Background Aneurysmal subarachnoid hemorrhage can lead to multi-organ disturbances as a result of central and autonomic nervous system injuries. Alterations in the brain-body interface associated with this cerebrovascular disorder have significant impact on patient morbidity and mortality. Knowledge of the most pertinent brain-body associations, as well as demographic, systemic and neurological prognostic factors on hospital admission, along with their progression during hospitalization can assist the clinician and patient family in the process of treatment decision making. Objectives The goals of this dissertation are to: (1) synthesize and critically appraise the methodologic quality of existing studies that derive clinical predictor tools and clinical predictors used to determine outcome prognosis in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH), (2) synthesize and critically appraise the methodologic quality of existing studies that derive pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH, (3) provide new insights into the significance of brain-body associations that are essential in influencing outcome in aneurysmal SAH, and (4) create a decision making algorithm for aneurysmal SAH patients that is useful in bedside prognostication and clinical treatment decision making. Methods Existing prospective and retrospective cohort studies and randomized controlled trials were included in the systematic review investigating prognostic factors and clinical prediction tools associated with determining the neurologic outcome in adults patients with aneurysmal SAH. Existing prospective and retrospective cohorts were included in the systematic review investigating the pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in patients with ruptured brain aneurysms. The multicenter Tirilazad database (3551 patients) was used to create the aneurysmal SAH prognostic model, in order to elucidate significant brain-body associations. Traditional binary logistic regression models were used. The classification and regression tree analysis technique is applied to the multicenter Tirilazad database in order to create a decision making algorithm. Results Systematic review of the literature confirmed the most frequently retained clinical outcome predictors, namely, age, neurological grade, aneurysm size and blood clot thickness. Systematic review of the literature clarified currently known pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH, specifically, sympathetic activation of the cardiopulmonary system with subsequent delayed activation of neuro-cardio-endocrinological responses as part of the secondary injury cascade in response to the primary ictus of aneurysmal SAH. Logistic regression models found the significance of hepatic disease and hypertension in development of brain edema, and the negative consequences of seizures in those with history of myocardial infarction and post admission fever worsening neurological outcome. A clinically useful classification and regression tree revealed prognostic subgroups with important explanatory nodes including neurological grade, age, post admission fever and post-admission stroke. Discussion This dissertation clarified existing information on clinical predictors and pathophysiologic mechanisms of brain-body associations in aneurysmal SAH. It also provides novel information on brain-body associations that are essential in influencing outcome in aneurysmal SAH patients despite scarce existing literature on such important relationships. A clinically useful classification and regression tree was generated to guide both bedside prognostication and clinical treatment decision making in aneurysmal SAH patients. / Thesis / Doctor of Philosophy (PhD)

Einleitung Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre Komplikationen stellen eine akut lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aufgrund einer hohen Letalität und Morbidität sowie zahlreichen, nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen Präventionsmaßnahmen bleibt diese Krankheit eines der aktuellen Themen der Neurochirurgie. Ziel Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aneurysmaler SAB im Klinikum Chemnitz mit aktuellen Literaturdaten. Material und Methode In dieser Arbeit wurden die Daten von insgesamt 200 Patienten mit aneurysmaler Subarachnoidalblutung retrospektiv zusammengefasst. Es wurde eine Populationsanalyse zusammen mit einer Analyse der Korrelationen zwischen verschiedenen Ausgangs- und Verlaufsparametern mit dem allgemeinen Outcome und der Mortalität durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Follow-up-Analyse der Mortalität und Morbidität bei 108 Patienten. Im statistischen Modell wurden eine Uni- und Bivariatanalyse sowie binäre und multinomiale logistische Regression angewendet. Kaplan-Meier-Kurven in Verbindung mit Cox-Regressionsanalysen wurden zur Beurteilung der Mortalität eingesetzt. Die Ergebnisse wurden mit Literaturdaten verglichen. Das Votum der Ethikkommission der TU Dresden liegt vor (EK 181052014 vom 15.09.2014). Ergebnisse Von 200 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 J (20-82 J, Medianalter 51 ± 13,6 J) waren 69 Patienten männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das männlich : weiblich Verhältnis betrug 1:1,9. Der klinische Schweregrad der Patienten bei Aufnahme wurde durch die WFNS- und die HH-Skalen evaluiert. Zusätzlich wurden die BNI- und Fisher-Skalen zwecks Evaluation des radiologischen Schweregrades der aSAB eingesetzt. Die Patientendistribution anhand der WFNS-Skala war: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV – 22,5%, WFNS °V – 9,0 %. Die Verteilung der Patienten durch die HH-Skala war vergleichbar. 14,5 % der Patienten hatten eine BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5 % - BNI 5 Blutung. Bei 5,5 % der Patienten lag eine Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher 3 und 56,0 % - Fisher 4 SAB vor. 77,5 % der Aneurysmata waren klein (<11mm), 18,5 % - groß (11-25mm), 4 % - Giant (>25mm). Die Aneurysmen war meist im Bereich der Acom (41,5 %) und MCA (36,5 %) lokalisiert. Insgesamt 94,5 % der Aneurysmen gehörten zur vorderen Zirkulation. Die primäre Mortalitätsrate betrug 14,5 %. 21,5% der Patienten hatten einen mRS von 0-1 bei Entlassung, 26,0 % - einen mRS 2-3, 38,0 % - einen mRS 4-5. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate). Von den initial Überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen Patienten sind 10,2 % im Verlauf verstorben. 48,1 % hatten einen mRS 0-1, 30,6% mRS 2-3, 11,1 % - mRS 4-5. Diskussion Das Outcome der Patienten mit einer aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Die wesentlichen Prädiktoren des Outcomes sind das Alter, der klinische und radiologische Schweregrad der Blutung, die Notwendigkeit der Versorgung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus (temporäre und dauerhafte CSF-Ableitung), ein Vasospasmus, DIND und Entgleisun-gen im Serum-Natrium-Spiegel. Die Mortalitätsrate bei der primären Versorgung der Patienten mit einer aSAB in unserer Ko-horte ist um etwa 5 % niedriger als in der Literatur angegeben. Die Mortalitätsrate steigert sich allmählich während der ersten 3 Wochen. Sie wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht, dem klinischen und radiologischen Schweregrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akutversorgung eines aufgetretenen Hydrozephalus, einem Vasospasmus, Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel sowie der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst. Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up. Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und einer hohen Mortalität, zeigt sich aber als nicht signifikanter Faktor im Langzeit-Follow-up. Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND 3-4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität. Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel zeigten sich als unabhängiger Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes, als auch im Langzeit-Follow-up. Die Notwendigkeit einer dekompressiven Kraniektomie wiederspiegelt sich in einem niedrigen BI der Patienten im primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität im Langzeit-Follow-up.

Einleitung Die aneurysmale Subarachnoidalblutung und ihre Komplikationen stellen eine akut lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aufgrund einer hohen Letalität und Morbidität sowie zahlreichen, nicht modifizierbaren Risikofaktoren und fehlenden eindeutigen Präventionsmaßnahmen bleibt diese Krankheit eines der aktuellen Themen der Neurochirurgie. Ziel Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit aneurysmaler SAB im Klinikum Chemnitz mit aktuellen Literaturdaten. Material und Methode In dieser Arbeit wurden die Daten von insgesamt 200 Patienten mit aneurysmaler Subarachnoidalblutung retrospektiv zusammengefasst. Es wurde eine Populationsanalyse zusammen mit einer Analyse der Korrelationen zwischen verschiedenen Ausgangs- und Verlaufsparametern mit dem allgemeinen Outcome und der Mortalität durchgeführt. Zusätzlich erfolgte eine Follow-up-Analyse der Mortalität und Morbidität bei 108 Patienten. Im statistischen Modell wurden eine Uni- und Bivariatanalyse sowie binäre und multinomiale logistische Regression angewendet. Kaplan-Meier-Kurven in Verbindung mit Cox-Regressionsanalysen wurden zur Beurteilung der Mortalität eingesetzt. Die Ergebnisse wurden mit Literaturdaten verglichen. Das Votum der Ethikkommission der TU Dresden liegt vor (EK 181052014 vom 15.09.2014). Ergebnisse Von 200 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 52 J (20-82 J, Medianalter 51 ± 13,6 J) waren 69 Patienten männlich (34,5 %), 131 – weiblich (65,2 %). Das männlich : weiblich Verhältnis betrug 1:1,9. Der klinische Schweregrad der Patienten bei Aufnahme wurde durch die WFNS- und die HH-Skalen evaluiert. Zusätzlich wurden die BNI- und Fisher-Skalen zwecks Evaluation des radiologischen Schweregrades der aSAB eingesetzt. Die Patientendistribution anhand der WFNS-Skala war: WFNS °I – 42,0 %, WFNS °II – 10,0 %, WFNS °II – 16,5 %, WFNS °IV – 22,5%, WFNS °V – 9,0 %. Die Verteilung der Patienten durch die HH-Skala war vergleichbar. 14,5 % der Patienten hatten eine BNI 1, 41,5 % - BNI 2, 32,0 % – BNI 3, 10,5 % - BNI 4, 1,5 % - BNI 5 Blutung. Bei 5,5 % der Patienten lag eine Fisher 1, 10,5 %– Fisher 2, 28,0% - Fisher 3 und 56,0 % - Fisher 4 SAB vor. 77,5 % der Aneurysmata waren klein (<11mm), 18,5 % - groß (11-25mm), 4 % - Giant (>25mm). Die Aneurysmen war meist im Bereich der Acom (41,5 %) und MCA (36,5 %) lokalisiert. Insgesamt 94,5 % der Aneurysmen gehörten zur vorderen Zirkulation. Die primäre Mortalitätsrate betrug 14,5 %. 21,5% der Patienten hatten einen mRS von 0-1 bei Entlassung, 26,0 % - einen mRS 2-3, 38,0 % - einen mRS 4-5. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 71,3 ± 43,2 Monate (Spannweite 2-168 Monate). Von den initial Überlebenden und im Follow-up eingeschlossenen Patienten sind 10,2 % im Verlauf verstorben. 48,1 % hatten einen mRS 0-1, 30,6% mRS 2-3, 11,1 % - mRS 4-5. Diskussion Das Outcome der Patienten mit einer aSAB trägt einen multifaktoriellen Charakter. Die wesentlichen Prädiktoren des Outcomes sind das Alter, der klinische und radiologische Schweregrad der Blutung, die Notwendigkeit der Versorgung eines posthämorrhagischen Hydrozephalus (temporäre und dauerhafte CSF-Ableitung), ein Vasospasmus, DIND und Entgleisun-gen im Serum-Natrium-Spiegel. Die Mortalitätsrate bei der primären Versorgung der Patienten mit einer aSAB in unserer Ko-horte ist um etwa 5 % niedriger als in der Literatur angegeben. Die Mortalitätsrate steigert sich allmählich während der ersten 3 Wochen. Sie wird im Wesentlichen vom Patientengeschlecht, dem klinischen und radiologischen Schweregrad der Blutung, der Notwendigkeit einer Akutversorgung eines aufgetretenen Hydrozephalus, einem Vasospasmus, Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel sowie der Notwendigkeit einer CSF-Dauerableitung beeinflusst. Die Notwendigkeit einer CSF-Außenableitung bei Aufnahme korreliert mit einem schlechten Zustand der Patienten bei Entlassung und im Follow-up. Der Vasospasmus ist ein unabhängiger Prädiktor eines primär schlechten Outcomes und einer hohen Mortalität, zeigt sich aber als nicht signifikanter Faktor im Langzeit-Follow-up. Die Shuntpflicht ist bei Patienten mit Elektrolytentgleisungen, beidseitigen EVDs und DIND 3-4fach erhöht, beeinflusst jedoch nur die primäre Morbidität/Mortalität. Entgleisungen im Serum-Natrium-Spiegel zeigten sich als unabhängiger Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität sowohl während des stationären Aufenthaltes, als auch im Langzeit-Follow-up. Die Notwendigkeit einer dekompressiven Kraniektomie wiederspiegelt sich in einem niedrigen BI der Patienten im primären Outcome und ist Prädiktor eines schlechten Outcomes und erhöhter Mortalität im Langzeit-Follow-up.:Verzeichnis der Abkürzungen 5 Kapitel 1: Grundlagen 6 1.1. Einleitung 6 1.2. Definition und Epidemiologie 7 1.3. Ätiologie 8 1.4. Pathogenese 9 1.5. Klinische Manifestation 11 1.6. Diagnostik 13 1.7. Therapie des rupturierten Aneurysmas 15 1.8. Therapie der Komplikationen nach aneurysmaler Subarachnoidalblutung 17 Kapitel 2: Methodik 19 2.1. Allgemein 19 2.2. Patientengut, Aufnahmezustand und Aneurysmacharakterisierungen 20 2.3. Therapie und Krankheitsverlauf 21 2.4. Outcome 22 2.5. Evaluation des aktuellen Zustandes der Patienten 23 2.6. Datenschutz und Statistisches Modell 24 Kapitel 3: Ergebnisse 25 3.1. Populationsanalyse, Ein- und Ausschlusskriterien 25 3.2. Schwere der Subarachnoidalblutung 26 3.3. Charakteristika der rupturierten Aneurysmen 27 3.4. Primäres Outcome 29 3.5. Outcome im Langzeit-Follow-up 31 3.6. Mortalität 33 3.7. Therapiedauer, Hydrozephalus, Elektrolytentgleisungen 36 3.8. DIND und Vasospasmus 38 3.9. Therapieassoziierte Komplikationen und Folgeoperationen 39 Kapitel 4: Diskussion 40 4.1. Mortalität 40 4.2. Outcome 43 4.3. Versorgungspflichtiger Hydrozephalus und Outcome 44 4.4. Vasospasmus, DIND, Elektrolytentgleisungen und Outcome 45 4.5. Limitationen der Studie 47 4.6. Schlussfolgerungen 48 Zusammenfassung 49 Summary 52 Literaturverzeichnis 55 Anlage 1 64 Anlage 2 66 Anlage 3 67 Anlage 4 68 Anlage 5 69 Anhang 1: Mortalitätsdynamik während des stationären Aufenthaltes 72 Anhang 2: Mortalitätsdynamik im Follow-up 74 Anhang 3: Die Abhängigkeit des Outcomes von verschiedenen Faktoren 75 Danksagung 78