Over 26 million Americans suffer from pulmonary disease, resulting in more than 150,000 deaths annually. Lung transplantation remains the only definitive treatment for many patients, but has meager survival rates and only approximately 1,700 of the 2,200 patients added to the lung transplant wait list each year are transplanted. Extracorporeal gas exchangers have been used as an alternative to mechanical ventilation in acute respiratory failure and as a bridge to transplantation in chronic respiratory failure. Current gas exchangers are limited by their high resistance and low biocompatibility that lead to patient complications and device clot formation. Therefore, there exists a dire need for improved devices that can act as destination therapy. To accomplish the goal of destination therapy, this dissertation discusses three studies that were performed to pave the way. First, I examined clot formation and failure patterns of two common clinical devices (Maquet’s CardioHelp (CH) and Quadrox (Qx)) to further our understanding of their limitations with respect to long-term support. Overall, it was demonstrated that the Qx devices fail earlier and more frequently than CH devices and result in a significantly greater reduction in platelet count, and that a four-inlet approach is beneficial. Next, I determined the optimal sweep gas nitric oxide (NO) concentration that minimizes platelet binding and activation while ensuring that blood methemoglobin (metHb) concentrations increase less than 5%. Miniature artificial lungs were attached to rabbits in a pumped veno-venous configuration and run for 4 h with NO added to the sweep gases in concentrations of 0, 100, 250, and 500 ppm (n=8 ea.). 100 ppm significantly reduced the amount of platelet consumption (p < 0.05), reduced platelet activation as measured by soluble p-selectin (p < 0.05), and had negligible increases in metHb and will thus be used in future experiments. Last, I tested the Pulmonary Assist Device (PAD) which was designed for long term use as a bridge to transplantation and destination therapy. Benchtop experiments were performed that confirmed that it meets our design and performance goals. From here, we are equipped to commence with 30-day PAD testing in sheep.

L’insuffisance cardiaque aigue est une émergence médicale qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire. L’Extracorporeal Life Support (ECLS) peut être envisagé comme option thérapeutique pour les formes d’insuffisance cardiaque aigue réfractaire au traitement conventionnel. L’objectif de ce projet de recherche clinique est de fournir une vue d’ensemble de l’ECLS dans la prise en charge du choc cardiogénique et de l’arrêt cardiaque réfractaire. L’intoxication médicamenteuse et la myocardite sont les meilleures indications à l’implantation de l’ECLS en considération de leur potentiel de récupération myocardique très élevé. La défaillance primaire du greffon après transplantation cardiaque et l’infarctus du myocarde présentent des résultats plus mitigés avec l’ECLS en raison d’une physiopathologie plus complexe. Le choc cardiogénique postcardiotomie après une intervention de chirurgie cardiaque montre des résultats décevants en raison du profile préopératoire des patients. L’arrêt cardiaque aussi exige une prise en charge immédiate et l’ECLS peut être considéré comme une solution thérapeutique de sauvetage. Une meilleure sélection des patients s’impose afin d’améliorer les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire intrahospitalier. Les résultats de l’ECLS pour l’arrêt cardiaque réfractaire extrahospitalier sont dictés principalement par le temps de réanimation cardio-pulmonaire et le rythme cardiaque. Les rythmes non choquables pourraient être considérés comme une contre-indication formelle à l’utilisation de l’ECLS autorisant une concentration de nos efforts sur les rythmes choquables où les chances de survie sont plus importantes / Acute heart failure is a clinical situation requiring a prompt multidisciplinary approach. Extracorporeal Life Support (ECLS) could represent a therapeutic option for acute heart failure refractory to standard maximal treatment. The aim of this report is to offer an overview of ECLS in the management of refractory cardiogenic shock and cardiac arrest. Drug intoxication and myocarditis are the best indications of ECLS in consideration of their high potential of myocardial recovery. Primary graft dysfunction after heart transplantation and acute myocardial infarction show reduced survival rates owing to their more complex pathophysiology. Postcardiotomy cardiogenic shock after cardiac surgery operations displays poor outcomes due to the preoperative profile of the patients. ECLS could be also considered as a rescue solution for refractory cardiac arrest. A better selection of in-hospital cardiac arrest patients is mandatory to improve ECLS outcomes. In-hospital cardiac arrest patients with a reversible cause like drug intoxication and acute coronary syndrome should benefit from ECLS whereas end-stage cardiomyopathy and postcardiotomy patients with an unclear cause of cardiac arrest should be contraindicated to avoid futile support. ECLS for refractory out-ofhospital cardiac arrest should be limited in consideration of its poor, especially neurological, outcome and the results are mainly limited by the low-flow duration and cardiac rhythm. Nonshockable rhythms could be considered as a formal contraindication to ECLS for refractory out-of-hospital cardiac arrest allowing a concentration of our efforts on the shockable rhythms, where the chances of success are substantial

Mortality in infarct-related cardiogenic shock (CS) remains high, reaching 40–50%. In refractory CS, active mechanical circulatory support devices including veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) are rapidly evolving. However, supporting evidence of VA-ECMO therapy in infarct-related CS is low. The current review aims to give an overview on the basics of VA-ECMO therapy, current evidence, ongoing trials, patient selection and potential complications.

Introduction : L’hypothermie accidentelle est associée à un taux important de morbidité et de mortalité, notamment en cas d’hypothermie accidentelle sévère où le risque d’arrêt cardiaque est très élevé. L’Extracorporeal Life Support (ECLS) est le traitement de référence dans le cas d’hypothermie avec arrêt cardiaque ou instabilité hémodynamique réfractaire. Il n’existe pas de recommandations concernant les modalités optimales de réchauffement.L’objectif de ce travail était de développer un modèle expérimental porcin d’arrêt cardiaque en hypothermie profonde afin d’étudier la réponse physiopathologique cardiaque et pulmonaire pendant le refroidissement et le réchauffement par ECLS. Nous avons également évalué l’impact de différentes stratégies de réchauffement (en terme de débit d’ECLS et de delta de température entre l’ECLS et la température centrale) sur les lésions cardiaques et pulmonaires.Méthode : Deux protocoles expérimentaux ont été réalisés. Les animaux ont été canulés pour ECLS, refroidis jusqu’à l’obtention d’un arrêt cardiaque (AC) en hypothermie profonde et soumis à 30 minutes d’ischémie complète. Protocole A (n = 24) : durant la phase de réchauffement, les animaux étaient randomisés en 4 groupes selon un plan factoriel 2x2 comparant un débit normal d’ECLS de 3l/min (groupe NF) à un débit réduit de 1,5 l/min (groupe LF) ainsi qu’un delta de température entre la température centrale et le circuit d’ECLS limité à 5°C, ou une température d’ECLS à 38°C. Protocole B (n = 20) : les animaux ont été randomisés en 2 groupes pendant le réchauffement : un groupe NF et un groupe LF avec un delta de température de 5°C. L’impact de l’ECLS sur le débit cardiaque en fin de réchauffement a été évalué par une technique de thermodilution (site d’injection du catheter positionné dans le ventricule droit) et contrôlé par une technique écho-doppler. Le débit cardiaque, l’hémodynamique et des paramètres de fonction pulmonaire étaient évalués. Des marqueurs biologiques de lésions d’ischémie/reperfusion étaient mesurés.Résultats : Protocole A : Le débit cardiaque final était réduit dans les groupes LF comparé aux groupes NF (1.96±1.4 vs. 3.34±1.7 L/min, p=0.05). L’augmentation de RAGE était plus élevée dans les groupes avec une température d’ECLS à 38°C comparée aux groupes avec delta contrôlé. Protocole B : Durant la phase de refroidissement, le débit cardiaque, la fréquence cardiaque et la pression artérielle ont diminué de façon continue. La pression artérielle pulmonaire avait tendance à augmenter à 32°c comparée à la valeur initiale (20.2±1.7 vs. 29.1±5.6 mmHg, p=0.09). Pendant le réchauffement, la pression artérielle moyenne était plus élevée dans le groupe NF vs. groupe LF à 20°C et 25°C (p=0.003 and 0.05, respectivement). Après réchauffement à 35°C, le débit cardiaque était de 3.9±0.5L/min dans le groupe NF vs. 2.7±0.5 L/min dans le groupe LF (p=0.06). Sous ECLS, le débit cardiaque gauche était inversement proportionnel au débit d’ECLS. En fin de réchauffement, le débit ECLS n’avait pas d’impact significatif sur les résistances pulmonaires.Conclusion : Nos résultats suggèrent que le réchauffement par ECLS des arrêts cardiaques en hypothermie profonde, en utilisant un débit d’ECLS normal avec un delta de température n’excédant pas 5°C par rapport à la température centrale, pourrait être la stratégie la moins délétère au niveau cardiaque et pulmonaire. L’ECLS à débit normal diminuait la dysfonction myocardique en fin de réchauffement et ne majorait pas les résistances vasculaires pulmonaires par rapport au groupe avec un débit d’ECLS réduit. Un delta important entre la température centrale et celle de l’ECLS augmentait le taux du biomarqueur associés aux lésions pulmonaires. Ce modèle expérimental apporte des éléments physiopathologiques dans le choix des modalités de réchauffement des patients victimes d’hypothermie accidentelle profonde et pourrait permettre d’évaluer d’autres stratégies thérapeutiques dans ce contexte. / Introduction: Accidental hypothermia is associated with significant mortality and morbidity, especially when core temperature is under 28°C with an increased risk of cardiac arrest. Extracorporeal life support (ECLS) is the preferred treatment in case of cardiac arrest or hemodynamic instability not responding to medical treatment. There are no current guidelines concerning the optimal rewarming strategy. The aim of this work was to develop a porcine experimental model of deep hypothermic cardiac arrest (DHCA) in order to assess the cardiac and pulmonary pathophysiological response during cooling and rewarming with ECLS. We also aimed to assess the impact of different ECLS blood flow rates on cardiopulmonary lesions.Method: Two experimental protocols were performed. Pigs were cannulated for ECLS, cooled until DHCA occurred and subjected to 30 min of cardiac arrest. Protocol A (n = 24): during the rewarming phase, pigs were randomized into 4 groups with 2X2 factorial design. We compared a low blood flow rate of 1.5 L/min (group LF) vs. a normal flow rate of 3.0 L/min (group NF) and a temperature during ECLS adjusted to 5°C above the central core temperature vs. 38°C maintained throughout the rewarming phase. Protocol B (n = 20): Animals were also randomized in 2 groups during rewarming, a group NF and a group LF with a controlled temperature delta of 5°C. In order to assess the physiological impact of ECLS on cardiac output at the end of rewarming we measured flow in the pulmonary artery using a modified thermodilution technique using the Swan-Ganz catheter (injection site inserted in the right ventricle) controlled also by an echocardiographic measurement. Cardiac output, hemodynamics and pulmonary function parameters were evaluated. Biological markers of ischemia/reperfusion injuries were analyzed.Results: Protocol A : The final cardiac output was reduced in the low flow rate versus the high flow rate groups (1.96±1.4 versus 3.34±1.7 L/min, p=0.05). The increase in the serum RAGE concentration was higher in the 38°C rewarming temperature groups compared to 5°C above adjusted temperature.Protocol B: During the cooling phase, cardiac output, heart rhythm, and blood pressure decreased continuously. Pulmonary artery pressure tended to increase at 32°C compared to initial value (20.2 ± 1.7 vs. 29.1 ± 5.6 mmHg, p=0.09). During rewarming, arterial blood pressure was higher at 20° and 25°C in group NF vs. Group LF (p=0.003 and 0.05, respectively). After rewarming at 35°C, cardiac output was 3.9 ± 0.5 in the group NF vs. 2.7 ± 0.5 L/min in group LF (p=0.06). Under ECLS cardiac output was inversely proportional to ECLS flow rate. ECLS flow rate did not significantly change pulmonary vascular resistance.Conclusion: Our results suggest that ECLS rewarming for DHCA patients, using a normal inflow rate of ECLS and a controlled temperature with less than 5°C between ECLS and core temperature could be the less deleterious rewarming strategy to limit cardiac and pulmonary dysfunction. A normal inflow rate of ECLS decreased cardiac dysfunction after rewarming and did not increased pulmonary vascular resistance compared to a low flow rate. A non controlled temperature delta between core temperature and ECLS increased biomarkers level of lung injury. This experimental model on pigs bring some pathophysiological finding for the rewarming strategy of patients who suffer deep accidental hypothermia and could allow to assess different therapeutic strategy in this context.