Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.

La migraine est un désordre neurovasculaire caractérisé par des crises récurrentes de céphalée accompagnées de troubles neurologiques variables dont l'allodynie cutanée.Chez un petit nombre de patients, la migraine passe du stade épisiodique au stade chronique, ou transformation migraineuse. Des études cliniques indiquent que la prévalence de troubles psychiatriques( anxiété/dépression) est plus élevé chez les migraineux chronique que chez le migraineux épisodique. Cependant des telles études ne permettent pas de déterminer le lien de causalité. Le but de ce travail est d'étudier le rôle de la répétition des crises de migraine sur l'apparition d'un état anxio-dépressif et ses mécanismes. Cette étude a été réalisée dans un modèle de migraine chez le rat : injections répétées de soupe inflammatoire (SI) au niveau des méninges.[...]Ces résultats suggèrent que l'apparition de troubles anxio-dépressifs chez le migraineux chronique est une conséquence directe de la répétition des crises. Cette anxiété résulte, entres autres, d'une sensiblisation du MeA impliquant les canaux ASICS1a. Ainsi élucider les mécanismes impliqués dans l'apparition de troubles anxio-dépressifs doit aider à comprendre la transformation migraineuse et améliorer son traitement. / Migraine is a common episode neurovascular disorder that manifest as reccurent attacks of severe headache together with variable neurological symptômes such as cutaneous allodyna. In subgroup of patients, attack frequency increases over time leading to chronic migraine. Clinical studies indicate that patients with episodic migraine are more likely to have anxiety symptoms than patients with episodic migraine..However, in cross-sectional studies, it is not possible to disentangle causal sequence. Our aim is to assess the role oh headache repetition on anxiety/depression symptoms. We use a rat model of migraine : stimulation of meningeal nociceptors by injecting an inflammatory soup (SI)[...]Such anxiety is due, at least in part, to MeA, sensitization involving ASIC1a channels. Dissecting out the mechanisms of the appearance of anxiety/depression symptoms following repeated migraine attacks in thus helping to understand migraine transformation and in turn to improve therapy.

Les troubles cognitifs constituent des symptômes quasi constants parmi les patients souffrant de dépression caractérisée. De récentes études indiquent que ces troubles mentaux pourraient bénéficier de la modulation de la signalisation du récepteur sérotoninergique 5-HT4. Dans ce travail de thèse, nous avons dans un premier temps caractérisé les troubles cognitifs dans un modèle d’anxiété/dépression chez la Souris, le modèle CORT. Nous avons ensuite évalué l’efficacité d’un traitement chronique par un agoniste du récepteur 5-HT4, le RS 67333, en comparaison à la fluoxetine, un antidépresseur monoaminergique de référence sur les altérations émotionnelles et cognitives. D’autre part, des données de la littérature indiquent que la cascade de signalisation de la protéine β-arrestine 1 (impliquée dans la désensibilisation et l’internalisation du récepteur 5-HT4) serait un biomarqueur potentiel préclinique/clinique des états dépressifs et de la réponse au traitement antidépresseur. Nous avons donc cherché à définir le phénotype anxio/dépressif et cognitif chez des souris tissus-spécifiques conditionnelles, dont l’expression de la protéine β-arrestine 1 dans les cellules souches du gyrus dentelé a été supprimée. L’ensemble de ces travaux de thèse met en avant le rôle prépondérant de l’activation du récepteur 5-HT4 non seulement dans sa capacité à corriger les symptômes d’anxiété/dépression mais aussi les troubles cognitifs associés à la dépression dans un modèle d’anxiété/dépression chez la Souris. D’un point de vue mécanistique, ces données confirment l’implication de la protéine β-arrestine 1 dans la réponse à la fluoxetine au niveau comportemental et directement au sein du processus de neurogenèse hippocampique chez la souris adulte. Enfin, l’expression de la protéine β-arrestine 1 dans les jeunes neurones de l’hippocampe se révèle aussi être un acteur déterminant dans les processus cognitifs et la réponse à la fluoxetine et au RS 67333. / Cognitive disturbances are often reported as serious incapacitating symptoms by patients suffering from major depressive disorders. Recent studies showed that these mood disorders could benefit from the modulation of 5-HT4 receptor pathway. Here, we performed a complete characterization of cognitive functions in a neuroendocrine mouse model of depression, the CORT model. We then evaluated emotional and cognitive effects of either a chronic 5-HT4 receptor agonist treatment, RS 67333 or fluoxetine, a classical monoaminergic antidepressant. Recent data indicate that β-arrestins proteins could be an important molecular determinant in depressive states and in the effects of antidepressants. We determined emotional and cognitive phenotypes in conditional tissue-specific mice in which expression of β-arrestin 1 in adult hippocampal stem cells was deleted. This work suggests that the 5-HT4 receptor plays a major role to correct not only anxiety/depression-related symptoms but also cognitive alterations in a mouse model of anxiety/depression model. Moreover, these data confirm the involvement of β-arrestin 1 protein in behavioral and neurogenic responses to fluoxetine treatment in adult mice. Finally, β-arrestin 1 protein expression in adult born neuron is critical for cognition and also to fluoxetine and RS 67333 response.