Ce mémoire présente l'étude d'un principe actif pharmaceutique (PA) peu soluble dans l'eau. Sa formulation à l'état amorphe serait un moyen d'augmenter sa solubilité. Tout d'abord, nous avons montré que le polymorphisme du PA est plus complexe que les deux formes polymorphiques 1 (stable) et II (méta stable) jusqu'à présent connues et liées par une relation de monotropie. Deux nouvelles formes polymorphiques métastables ont été révélées par calorimétrie et diffraction des rayons X. Nous avons ensuite montré que le broyage de la forme 1 du PA conduit à son amorphisation. Le verre obtenu présente les mêmes caractéristiques structurales que le liquide trempé. Cependant, il n'est pas stable et cristallise, au réchauffage, peu après la transition vitreuse et en quelques jours lorsqu'il est stocké à température et humidité ambiantes. Nous avons cherché à stabiliser le PA amorphe par co-amorphisation avec un excipient polymérique amorphe (HPMC) et un excipient moléculaire cristallin (tréhalose anhydre). Des solutions solides et des alliages moléculaires amorphes homogènes, qui ne peuvent pas être formés par le procédé de fusion/trempe, ont été obtenus pour toute composition par co-broyage des mélanges excipient/PA(forme 1). La stabilité au réchauffage de ces solutions solides a été nettement améliorée. Au stockage, les solutions solides HPMC/PA présentent une meilleure stabilité que les alliages vitreux tréhalose/PA (stabilité de 2 ans à température et humidité ambiantes). Cette étude montre que la valeur de la température de transition vitreuse n'est pas un paramètre suffisant pour prédire la stabilité de composés amorphes. Un mécanisme d'amorphisation par broyage est proposé. / Ln this thesis, a study of an active pharmaceutical ingredient (APl), weakly soluble in water, is reported. Its formulation in the amorphous state would be a means to increase its solubility. First, we showed that the polymorphism of this compound is more complex than the two forms, 1 (stable) and II (metastable), till now known and linked together by a monotropic relation. Two new metastable polymorphic forms were revealed by calorimetry and X-ray diffraction. Then, we showed that the milling of the APl stable form 1 induces its amorphization. The obtained glass has the same structural characteristics than the quenched liquid. However, it is not stable and crystallizes, on heating, just after the glass transition and in a few days when stored under ambient temperature and humidity. We tried to stabilize the amorphous APl by co-amorphization with an amorphous polymeric excipient (HPMC) and with a crystalline molecular excipient (anhydrous trehalose). Homogeneous amorphous solid solutions and molecular alloys, unreachable by the meltinglquenching process, were obtained by co-milling for any composition of the mixtures excipient/API(form 1). The stability on heating of these glass solutions was really enhanced. During storages, the HPMCIAPI glass solutions present a better stability than the trehalose/API vitreous alloys (stability of 2 years under ambient temperature and humidity). This investigation shows that the glass transition temperature value is not a sufficient parameter to predict the stability of amorphous compounds. A mechanism for the amorphization by milling is proposed.

Ce mémoire est consacré à la vitrification à l’état solide du glucose par broyage mécanique et à la maîtrise de sa mutarotation. L’ensemble de ces résultats a été obtenu par DRX, DSC, ATG et Raman. Nos résultats montrent que les anomères a et ß du glucose cristallin s’amorphisent sous broyage à haute énergie. Cette voie d’amorphisation conduit à des états amorphes anomériquement purs extrêmement originaux qui ne peuvent être obtenus par les procédés classiques d’amorphisation (trempe du liquide…). Nous avons exploité cette opportunité unique pour : 1. Montrer que l’amorphisation par broyage mécanique s’opère directement à l’état solide au travers de mécanismes qui diffèrent fondamentalement de ceux impliqués lors de la trempe thermique classique du liquide. 2. Former de véritables alliages moléculaires amorphes homogènes a-glucose / ß-glucose en toute proportion par co-broyage. La possibilité de contrôler la concentration anomérique a permis d’étudier, pour la première fois, le diagramme de phases d’un mélange binaire anomérique. 3. Etudier de manière originale les cinétiques de mutarotation directement à l’état solide. Cette étude a révélé l’existence d’un couplage inattendu entre le mécanisme de mutarotation (processus local) et les relaxations structurales lentes au voisinage de Tg (processus coopératif). De plus, l’évolution microstructurale du glucose sous broyage montre que l’amorphisation résulte de deux mécanismes : une amorphisation en surface des cristallites induite par les chocs violents lors du broyage et une amorphisation spontanée des cristallites lorsque leur taille devient inférieure à une taille critique / This thesis deals with the solid state vitrification of glucose by mechanical milling and the control of its mutarotation. All the results have been obtained by XRD, DSC, TGA and Raman experiments. Our results show that crystalline a and ß glucose can be amorphized upon high energy ball milling. This route to the glassy state leads to remarkable anomerically pure amorphous states which cannot be obtained by the usual amorphisation processes (thermal quench…). We use this unique opportunity: 1. To show that the amorphisation upon milling occurs directly in the solid state through mechanisms which are fundamentally different from those implied in the quench of the liquid. 2. To form amorphous molecular alloys a-glucose / ß-glucose by co-milling on the whole concentration range. Furthermore, the control of the anomeric concentration gives the possibility to study, for the first time, the phase diagram of an anomeric binary mixture. 3. To study, from original way, the kinetics of mutarotation directly in the solid state. This study revealed the existence of an unexpected coupling between the mechanism of mutarotation (local process), and, the slow structural relaxation around Tg (cooperative process). Moreover, the microstructural evolution of glucose upon milling shows that amorphisation results from two mechanisms: an amorphisation on the crystallite surface area induced by violent shocks during milling and a spontaneous amorphisation of crystallites when their size becomes smaller than a critical size.

Ce mémoire est consacré à la mécanosynthèse d'alliages moléculaires par cobroyage. Les composés étudiés sont des composés utilisés comme excipients dans l'industrie pharmaceutique. Il s'agit plus particulièrement du lactose, du tréhalose et du mannitol. Nos investigations ont montré la possibilité d'obtenir, sur une certaine gamme de concentrations, des solutions solides vitreuses homogènes tréhalose/mannitol et lactose/mannitol par cobroyage des poudres cristallines correspondantes. Elles ont aussi permis de montrer de manière originale l'influence de la position relative de la température de broyage par rapport à la température de transition vitreuse (Tg) sur la nature des états obtenus par broyage en faisant varier la zone de Tg des alliages par changement de composition chimique. Les transformations sous broyage des composés purs ont également été étudiées en détail. Le broyage du lactose et du tréhalose en dessous de Tg est à l'origine d'une transformation directe cristal -> verre à l'état solide. Par contre, le broyage des formes cristallines d et ß? du mannitol au dessus de Tg engendre une transformation polymorphique vers la forme cristalline a de stabilité intermédiaire montrant, de ce fait, le caractère stationnaire des états atteints au cours de ce type de transformations. De plus, nos investigations ont permis de déterminer un certain nombre de propriétés spécifiques de ces systèmes inaccessibles à partir des liquides purs et des mélanges liquides. La mutarotation du lactose a pu être caractérisée en détail. Les diagrammes de phases des mélanges lactose/mannitol et tréhalose/mannitol ont pu être établis. L'ensemble de ces résultats a été obtenu par DRX, RMN, DSC et ATG.