Th.--Méd.--Paris, 1907-1908. / Paris, 1907-1908, t. 43, n ° 47.

L'objectif de cette thèse a été de développer une forme galénique pour l'administration locale d'antiseptiques dans le traitement de lésions buccales. De par la présence de la salive et des mécanismes de déglutition et de mastication, le temps de séjour des principes actifs dans la cavité buccale est court ce qui conduit à une faible efficacité thérapeutique locale. Ainsi, l'encapsulation de principes actifs dans des microparticules mucoadhésives à base de pectine a été envisagée. Deux antiseptiques couramment utilisés dans le traitement des lésions buccales ont été retenus : la chlorhexidine (CX) et l'hexétidine (HX). Le procédé utilisé pour l'encapsulation de l'HX consiste en la gélification ionique de pectine contenue dans la phase aqueuse d'une émulsion double L/H/L par l'ajout de Ca2+. L'influence des paramètres de procédé et de formulation sur l'efficacité d'encapsulation de l'actif a été étudiée à l'aide d'un plan d'expériences. Dans le cas de la CX, les essais préliminaires ont mis en évidence des interactions entre l'actif et la pectine conduisant à la gélification du polymère sans utilisation d'ions Ca2+. Des études physicochimiques ont donc été réalisées afin d'investiguer ces interactions et de comparer le mécanisme de gélification observé à celui de la gélification ionique de la pectine par les ions Ca2+. Des mécanismes de gélification similaires ont été observés pour ces deux cations divalents avec de plus fortes interactions entre la pectine et la CX. Puis des microparticules de pectine et CX ont été développées par prilling sans ajout d'ions. L'influence de l'ajout de Zn2+ dans la formulation sur les propriétés des microparticules a finalement été étudiée / The aim of this project was to develop a dosage form for antiseptics local administration in order to treat buccal injuries. Due to the presence of saliva in association with swallowing and chewing, actives substances have a short retention time in the buccal cavity and thus a low therapeutic efficacy. To resolve this problem, the encapsulation of active agents in pectin mucoadhesive microparticles was studied. For this purpose, two widely used antiseptics have been selected: chlorhexidine and hexetidine. Hexetidine encapsulation was obtained by performing calcium-induced ionic gelation of the pectin aqueous solution involved in a double emulsion L/H/L. The influence of both process and formulation parameters on encapsulation efficiency were studied by using an experimental design. In the case of chlorhexidine, preliminary experiments highlighted interactions between the active substance and pectin leading to polymer gelation without the use of additional Ca2+ dications. Hence, pectin/chlorhexidine interactions were investigated by several physico-chemical studies and the corresponding gelation mechanism was compared to that of the well-known pectin ionic gelation induced by Ca2+ ions. Similar binding processes were observed for both divalent ions, though stronger interactions were observed with chlorhexidine. Pectin/chlorhexidine microparticles were then developed by prilling (vibrational jet technique) without additional Ca2+ ions. Finally, the influence of zinc dications addition in the formulation on the microparticle properties (size, encapsulation efficiency, drug release kinetics) was evaluated

La frequence elevee et les consequences considerables des maladies parodontales sur la qualite de vie orale et la sante generale font de ces pathologies une preoccupation de sante publique. Le developpement de traitements innovants est un moteur essentiel du progres dans la prise en charge de ces maladies. Ce travail s’interesse a l’utilisation d’agents antimicrobiens (non-antibiotiques) et anti-inflammatoires comme adjuvants au debridement mecanique des poches parodontales. Il est consacre a la mise au point et a l’optimisation d’une forme galenique appelee implant forme in-situ (IFIS), a base de polymeres biocompatibles et resorbables, concue pour le traitement des poches parodontales. Ce dispositif est injecte dans la lesion ou il libere de facon prolongee une combinaison d’antiseptique (chlorhexidine) et d’anti-inflammatoire (ibuprofene). Nos resultats montrent (i) in-vitro la superiorite de l’IFIS en termes de proprietes mecaniques et antimicrobiennes sur des systemes actuellement commercialises pour le meme usage et (ii) in-vivo, chez l’animal, un effet positif de l’IFIS sur la cicatrisation parodontale. Cette etude valide l’usage d’IFIS a base d’acide Poly(D,L-lactique-co-glycolique) (PLGA) comme support de liberation controlee de principes actifs dans la poche parodontale. Elle montre egalement que la combinaison d’un antiseptique et d’un anti-inflammatoire au sein du meme systeme de liberation locale pourrait ameliorer le traitement des parodontites tout en limitant le recours aux antibiotiques. / Periodontal diseases are highly prevalent oral conditions which strongly impact the oral quality of life and general health. Progress in the management of periodontal diseases depends, at least partly, on the development of novative and effective periodontal treatments. This work is concerned with the use of non-antibiotic antimicrobials and antiinflammatory drugs as adjunctive periodontal therapy. The aim was to develop a novel polymer-based, biocompatible and resorbable local drug delivery system (in-situ forming implants -ISFI-), which could be injected into periodontal pockets and control the delivery of both an antiseptic (chlorhexidine) and an anti-inflammatory agent (Ibuprofen). The physical key properties and antimicrobial activity of the proposed implants were very promising in vitro suggesting an improvement as compared to currently marketed drug delivery systems for periodontitis treatment. In vivo results are consistent with the latters, showing a positive effect of ISFI on periodontal wound healing in an experimental mice model of periodontitis. Data from this study support Poly(D,L-lactic-co-glycolic) acid (PLGA) as an attractive formulation for local drug-delivery into periodontal pockets. Our results further suggest that the local delivery of both an antiseptic and an anti-inflammatory drug is a promising adjunctive treatment of periodontitis. This should additionnaly reduce the use of systemic antibiotics in periodontal treatment and contribute to the combat against the development of bacterial resistances.