Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Para nadie es desconocido que nuestro organismo frente a las alteraciones en su funcionamiento normal reacciona, en el caso de un daño no es la excepción y una de las primeras manifestaciones de éste es el dolor. En el tratamiento del dolor los fármacos más utilizados corresponden a dos familias, los antiinflamatorios no- esteroidales y los opioides. Con el fin de disminuir las dosis a administrar y la cantidad de reacciones adversas a los medicamentos las tendencias actuales sugieren la asociación de medicamentos en el tratamiento del dolor. En el presente trabajo se utilizaron 2 fármacos: el ibuprofeno y la morfina, para apreciar la actividad antinociceptiva y su tipo de interacción en el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se utilizaron ratones machos (“Mus musculus”), los cuales fueron inyectados por vía subcutánea con 20μL, de una solución de formalina al 2% en el labio superior derecho, lo cual produce un comportamiento bifásico: fase I (algesia aguda) y fase II (algesia inflamatoria). Los resultados confirman que la administración de ibuprofeno o morfina o sus mezclas, tienen un efecto analgésico dosis-dependiente en ambas fases, siendo la morfina la de mayor potencia en ambas fases. La administración simultánea, en proporción de 1:1 de sus DE produjo un efecto sinérgico en ambas fases del ensayo. La sinergia obtenida está relacionada con la capacidad analgésica demostrada por los fármacos usados y confirma los beneficios en la asociación de fármacos (analgesia multimodal). Los hallazgos obtenidos en este estudio serían de gran utilidad para la realización de futuros estudios clínicos, dentro del campo de la farmacología del dolor tanto agudo como crónico.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Introducción: El dolor es el principal motivo de consulta al profesional de la salud, el cuál puede ser de diverso origen, como ser odontogénico o no odontogénico. Diversos fármacos producen analgesia, siendo los más usados los AINEs (Antiinflamatorios No Esteroidales), que a pesar de tener estructuras químicas diferentes, tienen un mecanismo de acción común: principalmente inhibición de las ciclooxigenasas, sin excluir otros mecanismos, entre ellos la modulación por óxido nítrico (NO). Metodología: Estudio realizado en ratones machos CF-1, sometidos al ensayo de la formalina orofacial, que consiste en la administración subcutánea de formalina al 2 % en el labio superior, lo que produce un comportamiento bifásico (fase I y fase II), que se traduce en un frotamiento en la región perinasal. Para evaluar el rol que cumple la vía nitridérgica (NO-GMPc), se pretrataron, por vía intraperitoneal, con 0.1 o 5 mg/Kg de L-NAME (nitro-L- arginina metil éster). El análisis de la modulación nitridérgica se efectuó observando el desplazamiento de la curva dosis-respuesta del metamizol (10, 30, 100 y 300 mg/kg), por efecto de LNAME y de cambios de la DE50 del metamizol. Resultados: La administración de metamizol indujo una curva dosis-respuesta efecto dependiente, en ambas fases del ensayo de la formalina orofacial. La administración de L-NAME, inhibidor no selectivo de las enzimas encargadas de la síntesis de NO (nitrosintasas), produjo un efecto antagónico en la actividad antinociceptiva del metamizol, observándose un desplazamiento de la curva hacia la derecha acompañado de un incremento de las DE50 del AINE. Conclusiones: La administración de metamizol vía intraperitoneal induce una acción antinociceptiva dosis dependiente en el ensayo de la formalina orofacial, tanto en la fase algésica aguda (fase I) como en la fase algésica – inflamatoria (fase II). El pretratamiento con L-NAME al 0.1 mg/kg o con 5 mg/kg, produce un efecto antagónico en la actividad antinociceptiva del metamizol en ambas fases. El efecto del L-NAME, se traduce en el desplazamiento de la curva dosis respuesta del metamizol hacia la derecha del gráfico y el aumento de la DE50, que se traduce en una interacción antagónica entre el metamizol y L-NAME. Este hallazgo podría ser de utilidad clínica por que genera proyecciones para no asociar analgésicos con inhibidores de NOS, porque generaría antagonismo farmacológico.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En la gran mayoría de los procesos patológicos o noxas que comprometen a nuestro organismo, el dolor es una de las primeras manifestaciones. Para su tratamiento o control existen una serie de fármacos que se han ido perfeccionando con las nuevas investigaciones, y son los AINEs los que se utilizan principalmente para inducir analgesia. Si bien el principal efecto de ellos ha sido muy bien descrito, sus efectos adversos complican el masificar aún más su uso y prolongar los tratamientos con éstos. Por ello se están introduciendo los fármacos quirales, con la finalidad de disminuir las dosis efectivas y reducir también estos efectos no deseados. En este trabajo se utilizaron 2 fármacos: el dexibuprofeno y el naproxeno, para medir la actividad antinociceptiva y su tipo de interacción en el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se usaron ratones, a los que se les inyectó por vía subcutánea, 20 uL. de una solución de formalina al 2% en el labio superior, que produce un comportamiento bifásico: fase I (algesia aguda) y fase II (algesia inflamatoria). Los resultados demuestran que la administración de dexibuprofeno o naproxeno o de sus mezclas, tienen efecto analgésico dosis- dependiente en ambas fases, siendo dexibuprofeno más eficaz tanto en la fase I como en la fase II. La coadministración de ellos, en proporción de 1:1 de sus DE produjo un efecto sinérgico en ambas fases del ensayo. Los resultados implican que debido a la diferente selectividad de los inhibidores de COXs, poseen mecanismos centrales y periféricos que se complementan, lo que permitiría que puedan ser asociados para su uso clínico en el tratamiento del dolor.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Diversos fármacos producen analgesia, siendo los más usados los AINEs, cuyas moléculas poseen diferentes estructuras químicas, pero tienen un similar mecanismo de acción. Se han desarrollado combinaciones de fármacos a fin de aumentar los efectos analgésicos y disminuir las reacciones adversas. En el presente trabajo se investigaron la actividad antinociceptiva y la interacción de dexketoprofeno y metamizol, mediante el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se utilizaron ratones a los cuales se les inyectó en el labio superior, 20 L de solución de formalina al 5%, midiéndose el tiempo de frotamiento o de la zona perinasal durante los 5 min. inmediatos (algesia aguda, Fase I), y desde los 20-30 min. post-inyección (algesia inflamatoria, Fase II). El pretratamiento con dexketoprofeno, metamizol o su combinación, demostró tener efecto analgésico dosis-dependiente en ambas fases. En la Fase II, metamizol demostró ser más potente que dexketoprofeno, sin embargo, en la Fase I dexketoprofeno presentó mayor potencia. El análisis isobolográfico demostró que la coadministración de ambos AINEs en proporción 1:1 de sus DE presenta una interacción de tipo sinérgica. Este resultado confirma la posible utilidad de la asociación de ambos fármacos en el tratamiento del dolor.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En odontología el dolor constituye uno de los mayores conflictos tanto para el paciente como para el odontólogo, por lo que es necesario implementar estrategias farmacológicas para su control. Una de ellas es el uso de los AINEs, un heterogéneo grupo de drogas con efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio, debido a su acción sobre algunos importantes mediadores de la inflamación y el dolor, como las prostaglandinas. Su uso se ha vuelto muy aceptado para el tratamiento del dolor, sin embargo su empleo genera efectos secundarios. Por esto se desea desarrollar su uso combinado, de manera de mejorar su capacidad analgésica y disminuir sus efectos adversos. En el presente trabajo se evaluó la actividad nociceptiva de dos AINEs, dexketoprofeno y meloxicam y de sus interacciones en el ensayo de movimiento de la cola o tail flick. Se emplearon ratones a los que se les administró vía intraperitoneal ambas drogas, combinadas en relación 1:1, 1:3, 3:1 y en proporciones fijas de 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las de las dosis efectivas 25 de cada una. Se demostró, a través del análisis isobolográfico, que la interacción en proporción 1:1 era sinérgica o supraaditiva, no así en las otras proporciones evaluadas. Este hallazgo sería de gran utilidad a nivel clínico, porque permitiría implementar nuevas asociaciones de fármacos que beneficien a los pacientes, a través de una analgesia de mayor calidad con menores efectos secundarios, lo que favorece el desarrollo del estudio del tratamiento farmacológico del dolor en distintas ramas de la medicina.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Los AINEs por sus efectos terapéuticos son uno de los grupos de fármacos mas utilizados para el tratamiento del dolor, por esta razón, se han buscado nuevas moléculas con acciones más selectivas, o en asociaciones para disminuir las reacciones adversas que poseen este grupo de fármacos. El presente estudio se realizo con el fin de investigar la modulación colinérgica en la acción antinociceptiva de dexketoprofeno, en el test algesiométrico orofacial de la formalina. Se utilizaron ratones que fueron pretratados con atropina o neostigmina para estudiar el efecto modulatorio colinérgico en la analgesia inducida por dexketoprofeno. El análisis de la modulación se efectuó evaluando el desplazamiento de la curva dosis-respuesta del dexketoprofeno, y de los cambios de los valores de las DE 50 . Se concluye que existe sólo una interacción sinérgica entre el dexketoprofeno y neostigmina. Este hallazgo podría ser de utilidad clínica por sus proyecciones en asociar analgésicos con estos inhibidores de la acetilcolinoesterasa, lo que permitiría obtener sinergismo analgésico, y ser útiles en el tratamiento farmacológico del dolor.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Existe una gran variedad de fármacos capaces de inhibir el dolor entre ellos se destacan los AINEs,los cuales se ocupan para tratar el dolor leve a moderado y como co-adyudantes en otras terapias; sin embargo producen una serie de efectos adversos que dificultan su uso. En el presente trabajo, se estudio la interacción analgésica de la co- administración de dexketoprofeno y nimesulida en el test de las contorsiones abdominales inducidas por ácido acético y la participación del sistema serotonérgico en dicha interacción. Se usaron .ratones de la cepa CF- 1, a los que se les administró vía intraperitoneal 1/2, 1/4; 1/8,1/16 de las DE50 de la combinación dexketoprofeno - nimesulida y por medio de análisis isobolográfico se determinó que interacción. Resulto ser sinérgica o supra-aditiva. El pretratamiento con: propranolol 0,1 mg/kg (ip) antagonista 5-HT1; risperidona 0,01 mg/kg (i.p.) antagonista 5-HT2; tropisetrón 1mg/kg (i.p.) antagonista 5-HT3; no modificó la naturaleza de la interacción, lo que pone en evidencia que la participación del sistema serotonérgicoa través de estos receptores no participa significativamente, en ei mecanismo de acción de la combinación dexketoprofeno- nimesulida.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Introducción: El dolor es una experiencia compleja que abarca dimensiones cognitivas, sensorial-discriminativa y emocionales. Es la primera causa de consulta a nivel de salud oral. Para su tratamiento se han utilizado diversos fármacos, entre ellos destacan los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) por la ventajosa relación costo-eficacia que presentan, pero sus efectos adversos complican el masificar su uso y prolongar tratamientos. Ellos se pueden reducir con la combinación de estos fármacos a fin de disminuir las dosis totales necesarias. El objetivo de este estudio es establecer el tipo de interacción antinociceptiva, al administrar intraperitonealmente (i.p.) una combinación de clonixinato de lisina (CL) y ketorolaco trometamol (KT) en la prueba de la formalina orofacial. Material y Métodos: Se administraron i.p. CL y KT para determinar la actividad antinociceptiva y el tipo de interacción en el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se usaron 108 ratones, a los que se les inyectó una solución de formalina al 2% en el labio superior, para cuantificar el tiempo de frotamiento de la zona perinasal durante los primeros 5 minutos (fase I algésica aguda) y desde los 20 a 30 minutos (fase II algésica-inflamatoria). Los resultados se miden como el promedio + error estándar del promedio (E.E.M.). La significancia estadística se determinó por pruebas t Student (p<0,05). Resultados: La administración de CL, KT, o su combinación produce un efecto analgésico dosis-dependiente en ambas fases. La coadministración de ellos, en proporción 1:1 de sus DE 50 , demostró a través del análisis isobolográfico, que estos fármacos tienen una interacción de tipo supraaditiva o sinérgica en fase II, correspondiente a la fase inflamatoria del dolor y aditiva en fase I. Conclusiones: La coadministración intraperitoneal de CL y KT produce una actividad antinociceptiva dosis dependiente tanto en la primera como en la segunda fase, existiendo una interacción de tipo sinérgica entre ambos fármacos para la fase II, correspondiente a la fase inflamatoria del test de la formalina orofacial. / Adscrito a Proyecto FONDECYT 2015

AQUINO, P. E. A. Atividade anti-inflamatória e antinociceptiva da N-Metil-Trans-4-Hidroxi-L-Prolina isolado das folhas de Sideroxylon obtusifolium. 2016. 96 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-12T12:53:20Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_peaaquino.pdf: 2557532 bytes, checksum: f5155f87c27f5600098deec8aa416508 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-12T12:53:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_peaaquino.pdf: 2557532 bytes, checksum: f5155f87c27f5600098deec8aa416508 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-12T12:53:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_peaaquino.pdf: 2557532 bytes, checksum: f5155f87c27f5600098deec8aa416508 (MD5) Previous issue date: 2016-07-22 / Sideroxylum obtusifolium (Humb. Ex. Roem. & Schult) T. B. Penn (Sapotaceae) of common occurrence in South America, is known in the Northeast of Brazil as "Quixabeira". The decoctions from the stem bark and leaves are used in folk medicine as anti-inflammatory. The present study evaluated by in vitro and in vivo models the anti-inflammatory and antinociceptive effects of the compound N-methyl-trans-4-hydroxy-L-proline (NMP) isolated from the leaves of Sideroxylon obtusifolium. Male Swiss mice (25-30 g; n = 8-10) were used in the tests of formalin, abdominal contractions induced by acetic acid, capsaicin and von- Frey. Anti-inflammatory effects were investigated using the tests of paw edema and peritonitis, both induced by carrageenan. We investigated possible mechanisms of action of NMP through the pharmacological blockade by naloxone, yohimbine and glibenclamide. Furthermore, the inflamed legs by carrageenan were collected and then sent for histological and immunohistochemical assay for TNF-α, iNOS, COX-2 and NF-kB. The participation of neutrophils was verified by myeloperoxidase dosage (MPO) and the antioxidant activity was tested by the DPPH method. The results showed reductions of 35, 42 and 52% in the 1st phase (neurogenic) and of 30, 61 and 78% in the 2nd phase (inflammatory) of the formalin test, and of 34, 53 and 72% in the writhings /20 min induced by acetic acid at the doses of 25, 50 and 100 mg / kg, respectively (P <0.05). NMP (100 mg / kg) reduced the hyperalgesia in the capsaicin and Von-Frey tests (P <0.05). There was a reduction of edema after treatment with NMP at all periods (P <0.05). NMP decreased significantly the number of leukocytes infiltrate of the peritoneal cavity induced by carrageenan. The results of the in vitro tests showed reduced MPO activity (P <0.05) but there was no antioxidant effect in DPPH test. There were significant reductions in the number of immunostained cells to TNF-α, iNOS, COX-2 and NF-kB in the groups treated with NMP (P <0.05). The investigation of possible mechanisms of anti-inflammatory action and antinociceptive of NMP suggest the involvement of the vanilloid receptor TRPV1 and the participation of K + channels, ATP-dependent and discard the participation of opioids and α2-adrenergic receptors. The findings of this study indicate that NMP has significant anti-inflammatory and antinoceptive effects that can be favorable as pharmacological tool for the treatment of conditions in which these pathways are highlighted. / Sideroxylum obtusifolium (Humb. ex. Roem. &Schult) T.B. Penn (Sapotaceae) de ocorrência comum na América do Sul, é conhecida no Nordeste do Brasil como “quixabeira”. Os decoctos da casca do caule e das folhas são utilizados na medicina popular como anti- inflamatório. O presente estudo avaliou in vitro e in vivo as propriedades anti-inflamatórias e antinociceptivas do composto N-metil-trans-4-hidroxi-L-prolina (NMP) isolado das folhas de Sideroxylon obtusifolium. Camundongos Swiss machos (25-30g; n=8-10) foram utilizados nos testes da formalina, contorções abdominais induzidas por ácido acético, capsaicina e Von- Frey. Os efeitos anti-inflamatórios foram investigados através dos testes do edema de pata e de peritonite, ambos induzidos por carragenina. Foram investigados possíveis mecanismos de ação da NMP através de bloqueio farmacológico por naloxona, ioimbina e glibenclamida. As patas inflamadas pela carragenina foram coletadas e em seguida encaminhadas para o estudo histológico e ensaio imunohistoquímico para TNF-α, iNOS, COX-2 e NF-kB. Foi verificada a participação de neutrófilos através da dosagem de mieloperoxidade (MPO) e a atividade antioxidante foi testada pelo método de DPPH. Os resultados mostraram redução de 35, 42 e 52% na 1º fase (neurogênica) e de 30, 61 e 78% na 2º fase (inflamatória) do teste de formalina, e em 34, 53 e 72% nas contorções abdominais/20 min, induzidas por ácido acético, nas doses de 25, 50 e 100 mg/kg, respectivamente (P<0,05). A NMP (100 mg/kg) diminuiu a hipernocicepção no teste da capsaicina e de Von-Frey (P<0,05). Houve redução do edema após os tratamentos com a NMP em todos os períodos (P<0,05). A NMP diminuiu de forma significativa o número de leucócitos do infiltrado da cavidade peritoneal induzida pela carragenina no teste de peritonite. Os resultados dos testes in vitro, mostraram redução da atividade da MPO (P<0,05), mas não houve efeito antioxidante no teste de DPPH. Observou- se uma redução significativas do número de células imunomarcadas para TNF-α, iNOS, COX-2 e NF-kB nos grupos tratados com NMP (P<0,05). A investigação dos possíveis mecanismos da ação anti-inflamatória e antinociceptiva da NMP sugerem o envolvimento de receptores vanilóides do tipo TRPV1 e a participação de canais de K+, dependentes de ATP, descartam a participação de receptores opióides e α2-adrenérgicos. Os achados do presente estudo indicam que a NMP possui efeitos anti-inflamatórios e antinoceptivos relevantes que podem ser favoráveis como ferramenta fisiofarmacológica para o tratamento de patologias nas quais essas vias são evidenciadas.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El presente trabajo mostró la actividad antinociceptiva de 2 tipos de AINEs, dexibuprofeno y dexketoprofeno, siendo el dexibuprofeno de mayor efectividad que el dexketoprofeno. Estos resultados se explican por la selectividad por los distintos tipos de COX, dexibuprofeno tiene mayor efecto sobre COX-2 que sobre COX-1, siendo lo inverso para dexketoprofeno. Además se estudió la interacción entre estos AINEs y 2 tipos de inhibidores de la NOS: L-NAME y 7NITRO. A dosis bajas de estos inhibidores no presentaban efecto sobre la ED50 de los AINEs, sin embargo a mayores concentraciones se incrementa significativamente la eficacia de la ED50 de los AINEs. Se concluye que existe una interacción sinérgica entre los AINEs y los inhibidores de la NOS.