L’athérosclérose et la pathologie anévrysmale sont principalement caractérisées par un remodelage de laparoi artérielle au cours de leur évolution. Ce travail a examiné un aspect de la destruction de la paroiartérielle à travers l’étude de la métalloprotéase MMP-14 au cours de l’athérome et un aspect dereconstruction artérielle à travers l’étude d’une thérapie cellulaire d’un modèle d’Anévrysme de l’AorteAbdominale (AAA) par Cellules Souches Mésenchymateuses (CSMs).En utilisant un modèle de greffe de Moëlle Osseuse (MO) dans des souris Ldlr-/-, nous avons montré que ladélétion d’expression de MMP-14 dans les cellules issues de la MO provoquait une accumulation decollagène interstitiel dans la plaque athéromateuse sans modification de la composition cellulaire nivariation de taille. Une mesure de l’activité collagénolytique par substrat fluorescent a confirmé que ladélétion en MMP-14 chez les macrophages provoquait une baisse de l’activité collagénolytique. Cetteactivité est indépendante de l’activité MMP-2 et MMP-8 et pourrait être médiée partiellement parl’activation de MMP-13. Nous avons mis en évidence la présence de CSMs à la surface luminale de thrombus de AAA et nous avonsmontré une diminution significative des CSMs circulantes chez des patients porteurs de AAA. Nous avonspu stabiliser la croissance de AAA expérimentaux chez le rat à partir de xénogreffe artérielle par perfusionendoluminale de CSMs. La perfusion de CSMs provoquait une diminution de l’inflammation à court termeet favorisait la reconstruction artérielle par accumulation de collagène et d’élastine à moyen terme.En conclusion, l’activité collagénolytique de MMP-14 est un des mécanismes moléculaires possibles del’évolution de la plaque athéromateuse par rupture de plaque. Elle ouvre la perspective d’une nouvelleapproche thérapeutique et pourrait être une cible comme substrat pour une imagerie fonctionnelle de laplaque athéromateuse. L’évolution de la maladie anévrysmale pourrait être secondaire à une altération dessystèmes de réparation tissulaire dont les CSMs seraient des acteurs clé. La perfusion endoluminale desCSMs dans un modèle expérimental a permis la restauration de ces systèmes de réparation tissulaire etouvre la perspective d’un nouvel outil thérapeutique contre les AAA / Pas de résumé anglais

Les anévrysmes de l'aorte ascendante sont un problème de santé publique qui peut menacer le pronostic vital par le risque de rupture ou de dissection. Actuellement, le seul critère permettant de décider d'une intervention est le diamètre maximal de l'anévrysme mesuré par le scanner. La recherche biomécanique a pour objectif de caractériser les propriétés élastiques de l'aorte et de proposer une approche patient-spécifique de l'évaluation du risque de complication. Le but de cette thèse était double. Dans une première partie, il était de déterminer les propriétés à rupture d'anévrysmes de l'aorte ascendante fraîchement excisés à partir d'un banc d'essai de tests en gonflement mis au point dans notre laboratoire. Les résultats ont permis de déterminer un index de risque de rupture basé sur l'extensibilité de l'aorte. Dans une deuxième partie, nous avons identifié les propriétés mécaniques des anévrysmes aortiques à l'aide d'un scanner dynamique préopératoire. Cette identification reposait sur la minimisation simultanée de deux fonctions coût, qui définissaient la différence entre les prédictions d"un modèle numérique et les mesures par le scanner du volume de l'anévrysme au milieu du cycle cardiaque et à la systole. Les résultats étaient corrélés à ceux des tests mécaniques en gonflement, montrant une application prometteuse du scanner dynamique pour l'identification du patient-scpécifique des propriétés mécaniques de l'aorte. Ce travail ouvre un peu plus la voie vers une évaluation patient-spécifique du risque de complication d'un anévrysme de l'aorte ascendante et vers une sélection plus affinée des patients pour la chirurgie. / Aneurysms of the ascending aorta are a life-threatening desease by the risk of rupture or dissection. Currently, the only criterion for deciding an intervention is the maximum diameter of the aneurysm mesured from CT-scan. Biomechanical research aims to characterize the elastic properties of the aorta and to provide a patient-specific approach too assessing the risk of complications. The aim of this thesiswas twofold. In the first part, it was tocharacterize the rupture properties of freshly excised acsending aortic tissue from an inflation bench-test developed in our laboratory. The results were derived to determine a rupture risk index based on the extensibility of the aorta. In the second part, we identified the mechanical properties of aortic aneurysms using preoperative dynamic CT-scan. This identification was based on the simultaneous minimization of two cost functions, which defined the difference between the predictionsof a numerical model and the volumes of the aneurysms measured from the CT-scan in the middle of the cardiac cycle and the sytole. The results were correlated with those of the inflation tests, showing promising application of the dynamic scan for the patient-specific identification of the mechanical properties of the aorta. This work opens a little more the way for the patient-specific assessment of the risk of complications of an aneurysm of the ascending aorta and for a more refined selection of patients for surgery.

L'athérosclérose et la pathologie anévrysmale sont principalement caractérisées par un remodelage de laparoi artérielle au cours de leur évolution. Ce travail a examiné un aspect de la destruction de la paroiartérielle à travers l'étude de la métalloprotéase MMP-14 au cours de l'athérome et un aspect dereconstruction artérielle à travers l'étude d'une thérapie cellulaire d'un modèle d'Anévrysme de l'AorteAbdominale (AAA) par Cellules Souches Mésenchymateuses (CSMs).En utilisant un modèle de greffe de Moëlle Osseuse (MO) dans des souris Ldlr-/-, nous avons montré que ladélétion d'expression de MMP-14 dans les cellules issues de la MO provoquait une accumulation decollagène interstitiel dans la plaque athéromateuse sans modification de la composition cellulaire nivariation de taille. Une mesure de l'activité collagénolytique par substrat fluorescent a confirmé que ladélétion en MMP-14 chez les macrophages provoquait une baisse de l'activité collagénolytique. Cetteactivité est indépendante de l'activité MMP-2 et MMP-8 et pourrait être médiée partiellement parl'activation de MMP-13. Nous avons mis en évidence la présence de CSMs à la surface luminale de thrombus de AAA et nous avonsmontré une diminution significative des CSMs circulantes chez des patients porteurs de AAA. Nous avonspu stabiliser la croissance de AAA expérimentaux chez le rat à partir de xénogreffe artérielle par perfusionendoluminale de CSMs. La perfusion de CSMs provoquait une diminution de l'inflammation à court termeet favorisait la reconstruction artérielle par accumulation de collagène et d'élastine à moyen terme.En conclusion, l'activité collagénolytique de MMP-14 est un des mécanismes moléculaires possibles del'évolution de la plaque athéromateuse par rupture de plaque. Elle ouvre la perspective d'une nouvelleapproche thérapeutique et pourrait être une cible comme substrat pour une imagerie fonctionnelle de laplaque athéromateuse. L'évolution de la maladie anévrysmale pourrait être secondaire à une altération dessystèmes de réparation tissulaire dont les CSMs seraient des acteurs clé. La perfusion endoluminale desCSMs dans un modèle expérimental a permis la restauration de ces systèmes de réparation tissulaire etouvre la perspective d'un nouvel outil thérapeutique contre les AAA

Les anévrysmes de l'aorte abdominale (AAAs) sont des dilatations artérielles qui exposent le patient au décès par rupture. Ils sont caractérisés notamment par la perte de la monocouche de cellules endothéliales et son remplacement par un épais thrombus mural. Cependant, le lienentre l'accroissement du diamètre anévrysmal, la présence d'un thrombus et la perte en cellules endothéliales reste inexploré. Notre hypothèse est que la perte de l'endothélium contribue au développement des AAAs et que sa restauration par thérapie cellulaire permettrait de stabiliser les AAAs. In vivo, la réparation endothéliale implique le recrutement des cellules endothéliales adjacentes mais également des cellules progénitrices endothéliales (EPCs). Chez l'homme, le nombre et l’activité fonctionnelle des EPCs sont inversement corrélés aux facteurs de risque cardiovasculaire, et très peu de données sont disponibles sur l’activité fonctionnelle des EPCs issues de patients porteurs d'AAA. La présence du thrombus pourrait ainsi diminuer le nombre et les propriétés cicatricielles des EPCs issues de patients porteurs d'AAA. / Summary not transmitted

Le risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux est un enjeu majeur dans la prise en charge clinique des anévrismes asymptomatiques. La rupture anévrismale se produit lorsque la contrainte intra-pariétale dépasse la contrainte à rupture du matériau composant la paroi. Notre étude a pour objectif d'être un pas vers une nouvelle mesure biomécanique du risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux. Dans un premier temps, une étude expéri- mentale fut menée pour caractériser le comportement biomécanique de la paroi anévrismale sur 16 échantillons d'anévrismes prélevés chirurgicalement. L'expérimentation sur les échan tillons de poche anévrismale a permis de dégager trois grandes classes de tissus pour chaque sexe (homme et femme) : souple, rigide et intermédiaire. Il apparaît que tous les anévrismes non rompus appartiennent à la catégorie rigide ou intermédiaire et que tous les anévrismes rompus correspondent à la catégorie souple. Ceci permet de mettre en évidence une corrélation entre le risque de rupture et les propriétés du matériau composant la paroi anévrismale. Dans un deuxième temps, des simulations d'interaction fluide/structure (FSI) ont été réalisées pour comparer les déformations d'un anévrisme " patient spécifique " constitué d'un matériau dégradé et non dégradé. Les résultats montrent que les propriétés du matériaux ont un impact majeur sur l'ampleur de la variation de volume anévrismale diastolosystolique. Les changements en terme de variations de volume en fonction des caractéristiques du tissu sont potentiellement visualisables à l'aide de l'imagerie médicale. Une analyse des incertitudes des paramètres est aussi présentée et montre la robustesse des résultats aux incertitudes des données d'entrée. Il a ensuite été démontré sur 12 cas " patient-spécifique " d'anévrismes différents (forme, taille, localisation et conditions aux limites différentes) qu'il existe toujours une différence significative en terme de variation de volume au cours du cycle cardiaque entre un anévrisme dont la paroi est composé d'un matériau rigide et d'un matériau souple. Cette étude suggère donc que la variation de volume anévrismale pourrait être utilisée comme une base pour une évaluation individuelle du risque de rupture des anévrismes cérébraux. / The individual risk of rupture of cerebral aneurysm is a major stake in the clinical treatment. The aneurismal rupture occurs when the intra-parietal stress exceeds the rupture stress of the material of the aneurismal wall. The goal of our study is to be a step toward a new biomechanical measure of an individual risk of rupture of cerebral aneurysm. First, an experimental study was performed to characterize the biomechanical behavior of the aneurismal wall on 16 samples of aneurysms removed by neurosurgery. The experimentation on the samples allowed us to reach three main categories of tissues for each sex (female and male): soft, intermediate and stiff. All the unruptured aneurysms belong to the stiff category or the intermediate category and all the ruptured aneurysms belong to the soft category. This is allowed us to give prominence to the correlation between the risk of rupture and the properties of the material of the aneurismal wall. Then, Fluid/Structure interaction computations (FSI) were performed to compare the strain of a “patient-specific” aneurysm composed of a degraded and undegraded material. The results show that the properties of the material have a major impact on the scope of the aneurismal volume variation over the cardiac cycle. The volume variation changes depending on the properties of the tissue are potentially viewable by medical imaging. A study of the uncertainties of the parameters is also proposed and shows the robustness of the results. We also demonstrated on 12 cases of “patient-specific” aneurysms that a significant difference stiff exists in terms of volume variation over the cardiac cycle between an aneurysm composed of a stiff and a soft material. This study suggests that the aneurismal volume variation could be used as a basis for an evaluation of the individual risk of rupture of cerebral aneurysms.

Les anévrysmes intracrâniens (AIC) sont des malformations artérielles développées au dépend des vaisseaux qui vascularisent le parenchyme cérébral. Leur rupture provoque une hémorragie intracrânienne, appelée hémorragie sous-arachnoïdienne, responsable d'une mortalité importante ou de séquelles fonctionnelles lourdes. Le traitement préventif de ces lésions est fréquemment réalisé lors d'une procédure endovasculaire (appelée coiling), par implantation, au sein de la poche artérielle pathologique, de spires métallique en platine à détachement contrôlé (les coils). La présence de ce matériel provoque une thrombose de la poche ce qui entraine secondairement une exclusion de l'anévrysme de la circulation artérielle. Une modalité de traitement endovasculaire plus récente fait appel à un dispositif implantable innovant appelé stent "flow diverter" (FD) que l'on déploie en regard de l'orifice qui fait communiquer l'artère et l’anévrysme : le collet anévrysmal. Ces stents FD, au design particulier, associant une faible porosité à une densité de pores élevée, agissent comme des "déflecteurs" et diminuent le flux sanguin entrant et sortant de l'anévrysme. L'objectif du traitement demeure toujours l'exclusion de l'anévrysme mais celle-ci est obtenue indirectement en agissant sur la "porte d'entrée" de l'anévrysme (le collet) et non plus directement sur la poche anévrysmale elle-même. Il ne s'agit plus alors de remplir le sac anévrysmal avec des coils mais de provoquer une thrombose stable et pérenne en altérant uniquement le flux sanguin qui le pénètre. Cette modalité thérapeutique novatrice a suscité un engouement important de la part des neuroradiologues interventionnels depuis 2007, date des premières implantations en Europe. Cependant, bien que reposant sur les capacités d'un tel dispositif à modifier le flux, on constate qu'il existe très peu d'outils d'imagerie disponibles actuellement et capables de quantifier ces modifications en un délai raisonnable pour pouvoir être exploité lors du traitement endovasculaire. De cette constatation clinique est né un projet collaboratif dont la finalité était le développement d'un outil logiciel basé sur les séquences d'angiographie numérisées soustraites et capable de mesurer au moins un des aspects du flux sanguin (et donc de ses modifications). La démarche de recherche mise en œuvre s'est effectuée en trois étapes. Premièrement, une étape expérimentale portant sur la réalisation d'un modèle "optimisé" d'AIC permettant le recueil de données hémodynamiques et d'imagerie. Puis, une étape de recherche plus fondamentale comprenant deux parties: d'une part des simulations numériques réalisées dans le cadre d'un modèle 3D réaliste d'AIC et d'autre part l'analyse d'images angiographiques. Au cours de cette étape, nous avons utilisé des outils de traitement d'images existants et développé certains algorithmes, puis les avons validés avant de les implémenter sous JAVA pour créer un outil logiciel d'analyse de flux. Enfin, la dernière étape du projet a consisté en l'exploitation du logiciel pour étudier une série clinique de patients traités d'un AIC par stent FD. Elle a permis de mettre en évidence certains facteurs prédictifs d'exclusion de l'anévrysme à long terme susceptible d'avoir un impact, en temps réel, sur le traitement des AIC par stent FD. / Intracranial aneurysms treatment based on intra aneurismal flow modification tend to replace traditionally coiling in many cases and not only complex aneurysms for which they were initially designed. Dedicated stents (low porosity, high pores density stents) called “flow diverter” stents are deployed across the neck of the aneurysm to achieve this purpose. The summation of three different mechanisms tend to lead to the healing of the aneurysm: immediate flow alteration due to the mechanical screen effect of the stent, physiological triggering of acute or progressive thrombus formation inside the aneurysm’s pouch and long term biological response leading in neointima formation and arterial wall remodeling. This underlying sequence of processes is also supposed to decrease the recanalization rate. Scientific data supporting the flow alteration theory are numerous and especially computational flow dynamics (CFD). These approaches are very helpful for improving biomechanical knowledge of the relations between blood flow and pathology, but they do not fit in real-time treatments. Neuroendovascular treatments are performed under dynamic x-ray modality (digital subtracted angiography a DSA-).However, in daily practice, FD stents are sized to the patient’s 3D vasculature anatomy and then deployed. The flow modification is then evaluated by the clinician in an intuitive manner: the decision to deploy or not another stent is based solely on a visual estimation. The lack of tools available in the angioroom for quantifying in real time the blood flow hemodynamics should be pointed out. It would make sense to take advantage of functional data contained in contrast bolus propagation and not only anatomical data. Thus, we proposed to create flow software based on angiographic analysis. This software was built using algorithms developed and validated on 2D-DSA sequences obtained in a swine intracranial aneurysm model. This intracranial animal model was also optimized to obtain 3D vascular imaging and experimental hemodynamic data that could be used to realize realistic computational flow dynamic. In a third step, the software tool was used to analyze flow modification from angiographic sequences acquired during unruptured IA from patients treated with a FD stent. Finally, correlation between flow change and aneurysm occlusion at long term follow-up with the objective of identifying predictive markers of long term occlusion was performed.