Les glycosylamines sont des précurseurs très utiles pour préparer une grande diversité de produits naturels et leurs analogues d’intérêts biologiques. Elles ont été particulièrement utilisées comme imines latentes dans des réactions avec différents nucléophiles principalement organométalliques pour former des imino-C-glycosides. Considérant les avantages des t-butanesulfinyl imines d’Ellman en tant qu’électrophiles pour l’addition stéréocontrôlée de différents réactifs pour former des amines, nous avons synthétisé puis exploré la réactivité des t-butanesulfinyl glycosylamines encore peu connues. Nous rapportons ici nos résultats sur la préparation de plusieurs glycosylamines et leur réactivité vis-à-vis de dérivés de magnésium et de lithium, y compris des réactifs fluorés, pour former des amines sous forme de chaîne ouverte. Des détails sont donnés sur les effets de stéréochimie à l’oeuvre dans cette méthode. Nous présentons également la transformation des amines intermédiaires en imino-C-glycosides, incluant des composés importants comme des mimes de glycosyl phosphates portant une aglycone fluorée. L’évaluation biologique de plusieurs de ces composés a été réalisée sur la GlfT2, une cible enzymatique ayant fort un potentiel pour le traitement de la tuberculose. / Glycosylamines are convenient precursors of a diversity of natural products and analogs of biological interest. In particular they have been used as latent imine equivalents in reactions with various organometallic nucleophiles to prepare imino-C-glycosyl compounds. Considering the advantages of Ellman t-butanesulfinyl imines as convenient electrophiles for the stereocontrolled addition of various groups to form amines, we explored the synthesis and reactivity of yet little known t-butanesulfinyl glycosylamines. We report herein our results on the preparation of various glycosylamines and their reactivity towards magnesium and lithium derivatives, including fluorinated reagents, to give open-chain amines. Details are given on the stereochemical effects involved in this process. We also present the transformation of the intermediate amines into imino-C-glycosyl products, including such significant compounds as glycosyl phosphate mimics bearing a fluorinated aglycone. Biological evaluation of number of compounds has been performed on GlfT2, an enzyme of importance regarding to its potential as target for the treatment of tuberculosis disease.

Depuis la mise en évidence de l’existence des protéines kinases vers la fin des années 1950 cette famille d’enzymes s’est vu attribuer d’importants rôles dans divers mécanismes pathologiques notamment dans des processus de cancérisations. Plus récemment ces enzymes ont été identifiées comme potentiellement impliquées dans d’autres types de maladies telles que les maladies neurodégénératives.Deux projets de recherche seront présentés. Le premier projet expose la conception et la synthèse de nouveaux composés tricycliques de la famille des pyrido[3,4-g]quinazolines. Les propriétés inhibitrices de kinases des premiers dérivés ont été évaluées sur un panel de cinq kinases (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) connues pour leurs implications dans la maladie d’Alzheimer. L’intérêt de ces nouveaux squelettes tricycliques comme inhibiteurs de kinases a été validé par des activités inhibitrices nanomolaire à l’encontre des kinases DYRK1A et CLK1. D’autre part l’obtention de structures co-crystallographiques d’interaction de deux dérivés avec le site ATP de la kinase CLK1 a permis de rationnaliser la substitution du motif pyrido[3,4-g]quinazoline. Le second projet présente le développement d’un nouveau dérivé de la staurosporine aglycone (K252c) dans lequel la partie lactame a été remplacée par un noyau pyrazole. Une étude préliminaire des propriétés biologiques de l’indolopyrazolocarbazole obtenu met en avant une cytotoxicité, du même ordre de grandeur que K252c, contre les lignées cellulaires K562 (leucémie humaine) et HCT116 (carcinome du colon). En revanche, le composé chef de file s’est révélé être un faible inhibiteur de cibles connues de K252c, les isoformes α and γ de la protéine kinase C et présente un bon potentiel inhibiteur des kinases Pim 1-3. Ce nouveau chemotype pourrait être un inhibiteur de kinases prometteur. / In 1950’s protein kinases were found to play a critical role in cell signaling, rising strong research potential for this enzyme family. Initially investigated for their implications in cancerogenesis they were more recently found to be involved in a wide variety of diseases including neurodegenerative pathologies. Herein will be presented two research projects that offer bright new perspectives for the inhibition of kinases involved whether in neurodegenerative diseases or cancers.First, the design and synthesis of new pyrido[3,4-g]quinazoline derivatives will be described as well as their protein kinase inhibitory potencies toward five CMGC family members (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) that are known to play a potential role in Alzheimer’s disease. The interest for this original tricyclic heteroaromatic scaffold as modulators of CLK1/ DYRK1A activity was validated by nanomolar potencies. CLK1 co-crystal structures with two inhibitors revealed the binding mode of these compounds within the ATP-binding pocket and led to the synthesis of new diversely substituted pyrido[3,4-g]quinazolines.Then the synthesis of a new derivative of the staurosporine aglycon (K252c), in which the lactam ring was replaced by a pyrazole moiety, will be depicted. The resulting indolopyrazolocarbazole inhibited Pim isoforms 1–3 whereas it did not impair the activity of two known targets of K252c, protein kinase C isoforms α and γ . The lead compound exhibited same cytotoxic activity as K252c toward both human leukemia and colon carcinoma cell lines (K562 and HCT116), strongly suggesting that this new scaffold deserves further investigations for treatment of malignancies associated with kinases activities.