitation of refractory CA, whole body cooling was also rapidly obtained, within less than 25 min. TLV did not alter the hemodynamic effect of cardiac compressions, suggesting further use of this “intra-resuscitation” cooling in order to increase chances of defibrillation or for organ preservation for the purpose of organ donation.As a second step, we addressed the subject of ischemic refractory CA treated by extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR). Our objective was to evaluate the importance of early coronary reperfusion in this situation, i.e., it’s impact on hemodynamic status and chances of defibrillation. After anesthesia and surgical preparation, animals were submitted to a coronaryocclusion followed by 5 min of CA by ventricular fibrillation. Conventional cardiopulmonary resuscitation was then initiated and followed by extracorporeal cardiopulmonary resuscitation.We compared the effect of early versus late reperfusion, i.e., reperfusion after 20 or 120 min of ECPR. Early reperfusion significantly increased chances of return to spontaneous circulation with limited shock status, increased cerebral perfusion and decreased infarct size. This confirms the need for early treatment of acute coronary syndrome if cardiac cause of CA is suspected, even in the situation of ECPR.In conclusion, we have shown that TLV could provide ultra-fast whole body cooling, both in beating heart swine and during prolonged resuscitation. Secondly, early reperfusion in refractory ischemic CA treated by ECPR globally increases chances of return to spontaneous circulation and improves hemodynamic status.

La thèse « Arrêt cardiaque réfractaire aux traitements pharmacologiques: quelle solution proposer pour améliorer la circulation systémique et cérébrale? » a montré que l'amélioration de la fonction circulatoire peut être obtenue à plusieurs étapes de la prise en charge de l'arrêt cardiaque. La première étude du travail, sous la forme d'une étude expérimentale à double randomisation, a montré que l'assistance circulatoire type extracorporeal life support ECLS apporte un bénéfice sur la mortalité dans la prise en charge de l'arrêt cardiaque réfractaire chez le cochon, et que l'adrénaline administrée en intraveineux lors de la résuscitation prolongée n'améliore pas la survie des animaux. La deuxième étude a montré que la canulation pour l'ECLS peut être réalisée rapidement par voie percutanée à l'aide d'un repérage échographique et en utilisant des guides rigides en salle de cathétérisme cardiaque chez les patients en arrêt cardiaque réfractaire, permettant l'initiation de l'ECLS dans des centres dotés de salle de cathétérisme sans chirurgie cardiovasculaire. La troisième étude a retrouvé que l'état de choc et le pH artériel<7,11 sont des critères pronostiques identifiant les patients qui, après un arrêt cardiaque, présentent une reprise d'une circulation spontanée mais sont à risque de décéder d'insuffisance circulatoire réfractaire au traitement par catécholamines. La quatrième étude à montré que la stabilisation de la fonction circulatoire par l'ECLS peut être suivie par une meilleure récupération de la fonction ventriculaire gauche en modulant la postcharge, par un dispositif pulsatile diminuant le débit de l'ECLS lors de la systole cardiaque. Enfin, l'optimisation de la circulation cérébrale nécessite en plus de l'optimisation de la circulation systémique, le contrôle de l'interaction entre la pression en gaz carbonique et le débit sanguin cérébral qui est amélioré par une normalisation de la pression en gaz carbonique en stratégie pH-stat. Cette stratégie mesure la pression en gaz carbonique à la température réelle du patient au lieu de la température de référence 37° comme dans la stratégie alpha-stat. L’ensemble de ces résultats, pouvant être appliqués à différentes étapes de la prise en charge d'un patient présentant un arrêt cardiaque, pourraient permettre l'amélioration du pronostic des patients. / The doctoral dissertation « Cardiac arrest refractory to pharmacological treatments : what solution to propose to improve systemic and cerebral circulation ? » showed that circulatory function improvement can be achieved at several stages of the management of cardiac arrest patients. The first study of the dissertation, a double randomization experimental study, showed that extracorporeal life support - ECLS type circulatory assistance improves mortality in refractory cardiac arrest in pigs, and intravenous administration of epinephrine during prolonged resuscitation does not improve survival.The second study showed that cannulation for ECLS can be performed rapidly by the percutaneous technique using echography guidance and stiff wires in the catheterization laboratory in refractory cardiac arrest patients allowing for ECLS initiation in centres with catheterization laboratories but without cardiovascular surgery.The third study found that circulatory shock and arterial pH<7.11 are prognostic criteria identifying patients who, after a cardiac arrest, have return of spontaneous circulation but are at risk of death from circulatory failure refractory to catecholamine treatment.The fourth study showed that hemodynamic stabilization by ECLS can be followed by a better recovery of the left ventricular function by modulating afterload using a pulsatile device lowering ECLS output during systole.Finally, optimization of the cerebral circulation requires besides optimization of the systemic circulation, the control of the interaction between carbon dioxyde partial pressure and cerebral circulatory output, which is improved by normalizing carbon dioxyde partial pressure in pH-stat strategy. This strategy measures partial pressure of carbon dioxyde at the real temperature of the patients instead of the theoretical 37° reference temperature as in alpha-stat strategy.All these results can be applied at different stages of the management of cardiac arrest patients and may improve their prognosis.

Introduction : L’hypothermie accidentelle est associée à un taux important de morbidité et de mortalité, notamment en cas d’hypothermie accidentelle sévère où le risque d’arrêt cardiaque est très élevé. L’Extracorporeal Life Support (ECLS) est le traitement de référence dans le cas d’hypothermie avec arrêt cardiaque ou instabilité hémodynamique réfractaire. Il n’existe pas de recommandations concernant les modalités optimales de réchauffement.L’objectif de ce travail était de développer un modèle expérimental porcin d’arrêt cardiaque en hypothermie profonde afin d’étudier la réponse physiopathologique cardiaque et pulmonaire pendant le refroidissement et le réchauffement par ECLS. Nous avons également évalué l’impact de différentes stratégies de réchauffement (en terme de débit d’ECLS et de delta de température entre l’ECLS et la température centrale) sur les lésions cardiaques et pulmonaires.Méthode : Deux protocoles expérimentaux ont été réalisés. Les animaux ont été canulés pour ECLS, refroidis jusqu’à l’obtention d’un arrêt cardiaque (AC) en hypothermie profonde et soumis à 30 minutes d’ischémie complète. Protocole A (n = 24) : durant la phase de réchauffement, les animaux étaient randomisés en 4 groupes selon un plan factoriel 2x2 comparant un débit normal d’ECLS de 3l/min (groupe NF) à un débit réduit de 1,5 l/min (groupe LF) ainsi qu’un delta de température entre la température centrale et le circuit d’ECLS limité à 5°C, ou une température d’ECLS à 38°C. Protocole B (n = 20) : les animaux ont été randomisés en 2 groupes pendant le réchauffement : un groupe NF et un groupe LF avec un delta de température de 5°C. L’impact de l’ECLS sur le débit cardiaque en fin de réchauffement a été évalué par une technique de thermodilution (site d’injection du catheter positionné dans le ventricule droit) et contrôlé par une technique écho-doppler. Le débit cardiaque, l’hémodynamique et des paramètres de fonction pulmonaire étaient évalués. Des marqueurs biologiques de lésions d’ischémie/reperfusion étaient mesurés.Résultats : Protocole A : Le débit cardiaque final était réduit dans les groupes LF comparé aux groupes NF (1.96±1.4 vs. 3.34±1.7 L/min, p=0.05). L’augmentation de RAGE était plus élevée dans les groupes avec une température d’ECLS à 38°C comparée aux groupes avec delta contrôlé. Protocole B : Durant la phase de refroidissement, le débit cardiaque, la fréquence cardiaque et la pression artérielle ont diminué de façon continue. La pression artérielle pulmonaire avait tendance à augmenter à 32°c comparée à la valeur initiale (20.2±1.7 vs. 29.1±5.6 mmHg, p=0.09). Pendant le réchauffement, la pression artérielle moyenne était plus élevée dans le groupe NF vs. groupe LF à 20°C et 25°C (p=0.003 and 0.05, respectivement). Après réchauffement à 35°C, le débit cardiaque était de 3.9±0.5L/min dans le groupe NF vs. 2.7±0.5 L/min dans le groupe LF (p=0.06). Sous ECLS, le débit cardiaque gauche était inversement proportionnel au débit d’ECLS. En fin de réchauffement, le débit ECLS n’avait pas d’impact significatif sur les résistances pulmonaires.Conclusion : Nos résultats suggèrent que le réchauffement par ECLS des arrêts cardiaques en hypothermie profonde, en utilisant un débit d’ECLS normal avec un delta de température n’excédant pas 5°C par rapport à la température centrale, pourrait être la stratégie la moins délétère au niveau cardiaque et pulmonaire. L’ECLS à débit normal diminuait la dysfonction myocardique en fin de réchauffement et ne majorait pas les résistances vasculaires pulmonaires par rapport au groupe avec un débit d’ECLS réduit. Un delta important entre la température centrale et celle de l’ECLS augmentait le taux du biomarqueur associés aux lésions pulmonaires. Ce modèle expérimental apporte des éléments physiopathologiques dans le choix des modalités de réchauffement des patients victimes d’hypothermie accidentelle profonde et pourrait permettre d’évaluer d’autres stratégies thérapeutiques dans ce contexte. / Introduction: Accidental hypothermia is associated with significant mortality and morbidity, especially when core temperature is under 28°C with an increased risk of cardiac arrest. Extracorporeal life support (ECLS) is the preferred treatment in case of cardiac arrest or hemodynamic instability not responding to medical treatment. There are no current guidelines concerning the optimal rewarming strategy. The aim of this work was to develop a porcine experimental model of deep hypothermic cardiac arrest (DHCA) in order to assess the cardiac and pulmonary pathophysiological response during cooling and rewarming with ECLS. We also aimed to assess the impact of different ECLS blood flow rates on cardiopulmonary lesions.Method: Two experimental protocols were performed. Pigs were cannulated for ECLS, cooled until DHCA occurred and subjected to 30 min of cardiac arrest. Protocol A (n = 24): during the rewarming phase, pigs were randomized into 4 groups with 2X2 factorial design. We compared a low blood flow rate of 1.5 L/min (group LF) vs. a normal flow rate of 3.0 L/min (group NF) and a temperature during ECLS adjusted to 5°C above the central core temperature vs. 38°C maintained throughout the rewarming phase. Protocol B (n = 20): Animals were also randomized in 2 groups during rewarming, a group NF and a group LF with a controlled temperature delta of 5°C. In order to assess the physiological impact of ECLS on cardiac output at the end of rewarming we measured flow in the pulmonary artery using a modified thermodilution technique using the Swan-Ganz catheter (injection site inserted in the right ventricle) controlled also by an echocardiographic measurement. Cardiac output, hemodynamics and pulmonary function parameters were evaluated. Biological markers of ischemia/reperfusion injuries were analyzed.Results: Protocol A : The final cardiac output was reduced in the low flow rate versus the high flow rate groups (1.96±1.4 versus 3.34±1.7 L/min, p=0.05). The increase in the serum RAGE concentration was higher in the 38°C rewarming temperature groups compared to 5°C above adjusted temperature.Protocol B: During the cooling phase, cardiac output, heart rhythm, and blood pressure decreased continuously. Pulmonary artery pressure tended to increase at 32°C compared to initial value (20.2 ± 1.7 vs. 29.1 ± 5.6 mmHg, p=0.09). During rewarming, arterial blood pressure was higher at 20° and 25°C in group NF vs. Group LF (p=0.003 and 0.05, respectively). After rewarming at 35°C, cardiac output was 3.9 ± 0.5 in the group NF vs. 2.7 ± 0.5 L/min in group LF (p=0.06). Under ECLS cardiac output was inversely proportional to ECLS flow rate. ECLS flow rate did not significantly change pulmonary vascular resistance.Conclusion: Our results suggest that ECLS rewarming for DHCA patients, using a normal inflow rate of ECLS and a controlled temperature with less than 5°C between ECLS and core temperature could be the less deleterious rewarming strategy to limit cardiac and pulmonary dysfunction. A normal inflow rate of ECLS decreased cardiac dysfunction after rewarming and did not increased pulmonary vascular resistance compared to a low flow rate. A non controlled temperature delta between core temperature and ECLS increased biomarkers level of lung injury. This experimental model on pigs bring some pathophysiological finding for the rewarming strategy of patients who suffer deep accidental hypothermia and could allow to assess different therapeutic strategy in this context.

L’insuffisance cardiaque aigue est une émergence médicale qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire. L’Extracorporeal Life Support (ECLS) peut être envisagé comme option thérapeutique pour les formes d’insuffisance cardiaque aigue réfractaire au traitement conventionnel. L’objectif de ce projet de recherche clinique est de fournir une vue d’ensemble de l’ECLS dans la prise en charge du choc cardiogénique et de l’arrêt cardiaque réfractaire. L’intoxication médicamenteuse et la myocardite sont les meilleures indications à l’implantation de l’ECLS en considération de leur potentiel de récupération myocardique très élevé. La défaillance primaire du greffon après transplantation cardiaque et l’infarctus du myocarde présentent des résultats plus mitigés avec l’ECLS en raison d’une physiopathologie plus complexe. Le choc cardiogénique postcardiotomie après une intervention de chirurgie cardiaque montre des résultats décevants en raison du profile préopératoire des patients. L’arrêt cardiaque aussi exige une prise en charge immédiate et l’ECLS peut être considéré comme une solution thérapeutique de sauvetage. Une meilleure sélection des patients s’impose afin d’améliorer les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire intrahospitalier. Les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire extrahospitalier sont dictés principalement par le temps de réanimation cardio-pulmonaire et le rythme cardiaque. Les rythmes non choquables pourraient être considérés comme une contre-indication formelle à l’utilisation de l’ECLS autorisant une concentration de nos efforts sur les rythmes choquables où les chances de survie sont plus importantes / Acute heart failure is a clinical situation requiring a prompt multidisciplinary approach. Extracorporeal Life Support (ECLS) could represent a therapeutic option for acute heart failure refractory to standard maximal treatment. The aim of this report is to offer an overview of ECLS in the management of refractory cardiogenic shock and cardiac arrest. Drug intoxication and myocarditis are the best indications of ECLS in consideration of their high potential of myocardial recovery. Primary graft dysfunction after heart transplantation and acute myocardial infarction show reduced survival rates owing to their more complex pathophysiology. Postcardiotomy cardiogenic shock after cardiac surgery operations displays poor outcomes due to the preoperative profile of the patients. ECLS could be also considered as a rescue solution for refractory cardiac arrest. A better selection of in-hospital cardiac arrest patients is mandatory to improve ECLS outcomes. In-hospital cardiac arrest patients with a reversible cause like drug intoxication and acute coronary syndrome should benefit from ECLS whereas end-stage cardiomyopathy and postcardiotomy patients with an unclear cause of cardiac arrest should be contraindicated to avoid futile support. ECLS for refractory out-ofhospital cardiac arrest should be limited in consideration of its poor, especially neurological, outcome and the results are mainly limited by the low-flow duration and cardiac rhythm. Nonshockable rhythms could be considered as a formal contraindication to ECLS for refractory out-of-hospital cardiac arrest allowing a concentration of our efforts on the shockable rhythms, where the chances of success are substantial