Le traitement AVK concerne plus d’1% de la population française. Il représente un problème de santé publique majeur en raison de son importante iatrogénie. Les causes peuvent être notamment reliées à la complexité du parcours de soins des patients, à leurs erreurs, méconnaissances et incompréhensions. L’éducation thérapeutique (ETP) permettrait de contribuer à rendre ce patient autogestionnaire de ses propres risques. Cette recherche qualitative vise à proposer un modèle d’ETP en en identifiant les compétences d’auto-soins et d’adaptation à la maladie et en en précisant le programme, les méthodes pédagogiques et d’évaluation. Le protocole de recherche comporte une revue de la littérature sur les connaissances des patients, des entretiens de type semi-directifs de patients traités par AVK et de soignants-éducateurs, et enfin des entretiens avec un groupe d’experts. Trente-six entretiens associés à une revue extensive de la littérature ont permis d’élaborer un référentiel de huit compétences. Vingt-et-un objectifs pédagogiques découlent de ces compétences. Les principales difficultés des patients concernaient la mise en lien des concepts constitutifs du paradigme du traitement par AVK. Les huit compétences du référentiel correspondent à la gestion intelligible et sans danger d’un traitement anticoagulant. Les différents types de soignants-éducateurs envisagés pour ce modèle d’ETP se retrouvent dans le parcours de soins habituel des patients. Notre modèle pédagogique se veut applicable à différents contextes de soins. Les propositions tentent de répondre à la problématique de l’intelligibilité du traitement AVK et de rendre accessible aux patients l’éducation thérapeutique. / The VKA treatment concerns more than 1% of the french population. It represents a major public health problem beacause of its consirable drug related iatrogny....

Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s'expliquent en partie par des phénomènes d'adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l'homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l'organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd'hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd'hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l'ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l'origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d'identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu'une sélection positive récente en Asie de l'Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d'une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l'origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l'ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l'étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d'acétylation très lent. Ces résultats soulignent l'influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l'apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes.

Les anticoagulants antivitamine K (AVK) sont destinées à limiter la coagulation du sang. Ils sont donc susceptibles de provoquer des saignements. Les AVK ralentissent le cycle de la vitamine K qui est indispensable à la gamma-carboxylation de certaines protéines (PVKD). Les AVK inhibent l'activité vitamine K époxide reductase (VKOR), principalement catalysée par VKORC1. Ce sont des médicaments anticoagulants utilisés chez l'homme. Chez les rongeurs, ils servent de rodonticides. Une résistance aux AVK est observé tant chez l'homme que chez le rongeur.Chez des patients résistants aux AVK, 26 mutations ont été décrites dans la zone codante de VKORC1. L'expression hétérologue de ces enzymes mutées n'a permis de trouver que 6 mutations impliquées dans la résistance. Repérer ces mutations avant le début d'un traitement permettra une mise en place du traitement plus rapide. Les autres mutations ne seraient pas responsables du phénotype observé.La VKORC1L1 a été décrite comme une protéine agissant contre le stress oxydatif. Notre travail confirme que l'enzyme catalyse la réaction VKOR. Si sa participation dans la réduction de la vitamine K époxide est insignifiante dans le foie, il en est tout autrement dans les autres tissus testés. De plus, la VKORC1L1 apparait plus résistante aux AVK par rapport à la VKORC1. Ces propriétés catalytiques de la VKORC1L1 permettent d'expliquer l'absence d'effets des AVK sur les PVKD d'origine extra-hépatiques.Enfin, un travail de mutagénèse dirigée a permis d'abaisser ou d'augmenter considérablement la sensibilité de VKORC1L1 aux AVK. Ces résultats nous permettent de décrire l'implication de différents acides aminés dans l'interaction avec les AVK / Anticoagulant vitamin K antagonists (VKA) are molecules designed to prevent or delay blood clotting. They cause bleeding by slowing the recycling of vitamin K, an essential micronutrient for posttranslational modification of specific proteins (VKDP). It has been shown that VKA specifically inhibit VKORC1 enzyme which catalyze the VKOR reaction. VKA are used as rodenticides to control the proliferation of populations of pest rodents. In humans, they are used in the treatment and prevention of the occurrence of thromboembolic events. Due to the widespread use of these VKA, it was observed a phenomenon of resistance which is essential to better understand for economic, ecological or public health interests. In humans, 25 of 26 mutations were characterized. While these changes have been observed in patients resistant to VKA, the causality of these mutations has been demonstrated for 6 mutations. The ability to detect these changes before the start of treatment will allow the future implementation of the much faster and less expensive. Other mutations are not responsible for the observed phenotype.Moreover, VKORC1L1 has been described as an enzyme whose function is to act against oxidative stress. This study confirms that the enzyme catalyzes the VKOR reaction. If it appears that the liver in its participation in the reduction of vitamin K epoxide is insignificant, it is quite different in other tissues tested. In addition, VKORC1L1 appears more resistant to VKA over the VKORC1. Finally, directed mutagenesis of these residues lead to the decrease or the increase of VKORC1L1 sensitivity to VKA. These data result to the implication of residues in their interaction with VKA

Tous les individus ne répondent pas de la même façon à un même traitement médicamenteux, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). Des facteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments jouent un rôle déterminant dans cette variabilité interindividuelle de réponse. Certains de ces facteurs sont distribués de manière hétérogène entre les populations humaines. Ces différences s’expliquent en partie par des phénomènes d’adaptation locale des populations à leur environnement. Au cours de son histoire, l’homme a dû en effet faire face à des changements de son environnement chimique, qui ont entraîné des pressions de sélection naturelle sur les gènes intervenant dans la réponse de l’organisme aux xénobiotiques. Ce sont ces mêmes gènes qui, aujourd’hui, influencent la réponse aux médicaments.La formidable accélération des progrès de la génétique donne accès aujourd’hui à la variabilité génétique des populations humaines sur l’ensemble du génome, facilitant la découverte et la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine des traits complexes comme la réponse aux médicaments. Les outils de la génétique des populations permettent notamment d’identifier des variants affichant un niveau de différenciation génétique inhabituel entre les populations humaines et de déterminer dans quelle mesure la sélection naturelle a joué un rôle dans les profils atypiques observés.Dans cette thèse, nous avons appliqué ces outils à des données de génotypage et de séquençage pour analyser les profils de différenciation génétique des populations humaines pour les gènes de la réponse aux médicaments. Nous avons ainsi démontré qu’une sélection positive récente en Asie de l’Est dans la région génomique du gène VKORC1 était responsable d’une hétérogénéité de distribution du variant fonctionnel de VKORC1, à l’origine des différences de sensibilité génétique aux anticoagulant oraux de type antivitamine K entre les populations humaines. Puis, en étendant notre analyse à l’ensemble des pharmacogènes majeurs, nous avons identifié de nouveaux variants potentiellement intéressants en pharmacogénétique pour expliquer les différences de réponse aux médicaments entre les populations humaines et les individus. Enfin, l’étude approfondie du gène NAT2 nous a permis de révéler un processus de sélection homogénéisante ciblant un variant fonctionnel associé à un phénotype d’acétylation très lent. Ces résultats soulignent l’influence déterminante de la sélection naturelle dans la variabilité de réponse aux médicaments entre les populations et les individus. Ils montrent l’apport de la génétique des populations pour une meilleure compréhension de la composante génétique de la réponse aux médicaments et des traits complexes. / Response to drug treatment can be highly variable between individuals, both in terms of therapeutic effect (efficacy) and of adverse reactions (toxicity).Genetic factors affecting drug pharmacodynamics and pharmacokinetics play a major role in this inter-individual variability. Some of these factors are heterogeneously distributed among human populations. Local adaptation of populations to their environment partly explained those differences. Indeed,during human evolution, populations had to cope with changes in their chemical environment that triggered selective pressures on genes involved in xenobiotic response. Those genes are the same ones that influence drug response today.The tremendous recent advances in genotyping and sequencing technologies now provide access to the genome-wide patterns of genetic variation in a growing number of human populations, facilitating our understanding of the genetic mechanisms underlying complex traits such as drug response. Population genetic tools allow the identification of variants showing an unusual pattern of genetic differentiation among human populations and the determination of the role played by natural selection in shaping the atypical patterns observed.In this thesis, we have applied these tools on both SNP-chip genotyping data and Next Generation Sequencing data to analyze the genetic differentiation patterns of human populations for genes involved in drug response. We show that a nearly complete selective sweep in East Asia in the genomic region of the VKORC1 gene is responsible for an heterogeneous distribution of theVKORC1 functional variant and can explain the inter-population genetic differences in response to oral anti-vitamin K anticoagulants. Extending the analysis to all major pharmacogenes, we have identified new variants of potential relevance to pharmacogenetics which could explain inter-population and inter-individual differences in drug response. Finally, by a comprehensive analysis of the NAT2 gene, we evidence a homogenizing selection process targeting a functional variant associated with a very slow acetylation phenotype. These results emphasize the crucial role of natural selection in the inter-population and inter-individual drug response variability.They also illustrate the relevance of population genetics studies for a better understanding of the genetic component underlying drug response and complex traits.