Tübingen, Univ., Diss., 2005.

Univ., Diss., 2010--Würzburg.

In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden die Daten von 66 Patienten, die an einem NET erkrankt und in der Universitätsmedizin Göttingen behandelt wurden, bezüglich der Ef-fekte der Therapie mit SAA statistisch aufgearbeitet, ausgewertet und die erhaltenen Daten anhand der aktuellen Literatur diskutiert. Ziel war es, die in vorherigen Studien beobachtete verlängerte Dauer der stable disease unter der Therapie mit SAA auch in unserem Patientenkollektiv nachzuweisen. Ein zusätzliches Au-genmerk lag auf weiteren Effekten der Therapie mit SAA: Verlauf der Tumormarker und der Symptomatik sowie Verlauf der Tumorgröße und der Metastasen, auch im Vergleich von SAA-Monotherapie vs. SAA plus Zusatztherapie. Dazu wurden die Daten der Patienten be-züglich oben genannter Aspekte ausgewertet und mit der Therapie in Beziehung gesetzt. Ne-ben anamnestischen Angaben und Laborwerten dienten hierfür auch Daten aus der Bildge-bung mittels CT, MRT und Ultraschall. Für die Aspekte der Symptomkontrolle, der Kontrolle der Tumormarker sowie des Tumorwachstums und der Entstehung von Metastasen konnte eine Überlegenheit des Zeitraums mit SAA gegenüber dem Zeitraum ohne SAA nachgewiesen werden. Der lange Beobachtungszeitraum und die dadurch nicht unerhebliche Anzahl von Patienten, die während der Analyse ausschieden, sowie die mit den Jahren veränderte und verbesserte Diagnostik (vor allem im Bereich der Tumormarker) und das Fehlen standardisier-ter Zeitintervalle bezüglich der Verlaufskontrolle sind jedoch als Einschränkung dieser Analy-se zu nennen. Im beobachteten Zeitraum vom 1. Januar 1975 bis 31. August 2011 ergab sich eine im Ver-gleich zu vorherigen Studien recht lange mittlere Beobachtungsdauer von 102 Monaten, in denen im Schnitt eine Monotherapie mit SAA über 28 Tage und eine Gesamtdauer der Thera-pie mit SAA über 47 Monate nachgewiesen werden konnte. Dieser von uns gezeigte und im Vergleich zu anderen, oben genannten Studien sehr lange Beobachtungszeitraum und das da-mit verbundene gute Langzeitüberleben lassen auf eine Proliferationshemmung und somit auf eine lange Dauer der stable disease schließen. Bezüglich der Symptomatik, die historisch ge-sehen die wichtigste Indikation zu einer solchen Therapie darstellt, konnte in unserem Kollek-tiv bei 17,8 % der Patienten (n = 8) eine Verbesserung unter SAA beobachtet werden. Die Werte der Tumormarker blieben unter einer Therapie mit SAA in 30,3 % der Fälle (n = 20) stabil. Die durchschnittliche Dauer der stable disease unter SAA betrug in unserer Analyse 21 Monate. Des Weiteren zeigt sich in unserem Kollektiv kein Unterschied in der Dauer der stab-le disease bezüglich des initialen Metastasierungsstadiums oder der Anwendung von zusätzli-chen Therapien. Im Größenverlauf des Primärtumors konnte bei 47 % der Patienten (n = 31) eine stable disease beobachtet werden. Wie schon in vorausgegangenen Studien beschrieben, bestätigen auch unsere Daten, dass zwischen der Dauer der stable disease und dem Verlauf der Tumormarker und der Symptomatik keine Korrelation besteht. Es zeigte sich eine Über-einstimmung von Wachstum des Primärtumors und Ausmaß der systemischen Ausbreitung, wobei Daten unserer Analyse zeigen, dass die Therapie mit SAA einen stärkeren Effekt auf den Verlauf des Primärtumors als auf den Verlauf bereits bestehender Metastasen hat. Anhand der in unserer Auswertung erzielten Ergebnisse kann gezeigt werden, dass die Be-obachtungen in unserem Patientenkollektiv mit denen der aktuellen Literatur vergleichbar sind. Festzuhalten bleibt somit, dass eine Therapie mit SAA den Krankheitsverlauf eines NET im Sinne einer stable disease um bis zu 21 Monate verzögern kann. Im besten Falle führt eine solche Therapie innerhalb dieses Zeitraums zusätzlich zu einer Besserung der klinischen Symp-tomatik. Eine Größenregredienz sowohl des Primärtumors als auch der Metastasen, wie sie auch nur vereinzelt in den früheren Studien beschrieben worden waren, konnte jedoch in unse-rem Patientenkollektiv nicht beobachtet werden. Dies unterstreicht die Aussage, dass es sich bei SAA um ein antiproliferatives, aber nicht zytoreduktives Therapiekonzept handelt. Studien, die neue Substanzen zur Behandlung von NETs zum Teil mit bereits großem Erfolg getestet haben, verdeutlichen die Suche nach einer immer effektiveren und individuelleren Therapie dieser Erkrankung. Langzeitergebnisse diesbezüglich bleiben jedoch abzuwarten.

Univ., Diss.--Erlangen-Nürnberg, 2002.

Proteasen als Peptid hydrolysierende Enzyme spielen eine essenzielle Rolle im Verlauf verschiedenster Erkrankungen, wie z.B. SARS, Malaria oder Alzheimer. Die irreversible Hemmung dieser Proteasen gilt somit als neues Konzept in der Wirkstoffentwicklung. Dabei ist es von immenser Bedeutung, die Interaktion der beteiligten Proteine zu kennen, um einen geeigneten Wirkstoff zu entwickeln. Ein Ziel dieser Arbeit war es, kleine elektrophile Bausteine wie Aziridine, Epoxide oder Akzetor-substituierte Olefine zu synthetisieren und zu kristallisieren. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Luger (FU Berlin) konnten mittels hochauflösender Röntgenstrukturanalyse bei ulta-niedrigen Temperaturen die Elektronendichten von mehreren Protease-Inhibitor-Modell-Verbindungen bestimmt werden. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war ausgehend von bekannten aktiven Aziridinen, Epoxiden oder Michael-Systemen, azapeptidische Analoga darzustellen, welche durch ihre Hydrazid-Verknüpfung eine bessere Hydrolysebeständigkeit gegenüber enzymatischem Abbau bieten. Alle synthetisierten Verbindungen wurden in fluorimetrischen Enzym-Assays an acht Protesen (Cathepsin B, Cathepsin L, Falcipain 2, Rhodesain, SARS-CoV-Mpro, SARS-COV-plpro, SAP2 and Cathepsin D)getestet und die Hemmkonstanten bestimmt / Proteases as peptide hydrolyzing enzymes play essential roles in the pathogenesis of various deseases, e.g. SARS, Malaria or Alzheimer's desease. The irreversible inhibition of those enzymes is considered as a new concept in drug design. Therefore it is fundamental for the developement of a suitable drug to know the interactions of the involved proteins. One aim of this thesis is to synthesize and to crystallize small electrophilic building blocks like aziridines, oxiranes or acceptor substituted olefins. In collaboration with Prof. Luger's group (FU Berlin) the topological electron density of multible protease inhibitor model compounds was derived using ulta-high resolution x-ray diffraction at ulta-low temperature. Another aim of this thesis is to synthesize azapeptidic analogues of known aziridin, oxirane and Michael-acceptor based inhibitors which should offer a better stability towards hydrolysis and cannot decomposed this way by enzymatic breakdown. All of the synthesized compounds were tested against eight proteases (Cathepsin B, Cathepsin L, Falcipain 2, Rhodesain, SARS-CoV-Mpro, SARS-COV-plpro, SAP2 and Cathepsin D) using a flourimetric assay.

Reading analogue clocks is a sub-area of ​​mathematics in elementary school that is rarely examined. It is also not clarified in the curriculum. Nevertheless, reading analogue clocks is the basis for calculating time differences. The National Agency for Education explains that measurement of time should be taught. However, the reading of clocks is not explained in the control documents. Reading analog clocks is a complicated process. Different skills and knowledge are required to succeed with a reading. Studies show that presentations of the analog clock tend to look similar in many classrooms. This study aims to investigate how teachers teach reading and time measurement in the analog clock. The theory selected is Williams's theory of image schemes. The method chosen is interview. The main result reveals that level classifications of pupils are common. It also turns out that organizing and building structure around different ways to read the analog clock can lead to students' difficulties in reading the clock correctly. Teaching absolute and relative readings is mixed in such a way that it can lead to confusion for the students. The results may also indicate a lack of knowledge among teachers, about students' misreadings and what they are due to. The result also confirms that even hours and relative clock times are taught through presentations of the positions of the hands. At the same time, teachers are teaching their students, in the passage of time and the movements of the various hands. This is contrary to previous research. / Avläsning av analoga klockor är ett delområde inom matematik i grundskolan som sällan undersökts och som saknar förtydligande i läroplanen. Trots detta utgör avläsning av analoga klockor grunden för att kunna räkna med tidsdifferenser. Skolverkets styrdokument förklarar att mätning av tid ska undervisas. Avläsning av klockor finns däremot inte förklarat i styrdokumenten. Avläsning av analoga klockor är en komplicerad process. Det krävs olika förmågor och kunskaper för att lyckas med en avläsning. Studier visar att presentationer av den analoga klockan tenderar att se ut på ett likartat sätt i många klassrum. Denna studie går ut på att undersöka hur lärare undervisar avläsning och tidmätning i den analoga klockan. Den utvalda teorin är Williams teori om bildscheman. Den utvalda metoden är intervju. I det huvudsakliga resultatet avslöjas att nivåindelningar av elever i undervisningen är vanligt. Det visar sig också att organiserandet och uppbyggandet av struktur kring olika sätt att avläsa den analoga klockan, kan leda till elevers svårigheter med att avläsa klockan rätt. Undervisning i absoluta och relativa avläsningar blandas på ett sådant sätt att det kan leda till förvirring för eleverna. Resultaten visar möjligtvis också på en kunskapsbrist bland lärare, om elevers felavläsningar och vad de beror på. I resultatet bekräftas också att jämna timmar och relativa klocktider undervisas genom presentationer av visarnas positioner. Samtidigt undervisar lärare sina elever i tidens gång och de olika visarnas rörelser. Det står i motsats till vad forskning visar.

Isoprostane F2 sind Autoxidationsprodukte der Arachidonsäure, die über radikal-katalysierte Oxidation entstehen. Bei einigen Erkrankungen im Tier konnte gezeigt werden, daß die Konzentration von Isoprostanen F2 mit dem verstärkten Vorkommen von freien Radikalen korreliert, weshalb Isoprostane heute als Marker des oxidativen Streß genutzt werden. Darüber hinaus weisen einige Isoprostane eine biologische Aktivität auf, weshalb sie heute als Signalstoffe des oxidativen Streß im Tier diskutiert werden. Pflanzen hingegen können keine Isoprostane F2 synthetisieren, da ihnen der Precursor Arachidonsäure fehlt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, daß analog zu den Isoprostanen F2 Phytoprostane F1 in Pflanzen aus Linolensäure gebildet werden. Hierfür wurden HPLC- und Gaschromatographie-Massenspektroskopie-Methoden entwickelt, die eine Quantifizierung von Phytoprostanen F1 in Pflanzen ermöglichten. In frischen Pflanzenorganen wurden Phytoprostane F1 sowohl in freier als auch in veresterter Form detektiert. Darüber hinaus stieg die Konzentration sowohl freier als auch veresterter Phytoprostane F1 in Pfefferminzblättern nach Verwundung und in pflanzlichen Zellkulturen nach Zusatz von Agentien, von denen bekannt ist, daß sie pflanzliche Zellen oxidativ schädigen, an. In getrockneten Pflanzenmaterialien wurden extrem hohe Konzentrationen an Phytoprostanen F1 quantifiziert. Daher steht die Vermutung nahe, daß Phytoprostane F1 ähnlich wie die Isoprostane F2 im Tier als sensitiver Marker der oxidativen Zellverletzung in der Pflanze eingesetzt werden können. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß der Zusatz von Phytoprostanen F1 zu Eschscholzia californica-, Crotalaria cobalticola- and Thalictrum tuberosum-Zellsuspensionskulturen zu einer Phytoalexinakkumulation führte. / Isoprostanes F2 are arachidonate autoxidation products in mammals that have been shown to be induced during several human disorders associated with enhanced free-radical generation. Isoprostanes F2 represent not only extremely reliable markers of oxidative stress in vivo but also exert potent biological effects. Therefore, it has been postulated that isoprostanoids are mediators of oxidant injury in vivo. Plants, however, do not generate isoprostanes since they since they are generally unable to synthesize arachidonic acid. Here we show that a series of isoprostane F2 analogs termed phytoprostanes F1 are formed by an analogous pathway from a-linolenate in plants. HPLC and gas chromatography-mass spectrometry methods have been developed to quantify phytoprostanes F1. In fresh plant organs, phytoprostanes F1 were found in free and esterified form in lipids. In addition, wounding of peppermint leaves and oxidative stress, which was triggered by the addition oxidative agents to plant cell cultures significantly increased levels of free and esterified phytoprostanes F1. Extremely high levels of phytoprostanes F1 were found in autoxidised plant material. Thus, phytoprostanes F1 represent a sensitive measure of oxidative damage in plants similar to isoprostanes in animals and men. The addition of phytoprostanes F1 to Eschscholzia californica-, Crotalaria cobalticola- and Thalictrum tuberosum-cell suspension cultures triggered a phytoalexine accumulation .

Würzburg, Univ., Diss., 2008

Thesis (Doctoral)--Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig, 1983.

Frankfurt (Main), Univ., Diss., 2005.