Einleitung: Ursprung dieser Studie ist die oftmals ungewisse Einschätzung des Krankheitsstadiums bei Patienten mit Aortenklappenstenose. Bisherige Strategien bedienen sich vor allem dreier Parameter: Geschwindigkeit des aortalen Blutflusses, Fläche der Aortenklappe (AÖF) und mittlerer Druckgradient über der Aortenklappe (MG). Dabei gilt: je kleiner die Aortenöffnungsfläche, und je höher der Gradient, desto schwerwiegender die Stenose. Es ist jedoch bekannt, dass diese Logik Inkonsistenzen birgt. Beobachtungen legen nahe, dass der Gradient in bestimmten Fällen entweder nicht zunimmt, oder nach einer Phase der Zunahme im Verlauf der Erkrankung mit abnehmender Auswurfleistung des Herzens einhergehend ebenfalls wieder abnimmt. Dies erschwert die Interpretation des Parameters, da Früh- und Spätstadium der Erkrankung bei isolierter Betrachtung nicht voneinander zu unterscheiden wären. Fragestellung: Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des niedrigen Gradienten bezüglich Prognose und myokardialer Funktion anhand der Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate, sowie die Beleuchtung der Mitralklappenringbewegung als Parameter zur Einschätzung des Krankheitsstadiums. Methoden: 140 Patienten mit hoch- und mittelgradiger Aortenklappenstenose wurden untersucht. Dabei wurde eine konventionelle Echokardiographie durchgeführt und mittels Gewebedoppler die myokardiale Funktion quantifiziert. Zusätzlich wurde die longitudinale Bewegung des Mitralklappenringes gemessen. Nach einer Follow-Up-Zeit von 2 Jahren wurde der Zustand der Patienten bezüglich Symptomatik und den primären Endpunkten „kardial bedingter Tod“ und „Aortenklappenersatz“ (AKE) kontrolliert. Ergebnisse: Alle Patienten wurden in sechs Gruppen aufgeteilt und dabei auf Basis der AÖF grundsätzlich nach mittelgradigen (Gruppe 1, n=36) und hochgradigen (Gruppe 2 bis 5) Stenosen unterschieden. Die hochgradigen Gruppen wurden ferner nach MG (≥40 mm Hg) und Ejektionsfraktion (EF; ≥50%) differenziert: Gruppe 2: hoher MG (n=25); Gruppe 3: niedriger MG, hohe EF (n=23); Gruppe 4: niedriger MG, niedrige EF (n=26). Gruppe 5 erhielt alle Patienten mit extrem kleiner AÖF (≤6 cm²; n=9), Gruppe 6 erhielt alle Patienten mit ischämisch bedingter Wandbewegungsstörung. Zum Untersuchungszeitpunkt waren Patienten mit zunehmender Gruppenzahl häufiger symptomatisch und wiesen höhere NYHA-Klassen auf. Echokardiographisch imponierten alle Gruppen mit kardialer Hypertrophie. Die Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate zeigten eine kontinuierliche Abnahme der longitudinalen Funktion für die ersten vier Gruppen. Unabhängig von der EF lagen bei niedrigem MG signifikant niedrigere Werte vor als bei mittelgradigen Stenosen und hochgradigen Stenosen mit hohem MG. Die Mitralklappenringbewegung präsentierte sich als Maß der longitudinalen Funktion und nahm ebenfalls über die Gruppen kontinuierlich ab. Sie stand in starker Korrelation zum myokardialen Strain (τ = 0,77; p<0,0001). Die Gruppen mit niedrigem MG hatten signifikant niedrigere Werte als die mit hohem MG oder mittelgradiger Stenose. Die Mitralklappenringbewegung kann folglich behilflich sein, diese Gruppen voneinander zu differenzieren. Eine Ringbewegung ≥10 mm wirkte prognostisch günstig. Das Risiko, nach aktueller Behandlungsroutine während der Studiendauer kardial bedingt zu versterben, war für Patienten mit maximal stenosierter AÖF am höchsten und für mittelgradige sowie hochgradige Patienten mit hohem MG am geringsten. Ein niedriger Gradient verdoppelte das Risiko gegenüber einem hohen Gradienten. Allerdings wurden Patienten mit hohem MG auch doppelt so häufig einer AKE-OP zugeführt (80%). Diese seltenere Indikationsstellung bei niedrigem Gradienten erscheint vor dem Hintergrund des großen Benefits (relative Risikoreduktion für den kardial bedingten Tod durch AKE: 39% (Gruppe 3) bzw. 82% (Gruppe 4)) fragwürdig. Die Betrachtung des natürlichen Verlaufs (kein AKE) offenbart, dass hochgradige Stenose-Patienten mit niedrigem aortalen Druckgradienten eine schlechte Prognose haben. Die Betrachtung aller Patienten mit niedrigem MG über der Aortenklappe zeigte, dass dieser sowohl mit einer besonders guten als auch einer besonders schlechten Prognose einhergehen kann, und dass die Mitralklappenringbewegung in beiden Fällen unterschiedlich ausfällt. Sie kann daher die Interpretation eines niedrigen MG erleichtern. Fazit: Die herkömmliche Bestimmung des Schweregrads von Aortenklappenstenosen wird der Komplexität der möglichen Verläufe nicht gerecht: Nach dieser geht der Schweregrad der Erkrankung grundsätzlich mit einer Zunahme des aortalen Druckgradienten einher. Eine Beurteilung auf Basis dieser Annahme übergeht jedoch offenbar eine gewichtige Gruppe von Patienten. Diese ist durch ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium mit schlechter myokardialer Funktion, starker Symptomatik und ungünstiger Prognose trotz eines niedrigen Gradienten charakterisiert. Diese Diversität eines niedrigen Gradienten gewinnt durch die Schwierigkeiten bei der genauen Bestimmung der Aortenöffnungsfläche noch an Bedeutung. Besonders in Fällen mit niedrigem kardialem Auswurf läuft der Untersucher Gefahr, eine zu niedrig bemessene Aortenöffnungsfläche anzunehmen. In diesen Fällen besteht die Chance auf die Existenz einer kontraktilen Reserve, die bei adäquater Therapie einen positiven Einfluss auf die Prognose haben könnte. Eine Fokussierung auf den aortalen Druckgradienten zur Klärung einer Indikation zum Aortenklappenersatz birgt darüber hinaus die Gefahr, einer Fehleinschätzung zu unterliegen. Ein niedriger Gradient muss dann sehr differenziert betrachtet werden, da durchaus Patienten existieren, die trotz eines niedrigen Gradienten von einem Klappenersatz profitieren können. Die Mitralklappenringbewegung ist ein klinisch leicht zu messender Parameter zur Einschätzung der longitudinalen Funktion und erleichtert durch seine prognostische Aussagekraft die Interpretation eines niedrigen aortalen Druckgradienten. / The conventional estimation of the severity of aortic valve stenosis fails to cope with the complexity of diverse types of progression: so far, the severity of the disease is generally associated with an increase in aortic valve pressure gradient. But an assessment based solely on this assumption obviously disregards an important group of patients. This group is characterized by an advanced stage of disease with poor myocardial function, severe symptoms and poor prognosis despite a low gradient. This diversity of a low gradient yet gains importance by the difficulty in accurately determining the aortic valve area. Especially in cases with low cardiac output, the examiner may assume a too low dimensioned aortic valve area. In these cases there might be a myocardial contractile reserve, which could have a positive impact on prognosis if recognized and handled accordingly. Focussing on aortic valve pressure gradient in order to clarify indication for aortic valve replacement entails risk of misjudgement. In these cases a low gradient particularly must be interpreted carefully, since there are certain patients who may benefit from valve replacement despite a low gradient. The mitral ring displacement is an easily measured parameter to assess longitudinal function and facilitates by its prognostic significance the interpretation of a low aortic valve pressure gradient.

Hintergrund: Mit einer Prävalenz von 0,5 – 2% ist die bikuspide Aortenklappe (BAV; engl. Bicuspid Aortic Valve) die häufigste angeborene Anomalie des Herzens (Roberts, 1969; Larson und Edwards, 1983; Tutar et al., 2005; Ward, 2000; Masri et al., 2017). Vorrangig sind mit einem Verhältnis von 3:1 Männer von dieser Pathologie betroffen (Masri et al., 2017). In diversen BAV-Studien finden sich Assoziationen mit dem Vorliegen von Aortenklappenstenose (AS), Aortenklappeninsuffizienz (AI), Aortenisthmusstenose, infektiöser Endokarditis sowie Dilatation und Dissektion der proximalen Aorta (Roberts, 1969; Fedak et al., 2002). Aufgrund der Assoziation der BAV zu Aneurysmen der Aorta asc. und der potenziellen, lebensbedrohlichen Komplikation einer akuten Aortendissektionen Typ A wird die Erkrankung als eine Aortopathie beschrieben (Mordi und Tzemos, 2012). So wird mit dem Vorliegen einer BAV gegenüber TAV ein acht- bis neunmal höheres Risiko für Aortendissektionen verbunden (Larson und Edwards, 1983 ; Michelena et al., 2011). Der Entstehungsmechanismus dieser vermehrten Dilatationen konnte bislang nicht ausreichend geklärt werden. Im wissenschaftlichen Diskurs werden vor allem zwei Hypothesen zur Entstehung von Dilatationen und Dissektionen der proximalen Aorta in Zusammenhang mit der BAV diskutiert: (1) hämodynamische Alterationen führen zur Dilatation der Aorta, und (2) mögliche genetische Veränderungen in Strukturproteinen äußern sich in einer Schwächung und Ausdünnung der Aortenwand (Mordi und Tzemos, 2012; Stock et al., 2017; Borger et al., 2004). Die erste Hypothese basiert auf zahlreichen Studien, die veränderte Blutflüsse im 4D MRT bei Probanden mit einer BAV darstellen konnten (Hope et al., 2010; Meierhofer et al., 2013; Mahadevia et al., 2014; Lorenz et al., 2014). So wurden abnorme helikale Blutströmungen im Bereich der proximalen Aorta von BAV nachgewiesen, welche einen vermehrten Stress der Aortenwand, den sog. wall shear stress, verursachen und möglicherweise ursächlich für Dilatationen sowie eine deutliche Degeneration der elastischen Fasern sind (Meierhofer et al., 2013; Hope et al., 2010; Guzzardi et al., 2015). Der zweiten Hypothese liegt die Annahme zugrunde, dass die Erkrankung der BAV erblich sei und die assoziierten Pathologien und somit auch die Dilatation einen genetischen Ursprung haben. So stellten Cripe et al. in einer Untersuchung von 50 Probanden eine Erblichkeit der BAV von 0,89 fest (Cripe et al., 2004). Weiter konnte in einer Studie aus dem Jahre 2007 ein Zusammenhang zwischen Mutationen im NOTCH1 Gen, welches für einen Transmembranrezeptor codiert, der über intrazelluläre Signalkaskaden an der Zelldifferenzierung beteiligt ist, und der Entstehung von thorakalen Aneurysmen festgestellt werden (McKellar et al., 2007). Trotz dieser Belege muss jedoch zusammenfassend konstatiert werden, dass es bis heute nicht gelungen ist, ein spezifisches Gen als verantwortlich für die Erkrankung der BAV zu identifizieren (Giusti et al., 2017). Um die Genese der Dilatation von BAV-Aorten weiter zu analysieren wurden bereits Wandproben histopathologisch untersucht. So konnten Analysen zeigen, dass die Aortenwand der BAV weniger Veränderungen aufweist, als die der TAV-Vergleichsgruppe. Histologisch wurden dabei Veränderungen wie Fibrose, Arteriosklerose, Medianekrose, Orientierung der glatten Muskelzellen, Fragmentierung der elastischen Fasern und Inflammation untersucht (Bechtel et al., 2003). Auch in einer aktuelleren Untersuchung dilatierter Aorten konnte gezeigt werden, dass die generelle Struktur der Aorten (TAV und BAV) durch eine Reduktion der smooth muscle cells (SMC), einen vermehrten fibrotischen Umbau und den Verlust der Faserorientierung zerstört war. Die Proben der TAV-Aorten waren im Bereich der Media deutlich verändert (Blunder et al., 2011). Zudem wiesen weitere Studien eine schwerwiegendere Degeneration der Media bei dilatierten Aorten von TAV-Patienten nach (Heng et al., 2015). Neben diesen Veränderungen können aber auch arteriosklerotische Läsionen und die daraus folgenden inflammatorischen Prozesse zur Ausbildung von Dilatationen der Aorta führen (Ladich et al., 2016). Insbesondere Caveolin (20 kDa), ein Hauptprotein der Caveolae, scheint an der Pathogenese von Neoplasien, der Arteriosklerose oder der Ausbildung neointimaler Läsionen beteiligt zu sein (Spisni et al., 2005; Rothberg et al., 1992; Williams und Lisanti, 2009). So ist es nicht nur vorwiegend im kardiovaskulären System zu finden (Zhu et al., 2016), sondern auch für die Aufnahme von LDL in den subendothelialen Raum verantwortlich, womit eine direkte Beteiligung von Caveolin-1 bei der Entstehung früher arteriosklerotischen Stadien postuliert wird (Pavlides et al., 2014). Fragestellung: 1. In einer retrospektiven Analyse sollen Unterschiede im Vergleich trikuspider und bikuspider Patientendaten sowie Besonderheiten der BAV-Gruppe detektiert werden und eine Einordnung in die aktuelle Studienlage erfolgen. 2. Es erfolgt eine histomorphologische Untersuchung dilatierter trikuspider und bikuspider Aortenwänden. Im Fokus der Analyse stehen Veränderungen im Aufbau der Aortenwand, dem Vorhandensein arteriosklerotische Läsionen und inflammatorischer Prozesse, die an der Dilatation beteilgt sein könnten. Sind diese Veränderungen bei BAV und TAV-Aorten zu gleichen Anteilen zu finden? Zeichnet sich ein Verlust der glatten Muskelzellen und elastischen Lamellen ab? Und finden sich darin unterschiedliche Ausprägungen bei BAV und TAV-Aorten? Methoden: Es wurden 1516 Patientendaten retrospektiv untersucht, die zwischen 01/2012 und 03/2015 am Herzzentrum Leipzig einen Ersatz der Aortenklappe mit oder ohne zusätzliche Operation der proximalen Aorta erhielten. Für die vergleichende statistische Analyse wurden signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen unter Nutzung des Students t-Tests sowie des Chi-Quadrat- Tests ermittelt. Im Rahmen dieser Auswertung wurde ein Wert von p ≤ 0.05 als signifikant angenommen. Untersuchungsgegenstand waren dabei das Geschlecht, Alter, die Nebendiagnosen, der Aortendurchmesser sowie die Art des operativen Eingriffes. Für die histomorphologische Analyse wurden dilatierte Aortenproben im Rahmen des chirurgischen Aortenersatzes entnommen und untersucht. Nachfolgend wurden alle Proben in die Gruppen BAV und TAV unterteilt. Die histomorphologische Analyse umfasste drei histologische und eine immunhistochemische Färbung. Dafür wurden 20 Präparate mittels Sudan-IV, 73 Proben mittels der HE-Färbung und weitere 37 Proben mittels der Elastika-Färbung angefärbt und anschießend hinsichtlich des Aufbaus der Aortenwände, arteriosklerotischer Läsionen, Verluste an SMC und der Degradation elastischer Lamellen analysiert. Ergänzend erfolgte die immunhistochemische Untersuchung von Alpha smooth muscle actin, als Strukturmarker, und Caveolin-1 als Marker der Arteriosklerose. Ergebnisse: Die retrospektive statistische Analyse verdeutlichte eine Reihe signifikanter Unterschiede zwischen beiden Gruppen. So wiesen die BAV-Patienten einen höheren Anteil an Männern, größere Aortendurchmesser, ein jüngeres Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation sowie weniger begleitende AS, bei mehr kombinierten Klappenvitien als die trikuspide Vergleichsgruppe auf. Weiter erhielten signifikant mehr TAV-Patienten einen Aortenklappenersatz, während BAV-Patienten neben dem Aortenklappenersatz signifikant häufiger einen zusätzlichen Ersatz der Aorta asc. erhielten. Die makroskopische Analyse der TAV-Aorten zeigte deutliche Lipidauflagerungen im Bereich der gesamten Aorta, sodass die Gefäßoberfläche unregelmäßig erschien. Vergleichbare Unregelmäßigkeiten der Oberflächenstruktur waren in der Betrachtung der bikuspiden Aorta nicht erkennbar. Sie stellte sich glattwandig dar und wies keine Anzeichen von Ulzerationen auf. In der weiteren histomorphologischen Analyse waren pathologische Veränderungen in der Grundstruktur der Aortenwände signifikant häufiger bei TAV-Aorten detektierbar. Die pathologische Verbreiterung der Tunica intima als Ausdruck von arteriosklerotischen Läsionen (Wu et al., 2017; Weissberg, 1999) sowie (vor allem schwerwiegende) arteriosklerotische Veränderungen waren ebenfalls signifikant häufiger TAV-Patienten zuzuordnen. So ließen sich etwa komplizierte Läsionen (wie die Einlagerung von Cholesterinkristallen) ausschließlich bei TAV-Aorten beobachten. Ein weiteres Ergebnis der vorliegenden Untersuchung war, dass BAV-Proben signifikant öfter geschlängelte Lamellen als Ausdruck einer normgerechten Media aufwiesen. Im Gegensatz dazu, wurde in der Auswertung deutlich, dass rudimentäre Areale mit kleinen Gruppen elastischer Lamellen ausschließlich bei Präparaten der TAV-Gruppe erkennbar waren, was sich als signifikanter Unterschied zwischen der bikuspiden und trikuspiden Gruppe zu bewerten ist. So lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die trikuspiden Aorten quantitativ sowie qualitativ schwerwiegendere Veränderungen der elastischen Lamellen aufwiesen, während die BAV-Aorten eine weniger veränderte Tunica media aufzeigten. Die Analyse der immunhistochemischen Färbung zeigte - in der Intima wie auch Media - keine signifikanten Unterschiede zwischen den BAV– und TAV–Proben. Dem hinzuzufügen ist allerdings, dass im Hinblick auf die Verteilung deutlich mehr bikuspide Aorten einen geringen Anteil an Caveolin-1 aufwiesen, wohingegen die TAV-Aorten häufiger ein reiches Vorkommen an Cavoelin-1 aufzeigten. Weiter konnte festgestellt werden, dass Caveolin-1 als Marker der Arteriosklerose, insbesondere in der Intima vertreten war. Diskussion: Die beschriebenen Unterschiede in der Alters- und Geschlechterverteilung, dem Aortendurchmesser und der Art des operativen Eingriffes können als Hinweise auf eine verschiedene Genese in der Dilatation der Aorta asc. von BAV und TAV-Patienten gewertet werden. So machten Eleid et al. darauf aufmerksam, dass die Ursache bei TAV-Patienten möglicherweise in der Kombination von durchschnittlich höheren Alter und vermehrter Arteriosklerose liegen kann (Eleid et al., 2013). Die Ergebnisse der vorliegenden histomorphologischen Untersuchung lassen einen ähnlichen Rückschluss zu. Dies gilt auch für die Erkenntnis von Michelena et al., wonach die Formation von bikuspiden Aortenaneurysmata unabhängig von Arteriosklerose und Alter sei, dafür aber eine hämodynamische Ursache durchaus denkbar wäre (Michelena et al., 2011). Möglicherweise liegen Veränderungen in der Tunica media der BAV-Aorten den vermehrten Dilatationen der Aorta asc. und nachfolgenden Dissektionen zu Grunde (Sa et al., 1999; Eleid et al., 2013). Eine solche Assoziation konnte durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht festgestellt werden. Vielmehr zeigten sich signifikante histomorphologische Veränderungen der Tunica media der TAV-Gruppe, während die Aortenwände der BAV-Proben signifikant weniger strukturelle Defizite aufwiesen. Dies steht in Einklang mit den Erkenntnissen anderer Studien, in denen deutliche Degenerationen der Tunica media in dilatierten trikuspiden Aorten nachgewiesen worden (Waters et al., 2017). Vor dem Hintergrund vergleichbarer Ergebnisse machten Heng et al. auf ein möglicherweise weniger aggressives chirurgisches Vorgehen an der Aorta asc. bei BAV aufmerksam (Heng et al., 2015). Im Gegensatz dazu legten Leone et al. nahe, eine frühe chirurgische Intervention an der Aorta asc. zur Prävention weiterer Dilatationen oder gar Dissektionen in Betracht zu ziehen. Dies beruht jedoch auf Ergebnissen, in der deutlich veränderte Aortenwände von BAV-Proben nachgewiesen wurden (Leone et al., 2011). Unter Berücksichtigung der signifikant häufiger fragmentierten elastischen Lamellen in der TAV-Gruppe und der daraus resultierenden pathologisch Veränderungen in der Tunica media erscheint eine erneute Bewertung des Zeitpunktes einer chirurgischen Intervention der Aorta asc. bei TAV und BAV angemessen. Hinweise auf funktionell veränderte elastische Lamellen in Proben der BAV fanden sich wenig bis gar nicht. In der Folge liegen genetisch determinierte Strukturveränderungen als Ursache der Dilatationen bei BAV, wie sie etwa McKellar et al. beschrieben, auf Basis der hier verwendeten Proben weniger nahe (McKellar et al., 2007). Zwar waren in der vorliegenden Analyse kleine Unterschiede zwischen den konvexen und konkaven BAV-Proben zu erkennen, jedoch lassen sich diese nicht als signifikant werten. Dennoch können diese als Hinweis für lokal unterschiedlichen Belastungen der Aortenwand angenommen werden (Bissell et al., 2013; Guzzardi et al., 2015; Barker et al., 2012). Die in der Folge aufgrund des lokalen wall shear stress zu einer Degeneration der Tunica media führen können ( Bissell et al., 2013; Guzzardi et al., 2015 ; Atkins et al., 2014). Es bedarf demnach weiterführenden Untersuchungen, um Assoziationen zwischen vermehrten wall shear stress und strukturellen Veränderungen bei BAV-Aorten zu untersuchen. Schlussfolgerung: Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit haben gezeigt, dass die Erkrankung der bikuspiden Aortenklappe eine komplexe, kombinierte Erkrankung der Aortenklappe und der proximalen Aorta ist, die ein chirurgisches Vorgehen erfordert. Weiter geben die Ergebnisse Hinweise auf unterschiedliche Pathomechanismen in der Genese der Dilatation der Aorta asc. von BAV und TAV-Patienten. So scheinen arteriosklerotische Prozesse an der Dilatation der trikuspiden Aorta beteiligt zu sein, während bikuspide Aorten keine solche Assoziation aufwiesen. Außerdem sollte aufgrund der stark veränderten und zerstörten Struktur der Aortenwand bei TAV Patienten über eine Anpassung der Cut-off Durchmessers zur chirurgischen Intervention nachgedacht werden.

Bei 5555 Patienten des Würzburger Zentrums für operative Medizin wurden Sterberisiken und assoziierte Faktoren nach Bypass- oder Aortenklappen-OP beschrieben. Eine Risikovorhersage war frühzeitig, sogar tageweise möglich, und nicht (wie bisher) mit Blick auf den 30. postoperativen Tag. Das stärkste Risiko ist ein fehlender Entlassungs-Sinusrhythmus, gefolgt von einer schweren präoperativen Einschränkung (ASA) und einem erhöhten Kreatinin, gefolgt vom kardiogenen anamnestischen Schock, vom zerebrovaskulären Ereignis, der Notwendigkeit von Frischplasma, von einer respiratorischen Insuffizienz, aber auch der Notwendigkeit mechanischer Kreislaufunterstützung. Hochprädiktiv war auch ein kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt und eine Angina Pectoris in Ruhe. Liegen bis 4 dieser Ereignisse vor, so zeigt sich das Mortalitätsrisiko als statistisch normal (Verlauf der Grundgesamtheit): Es steigt je Woche nach OP um etwa 1% auf rund 5% nach 4 Wochen an. Bestehen 5 oder 6 Risiken, so erhöht sich das Sterberisiko deutlich: Es steigt um +10% je weitere Woche an und erreicht etwa 40% in der 4. postoperativen Woche. Ab 7 oder mehr erfüllte Risiken nimmt das Sterberisiko drastisch zu. Es erhöht sich um +20% je weitere Woche und kumuliert nach 3 Wochen auf rund 70%. Festzuhalten ist: Bis 4 Risiken ergibt sich je weitere Woche +1% Mortalitätsrisiko, ab 5 Risikofaktoren +10%, ab 7 und mehr Risikofaktoren finden sich je Woche nach der OP ein um +20% erhöhtes Sterberisiko. Diese Erkenntnisse wurden verwendet, um einen Risikoscore zu konstruieren. Die Einzelrisiken werden summiert, d.h. man betrachtet das Risiko als erfüllt oder nicht, und zählt. Das tageweise Risiko ist graphisch ablesbar und ist für die klinische Routine verwendbar, für Studien (Risikostratifizierung) oder für das präoperative Aufklärungsgespräch. Neu ist, dass dieser Score im klinischen Verlauf angepaßt werden kann, wenn neue Risikofaktoren auftreten hinzukommen oder Faktoren therapiebedingt wegfallen. / Mortality risks and associated factors after bypass or aortic valve surgery were described in 5555 patients at the Würzburg Center for Operative Medicine. A risk prediction was possible at an early stage, even on a daily basis, and not - as before - only with a view to the 30th postoperative day. The greatest risk is an absent discharge sinus rhythm, followed by severe impairment (ASA) and elevated creatinine, followed by a history of cardiogenic shock, cerebrovascular event, the need for fresh plasma, respiratory failure, but also the need for mechanical circulatory support . A recent history of myocardial infarction and angina pectoris at rest were also highly predictive. If up to 4 of these events are present, the mortality risk is statistically normal, because it roughly corresponds to the course of the population: it increases by around 1% per postoperative week to around 5% after 4 weeks (+ 2nd % as confidence range). If the patient has 5 or 6 risks, the risk of death increases significantly: it increases by +10% for each additional week and reaches about 40% in the 4th postoperative week. From 7 or more risk factors fulfilled, the risk of death increases drastically. It increases by +20% for each additional postoperative week and accumulates to around 70% (+ 15%) after 3 weeks of intensive care. It should be noted: Up to 4 risk factors result in a +1% mortality risk for each additional week, from 5 risk factors +10%, from 7 and more risk factors there is a +20% increased risk of death per week after the operation. Findings from this work were used to construct a risk score. The individual risks mentioned above are added up, i.e. the risk is considered to be fulfilled or not and counted. The daily risk can then be read graphically. This could be used for clinical routine, for studies (risk stratification) or for preoperative informational discussions. What is also new is that this score can be adjusted in the clinical course if new risk factors are added or factors are removed.

No description available.

No description available.

In der vorliegenden Arbeit wurde aneurysmatisches Aortengewebe von Patienten mit bikuspider oder trikuspider Aortenklappe untersucht. Im Laufe des Lebens ist die bikuspide Aortenklappe als häufigste angeborene Anomalie des Herzens mit zahlreichen, potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden. Betroffene Patienten zeigen eine frühere Entwicklung und rapidere Progression von Dilatationen und – im schlimmsten Fall – Dissektionen der Aorta ascendens. Die Ätiologie dessen konnte bis dato nicht ausreichend geklärt werden. Hintergrund der Studie war eine Untersuchung von Branchetti et al., wobei eine Erhöhung von RAGE im Plasma bei Patienten mit bikuspider Klappe nachgewiesen werden konnte. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass eine Expressionserhöhung von RAGE und dessen Liganden AGE im Aortengewebe selbst ursächlich mit der Aortendilatation verbunden sein könnte. In Proben von 93 Patienten wurde mittels Western Blot, ELISA und Immunhistochemie die Expression von RAGE und AGE untersucht. Hierbei zeigte sich eine signifikante Expressionserhöhung beider Proteine im Aortenaneurysma bei bikuspider Klappe im Vergleich zu Patienten mit trikuspider Aortenklappe. Auch die exemplarisch angefertigten Immunhistologien stützen diese Ergebnisse. Mögliche Folgen können Steifigkeitserhöhung der Aortenwand, Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen sowie Erhöhung des oxidativen Stresses sein. Neben der Expression im aneurysmatischen Aortengewebe wurden auch Plasmaproben hinsichtlich AGE und RAGE analysiert, wobei sich keine Erhöhung feststellen ließ. Die Ergebnisse der Studie, die eine RAGE – Erhöhung im Plasma detektierten und ihn somit als potentiellen Biomarker für eine bikuspide Klappe diskutierten, ließen sich bei der vorliegenden Untersuchung einer kleineren Stichprobe nicht bestätigen. Ebenso stellt sich die Etablierung eines Biomarkers als anspruchsvolle Aufgabe dar. Eine Eignung von RAGE als Biomarker zur Identifikation von Patienten mit bikuspider Klappe ist kritisch zu betrachten.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Die bikuspide Aortenklappe (BAV) 1.1.1. Prävalenz 1.1.2. Klassifikation 1.1.3. Ätiologie 1.1.4. Assoziierte Pathologien 1.1.5. Hypothesen der Dilatationsentstehung 1.1.6. Diagnostik 1.1.7. Therapie 1.2. RAGE und AGE 1.2.1. Advanced Glycation End Products (AGE) 1.2.2. Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) 1.2.3. Interaktion von AGE und RAGE 1.2.4. Bezug zum thorakalen Aortenaneurysma 2. Zielstellung 3. Material 3.1. Allgemeine Geräte 3.2. Allgemeine Materialien 3.3. Allgemeine Chemikalien 3.4. Proteinextraktion 3.5. Proteinkonzentrationsbestimmung 3.6. SDS – Gelelektrophorese 3.7. Antikörper (AK) 3.8. Western Blot Analyse 3.9. Enzyme – linked Immunosorbent Assay (ELISA) 3.10. Immunhistochemie (IHC) 3.11. Software 4. Methoden 4.1. Patientenpopulation und Probengewinnung 4.2. Isolation der Proteine aus Aortengewebe 4.3. Konzentrationsbestimmung nach BCA – Methode 4.4 Elektrophoretische Auftrennung der Proteine 4.5. Detektion von AGE und RAGE mittels Western Blot Analyse 4.6. Nachweis von AGE und RAGE mittels ELISA 4.7. Immunhistochemische Färbung von AGE und RAGE 4.8. Statistische Auswertung 5. Ergebnisse 5.1. Patientenpopulation 5.2. Expression von AGE in humanen aneurysmatischen Gewebeproben der Aorta ascendens 5.2.1. Analyse der AGE – Expression mittels Western Blot 5.2.2. Analyse der AGE – Expression mittels ELISA 5.2.3. Darstellung der Lokalisation von AGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.3. Expression von RAGE im Aortengewebe 5.3.1. Analyse der Expression von RAGE mittels Western Blot 5.3.2. Analyse der RAGE – Expression mittels ELISA 5.3.3. Darstellung der Lokalisation von RAGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.4. Bestimmung der Plasmaspiegel von AGE und RAGE in ausgewählten Plasmaproben 6. Diskussion 6.1. Expressionserhöhung von AGE in der Aortenwand von Patienten mit BAV 6.1.1. Mögliche Ursachen der Expressionserhöhung 6.1.2. Zusammenhang von AGE und Gefäßsteifigkeit 6.2. Expressionserhöhung von RAGE im Aortengewebe von Patienten mit BAV 6.2.1. Ätiologie der Expressionserhöhung unter Einbeziehung der Liganden 6.2.2. Folgen der RAGE – Erhöhung und ihr Einfluss auf die Gefäßwand 6.3. RAGE in seiner Rolle als Biomarker Schlussfolgerung Limitationen 7. Zusammenfassung 8. Literaturverzeichnis 9. Abbildungsverzeichnis 10. Tabellenverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

Vergleich von postoperativen Komplikationen nach einem isolierten chirurgischen Aortenklappenersatz bei bikuspider versus trikuspider Aortenklappe. Identifikation von Einflussfaktoren auf die postoperativen Komplikationen Mortalität, Herzschrittmacherimplantation und neu aufgetretene Reizleitungsstörungen.

Eine Verengung der Aortenklappe, die während der Systole zu einem Druckunterschied zwischen dem linkem Auswurftrakt und der Aorta führt, wird als Aortenstenose bezeichnet. Sie stellt nach der KHK die häufigste Indikation für eine herzchirurgische Intervention dar. Die Entstehung der Aortenstenose ist bisher nicht völlig aufgeklärt. Die Verengung ist meist durch Verkalkung der Klappensegel bedingt. Der derzeitige Stand der Forschung gibt Grund zur Annahme, dass dieser Entstehungsprozess der Ätiologie der Arteriosklerose sehr ähnlich ist. Die Aortenstenose kann anhand der Aortenklappen-Öffnungsfläche in leicht-, mittel- und hochgradig eingeteilt werden. Zurzeit ist die Echokardiographie die wichtigste Methode zur Evaluation der Aortenstenose, weil damit die Öffnungsfläche und die Druckgradienten bestimmt werden können. Für die Entscheidung zur Operation ist insbesondere auch das Einsetzen der Symptomatik mitbestimmend. Der konventionelle Aortenklappenersatz mit einer biologischen oder mechanischen Aortenklappenprothese ist der Goldstandard in der heutigen Therapie der Aortenstenose. Patienten höheren Alters erhalten heutzutage eine biologische Aortenklappenprothese, da keine dauerhafte Antikoagulation notwendig ist. Bei älteren Patienten (über 70 Jahre) steigt die postoperative Mortalität auf 5-15% an. In Deutschland waren 2010 über 50% der herzchirurgischen Patienten älter als 70 Jahre und 12,4% sogar über 80 Jahre. Laut einer Studie werden 33% der über 75-Jährigen nicht zur Operation zugelassen, da diese als zu risikoreich eingestuft wird. Um dieses Patientenkollektiv besser zu versorgen, wurde ein Verfahren zur kathetergestützten Implantation einer Aortenklappenprothese entwickelt. Die neue Prothese wird auf einen Ballonkatheter gepresst und anschließend in Aortenposition dilatiert. Die Implantation kann durch die Herzspitze antegrad, also transapikal, oder über die femoralen Gefäße retrograd, also transfemoral, erfolgen. Eine Sternotomie oder die Verwendung einer Herz-Lungenmaschine mit künstlichem Herzstillstand sind dazu nicht notwendig. Die in dieser Arbeit verwendete Sapien-Prothese besteht aus vorbehandeltem Rinderperikard und ist in einem Kobalt-Chrom-Stent aufgehängt. Bereits 2010 wurden in Deutschland schon fast ein Viertel aller isolierten Aortenklappenersätze mittels der kathetertechnischen Aortenklappenprothesen durchgeführt, 2011 ist der Anteil auf über 30% gestiegen. Der Einsatz ist im Moment auf Hochrisikopatienten über 75 Jahre beschränkt, da es noch keine Ergebnisse über die Langzeithaltbarkeit der Katheter-Herzklappen gibt. Außerdem scheint die Häufigkeit von periinterventionellen Komplikationen bei diesem Verfahren noch sehr hoch. Ganz im Gegensatz zur schonenden Behandlung der Prothese beim konventionellen Eingriff wird die Sapien-Herzklappenprothese durch einen Crimper auf den Ballonkatheter gepresst. Der Durchmesser wird dabei von 23 bzw. 26mm auf unter 8,7mm verringert. Nur so kann die Prothese über das zum Studienzeitpunkt 26 French große Applikationssystem in Position gebracht werden. Mittlerweile beträgt der Diameter für den transfemoralen Zugang nur noch 18 French. Bisher gibt es keine Studien darüber, ob die Krafteinwirkung des Crimping einen Einfluss auf die Langzeithaltbarkeit der Transkatheter-Herzklappen hat. Dabei ist gerade eine lange Haltbarkeit enorm wichtig, um das neue minimalinvasive System einem größeren Patientenkollektiv zugänglich zu machen. Ziel der hier vorgelegten Studie war es deshalb, den Einfluss von Crimping auf die Haltbarkeit und Gewebeintegrität der Edwards Sapien-Prothese in Abhängigkeit von der Crimping-Dauer zu untersuchen. Dazu kam ein subkutanes Rattenmodell zur Anwendung, das zum Vergleich verschiedener Herzklappenprothesen häufig herangezogen wird. Hierbei wird vor allem das Verkalkungspotential der Prothesen untersucht, da die Verkalkung der Klappen die Funktionalität derselben limitiert. Hierfür wurden in dieser Arbeit 21 Tage alten Sprague-Dawley-Ratten (n=15) jeweils fünf Gewebeproben in separate subkutane Taschen implantiert. Nach einem Implantationszeitraum von zwölf Wochen gingen wir von der maximal möglichen Verkalkung aus. Im Menschen entspricht das einem Zeitraum von etwa zehn Jahren. Drei Gruppen á fünf Sapien-Prothesen wurden unterschiedlich lange gecrimpt: für einen Monat, einen Tag und eine Stunde. Eine vierte Gruppe wurde nicht gecrimpt. Die fünfte Gruppe bestand aus der operativ häufig verwendeten Standardklappe Perimount Magna und wurde als Kontrolle eingesetzt. Die Klappensegel wurden nach Crimping und Dilatation exzidiert (je Gruppe n=15) und unter inhalativer Anästhesie wurde jeder Ratte ein Präparat aller fünf Gruppen in subkutane separate Taschen faltenfrei implantiert. Die Taschen wurden dorsal paravertebral durch stumpfe Präparation angelegt. Die Implantation erfolgte bei allen 15 Tieren komplikationslos. Nach zwölf Wochen erfolgte die Explantation. Ein Präparat der für einen Tag gecrimpten Prothesen und eines der Kontrollgruppe Magna konnten nicht aufgefunden werden. Ansonsten ergaben sich bei der Explantation keine Schwierigkeiten. Zur Bestimmung des Kalziumlevels im Serum wurde den Ratten eine Blutprobe abgenommen. Die explantierten Präparate wurden dann zur Analyse in drei Teile geschnitten. Ein Teil wurde der Kalziumbestimmung durch optische Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-OES) zugeführt. Das Ergebnis wird in mg/g Trockengewicht angegeben. Der zweite Teil wurde für die histologische Untersuchung in Paraffin eingebettet. Es wurden Standardschnitte angefertigt und drei Färbungen pro Präparat durchgeführt. Dies waren die Hämatoxylin-Eosin-Färbung (Orientierung), die Van Kossa-Färbung (Verkalkung) und die mod. Pikrosiriusrot-Färbung (kollagene Fasern). Der Kalziumgehalt der Präparate wurde zusätzlich zur chemischen Bestimmung histologisch durch ein interaktives Bildanalyseverfahren in mm2 gemessen. Die Fragmentierung und Irregularität der Kollagenfasern wurde histologisch in vier Grade eingestuft: ohne pathologischen Befund, gering-, mittel- oder hochgradig fragmentiert bzw. irregulär. Ein weiterer Teil der Präparate wurde für die exemplarische Darstellung im Elektronenmikroskop in Epon 100 eingebettet und mit Uranylacetat und Tannin kontrastiert. Die Kalziummessungen ergaben, dass die ungecrimpten Klappen Sapien und Perimount Magna tendenziell stärker verkalkten als die anderen Gruppen. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren jedoch nicht signifikant, sowohl bei der histologischen als auch bei der chemischen Quantifizierung. Die Streuung der Messwerte war sowohl intra- als auch interindividuell sehr hoch. Die Bedeutung für die Langzeithaltbarkeit bezüglich der Kalzifizierung ist unklar. Jedoch kann festgestellt werden, dass es in dieser Studie keinen signifikant messbaren Unterschied in der Verkalkung zwischen gecrimpten und ungecrimpten Prothesen gab. In der histologischen Strukturanalyse waren die Kollagenfasern der gecrimpten Klappen signifikant stärker fragmentiert bzw. die Struktur irregulärer als die der ungecrimpten Klappen. Erstaunlich war hier auch die Tatsache, dass selbst die ungecrimpte Sapien-Prothese signifikant stärker fragmentiert war als die Perimount Magna. Dieses Ergebnis überrascht, da die Sapien-Klappe der Perimount Magna im Produktionsprozess sehr ähnlich ist. Beide bestehen aus Rinderperikard und sind mit dem Antimineralisationsverfahren ThermaFix vorbehandelt. Sie unterscheiden sich lediglich im Stent. Dieser muss für das kathetergestützte Verfahren komprimierbar und wieder dilatierbar sein. Der Produktionsprozess sollte auf Grund dieses Ergebnisses reevaluiert werden. Wie bereits erwähnt, waren die gecrimpten Klappen signifikant stärker fragmentiert. Mit zunehmender Crimping-Dauer nahm dieser Effekt tendenziell sogar zu. Dass Crimping einen schädlichen Einfluss auf die strukturelle Integrität des Klappengewebes hat, war bis dato nicht bewiesen. Diese Tatsache allein lässt allerdings noch keine genaue Aussage über die Auswirkung von Crimping auf die Haltbarkeit im Blutstrom zu. Es ist jedoch hervorzuheben, dass die Fragmentierung der Kollagenfasern, also der Haltefasern der Aortenklappenprothese, die Erwartung einer guten Langzeitfunktionalität drastisch mindert. Dazu gibt es Hinweise aus aktuellen multizentrischen Studien wie dem Partner-Trial, in dem bereits nach 30 Tagen 1,3% und nach einem Jahr 4,2% der Patienten eine mittel- bis schwergradige transvalvuläre Aorteninsuffizienz aufwiesen. Diese Tatsache verbunden mit dem Wissen, dass Crimping die Kollagenfasern frakturiert, stellt die Langzeithaltbarkeit der Prothese in Frage. Zu beachten ist, dass der Diameter des Systems in diesem Versuchsaufbau keine Rolle spielte. Seit Beginn der Studie hat sich der Diameter des Applikationssystems aber von 26 auf 22 French (transfemoral sogar nur 18 French) verringert. Es ist anzunehmen, dass die Krafteinwirkung beim Crimping auf 22 bzw. 18 French noch deutlich größer und damit die Fragmentierung der Fasern noch ausgeprägter wäre. Als Limitationen des hier angewandten subkutanen Rattenmodells sind der fehlende Kontakt mit dem Blut sowie die fehlende Wirkung hämodynamischer Kräfte zu nennen. Es handelt sich hierbei um einen Tierversuch, der nicht direkt auf den Menschen übertragbar ist. Für histologische und chemische Analyse mussten jeweils unterschiedliche Teile der Präparate verwendet werden. Die histologische Beurteilung ist untersucherabhängig. In diesem Versuchsaufbau wurde lediglich ein Prothesen-Typ untersucht, so dass nicht klar ist, ob die beschriebenen Phänomene auch bei anderen kathetertechnischen Herzklappenprothesen auftreten. Die Ergebnisse liefern neue Gesichtspunkte im Hinblick auf die Haltbarkeit der Sapien-Klappenprothese. Daraus lassen sich einige Empfehlungen ableiten. Crimping verursacht einen irreparablen Schaden an den Kollagenfasern der Herzklappenprothesen, der tendenziell mit der Dauer des Crimpings zunimmt. Der Vorgang des Crimping sollte daher so kurz wie möglich gehalten werden. Die kathetergestützte Aortenklappenprothese sollte erst kurz vor der Implantation auf den Ballonkatheter gecrimpt werden. Crimping auf sehr kleine Diameter sollte vorerst vermieden werden. Künftig sollte außerdem eine genauere Analyse der Auswirkungen der strukturellen Schäden auf die Haltbarkeit der Transkatheter-Herzklappen durchgeführt werden. Vor der Ausweitung der Behandlung auf ein Patientenkollektiv mit höherer Lebenserwartung müssen noch viele Fragen hinsichtlich der Langzeithaltbarkeit dieser Herzklappen-Prothesen in weiteren Studien geklärt werden.

The heart and its mechanical components, especially the heart valves and leaflets, are under enormous strain during lifetime. Like all highly stressed materials, also these biological components undergo fatigue and signs of wear, which impinge upon cardiac output and in the end on health and living comfort of affected patients. Thereby pathophysiological changes of the aortic valve leading to calcific aortic valve stenosis (AVS) as most frequent heart valve disease in humans are of particular interest. The knowledge about changes of the dynamic behavior during the course of this disease and the possibility of early stage diagnosis could lead to the development of new treatment strategies and drug-based options of prevention or therapy. ApoE-/- mice as established model of AVS versus wildtype mice were introduced in an ex vivo artificially stimulated heart model. 4D optical coherence tomography (OCT) in combination with high-speed video microscopy were applied to characterize dynamic behavior of the murine aortic valve and to characterize dynamic properties during artificial stimulation. OCT and high-speed video microscopy with high spatial and temporal resolution represent promising tools for the investigation of dynamic behavior and their changes in calcific aortic stenosis disease models in mice.

Background “valve-in-valve” TAVR (VIV-TAVR) is established and provides good initial clinical and hemodynamic outcomes. Lacking long-term durability data baffle the expand to lower risk patients. For those purposes, the present study adds a hemodynamic 3-years follow-up. Methods A total of 77 patients underwent VIV-TAVR for failing aortic bioprosthesis during a 7-years period. Predominant mode of failure was stenosis in 87.0%. Patients had a mean age of 79.4 ± 5.8 years and a logistic EuroSCORE of 30.8 ± 15.7%. The Society of Thoracic Surgeons-PROM averaged 5.79 ± 2.63%. Clinical results and hemodynamic outcomes are reported for 30-days, 1-, 2-, and 3-years. Completeness of follow-up was 100% with 44 patients at risk after 3-years. Follow-up ranged up to 7.1 years. Results Majority of the surgical valves were stented (94.8%) with a mean labeled size of 23.1 ± 2.3 mm and true-ID of 20.4 ± 2.6 mm. A true-ID ≤21 mm had 58.4% of the patients. Self-expanding valves were implanted in 68.8% (mean labeled size 24.1 ± 1.8 mm) and balloon-expanded in 31.2% (mean size 24.1 ± 1.8 mm). No patient died intraoperatively. Hospital mortality was 1.3% and three-years survival 57.1%. All patients experienced an initial significant dPmean-reduction to 16.8 ± 7.1 mmHg. After 3-years mean dPmean raised to 26.0 ± 12.2 mmHg. This observation was independent from true-ID or type of transcatheter aortic valve replacement (TAVR)-prosthesis. Patients with a true-ID ≤21 mm had a higher initial (18.3 ± 5.3 vs. 14.9 ± 7.1 mmHg; p = .005) and dPmean after 1-year (29.2 ± 8.2 vs. 13.0 ± 6.7 mmHg; p = .004). There were no significant differences in survival. Conclusions VIV-TAVR is safe and effective in the early period. In surgical valves with a true-ID ≤21 mm inferior hemodynamic and survival outcomes must be expected. Nonetheless, also patients with larger true-IDs showed steadily increasing transvalvular gradients. This raises concern about durability.