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Thesis (M. Phil.)--University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (p. 167-183). Also available in print.

Biliary atresia (BA) is a rare and severe cholestatic disease in neonates characterized by an idiopathic inflammatory process affecting both intra- and extra-hepatic bile ducts, causing cholestasis and ultimately leading to obliteration of the biliary tract. Through a previous genome-wide-association-study (GWAS) on Han Chinese, we discovered association of the 10q24.2 region encompassing ADD3 and XPNPEP1 gene. But disease pathogenesis and genetic architecture of BA is still obscure. We mapped the 10q24.2 association locus with 107 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on 339 Han Chinese patients and 401 matched controls, follow-up studies of the association signals were performed. We revealed the common risk haplotype encompassing 5 tagging-SNPs, capturing the risk-predisposing alleles in 10q24.2 [logistic regression p=5.32x10-11; odds ratio, OR:2.38; confidence interval, CI:(2.14-2.62)]. No deleterious rare variants (RVs) residing on the risk haplotype were found, dismissing the theory of “synthetic” association. Moreover, the BA-associated potential regulatory SNPs correlated ADD3 gene expression (linear regression p=0.0030). Remarkably, the risk haplotype frequency coincides with BA incidences in the general population, and, positive selection (favoring the derived alleles that arose from mutations) was evident at the ADD3 locus. Our finding suggested the complexity of BA genetic architecture and role of environmental effects in the disease. We then revisited BA GWAS dataset and annotated the association signals with expression quantitative trail loci (eQTL) information available on normal adult livers. We did not see excessive enrichment of BA associated SNPs in liver eQTLs. We speculate that the liver eQTLs currently available relate to adulthood liver function and are not necessarily involved in liver development, adaptation to oxidative stress, or inflammation changes seen in BA pathophysiology. To investigate whether rare alleles can predispose to BA, we called copy number variations (CNVs) from the GWAS Affymetrix gene chip 5.0. We obtained 86 BA private CNVs distributed among 131 BA patients were compared to the CNV profile of 11,943 database samples and 846 hypertension disease samples. Assuming that pathogenic CNVs interrupt dosage-sensitive genes, we prioritized the dosage-sensitive genes and the pathogenic CNVs by integrating multiple lines of evidence. Through gene set enrichment analysis we found that the ‘core’ genes affected by BA CNVs were members of the Calcium signaling pathway, which has been involved in the pathogenesis of polycystic liver and kidney diseases. Further we initiated the survey on rare coding variants in BA through Exome sequencing 23 BA liver genomes, while patients’ blood DNA and parental DNA would be examined in the validation stage to validate de novo mutations, including somatic mosaicism in liver. We found inherited deleterious mutations in polycystic liver and kidney disease genes in BA patients, and the role of these mutations in BA pathogenesis is being investigated. Functional validation of the BA variants identified in this study is compulsory given the overall obscurity of BA pathogenesis. Together, this study presents a comprehensive catalog of both common and rare variants implicated in BA. We hope that our findings will contribute to enriching the BA-associated genetic network. / published_or_final_version / Surgery / Doctoral / Doctor of Philosophy

Base teórica: A ascite é a complicação mais comum da cirrose, e seu surgimento representa sinal de mal prognóstico no curso da doença, sendo que 50% dos adultos cirróticos evoluem para o óbito em um período médio de 3,5 anos após seu primeiro episódio. Há poucos estudos envolvendo desfechos clínicos em crianças com cirrose por atresia biliar e ascite. Objetivos: Avaliar a sobrevida com o fígado nativo após o surgimento de ascite graus 2 e 3 em crianças com cirrose por atresia biliar e identificar possíveis fatores preditores associados a este desfecho. Métodos: De um total de 114 crianças diagnosticadas com atresia biliar na Unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período entre março de 2000 a novembro de 2013, 44 foram incluídas em uma coorte histórica após o surgimento de ascite graus 2 ou 3. O desfecho principal foi a perda do fígado nativo e o período de seguimento, 12 meses. As variáveis estudadas como possíveis fatores preditores foram: idade (0-1 ano e ≥1 ano), estado nutricional (sendo desnutrição definida pelo escore z de estatura para idade inferior a -2 DP), escore PELD (≤18 e >18), INR (<1.7 e ≥1.7), bilirrubinas totais (≤10 e >10mg/dL), albumina sérica (<2.8 e ≥2.8 g/dL) e sódio sérico (<130 e ≥ 130mEq/L). Resultados: A probabilidade cumulativa de sobrevida com o fígado nativo em 1 ano foi 15,8%. As variáveis associadas a risco aumentado de perda do fígado nativo em 1 ano foram: escore PELD, INR, bilirrubinas totais e sódio sérico. Após análise multivariada, estiveram independentemente associadas a este desfecho: INR (p=0,02; OR=2,8; 95%IC=1,2-6,8) e bilirrubinas totais (p=0,01; OR=2,8; 95%IC=1;2-6;6). Conclusões: A sobrevida com o fígado nativo em crianças com atresia biliar e ascite moderada ou grave foi extremamente baixa. Em nossa amostra, os fatores preditores independentes associados ao risco de perda do fígado nativo foram INR e bilirrubinas totais.

Base teórica: A ascite é a complicação mais comum da cirrose, e seu surgimento representa sinal de mal prognóstico no curso da doença, sendo que 50% dos adultos cirróticos evoluem para o óbito em um período médio de 3,5 anos após seu primeiro episódio. Há poucos estudos envolvendo desfechos clínicos em crianças com cirrose por atresia biliar e ascite. Objetivos: Avaliar a sobrevida com o fígado nativo após o surgimento de ascite graus 2 e 3 em crianças com cirrose por atresia biliar e identificar possíveis fatores preditores associados a este desfecho. Métodos: De um total de 114 crianças diagnosticadas com atresia biliar na Unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período entre março de 2000 a novembro de 2013, 44 foram incluídas em uma coorte histórica após o surgimento de ascite graus 2 ou 3. O desfecho principal foi a perda do fígado nativo e o período de seguimento, 12 meses. As variáveis estudadas como possíveis fatores preditores foram: idade (0-1 ano e ≥1 ano), estado nutricional (sendo desnutrição definida pelo escore z de estatura para idade inferior a -2 DP), escore PELD (≤18 e >18), INR (<1.7 e ≥1.7), bilirrubinas totais (≤10 e >10mg/dL), albumina sérica (<2.8 e ≥2.8 g/dL) e sódio sérico (<130 e ≥ 130mEq/L). Resultados: A probabilidade cumulativa de sobrevida com o fígado nativo em 1 ano foi 15,8%. As variáveis associadas a risco aumentado de perda do fígado nativo em 1 ano foram: escore PELD, INR, bilirrubinas totais e sódio sérico. Após análise multivariada, estiveram independentemente associadas a este desfecho: INR (p=0,02; OR=2,8; 95%IC=1,2-6,8) e bilirrubinas totais (p=0,01; OR=2,8; 95%IC=1;2-6;6). Conclusões: A sobrevida com o fígado nativo em crianças com atresia biliar e ascite moderada ou grave foi extremamente baixa. Em nossa amostra, os fatores preditores independentes associados ao risco de perda do fígado nativo foram INR e bilirrubinas totais.

Base teórica: A ascite é a complicação mais comum da cirrose, e seu surgimento representa sinal de mal prognóstico no curso da doença, sendo que 50% dos adultos cirróticos evoluem para o óbito em um período médio de 3,5 anos após seu primeiro episódio. Há poucos estudos envolvendo desfechos clínicos em crianças com cirrose por atresia biliar e ascite. Objetivos: Avaliar a sobrevida com o fígado nativo após o surgimento de ascite graus 2 e 3 em crianças com cirrose por atresia biliar e identificar possíveis fatores preditores associados a este desfecho. Métodos: De um total de 114 crianças diagnosticadas com atresia biliar na Unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período entre março de 2000 a novembro de 2013, 44 foram incluídas em uma coorte histórica após o surgimento de ascite graus 2 ou 3. O desfecho principal foi a perda do fígado nativo e o período de seguimento, 12 meses. As variáveis estudadas como possíveis fatores preditores foram: idade (0-1 ano e ≥1 ano), estado nutricional (sendo desnutrição definida pelo escore z de estatura para idade inferior a -2 DP), escore PELD (≤18 e >18), INR (<1.7 e ≥1.7), bilirrubinas totais (≤10 e >10mg/dL), albumina sérica (<2.8 e ≥2.8 g/dL) e sódio sérico (<130 e ≥ 130mEq/L). Resultados: A probabilidade cumulativa de sobrevida com o fígado nativo em 1 ano foi 15,8%. As variáveis associadas a risco aumentado de perda do fígado nativo em 1 ano foram: escore PELD, INR, bilirrubinas totais e sódio sérico. Após análise multivariada, estiveram independentemente associadas a este desfecho: INR (p=0,02; OR=2,8; 95%IC=1,2-6,8) e bilirrubinas totais (p=0,01; OR=2,8; 95%IC=1;2-6;6). Conclusões: A sobrevida com o fígado nativo em crianças com atresia biliar e ascite moderada ou grave foi extremamente baixa. Em nossa amostra, os fatores preditores independentes associados ao risco de perda do fígado nativo foram INR e bilirrubinas totais.

Para evaluar la epidemiología de la atresia esofágica y fístula traqueoesofágica se hizo el presente estudio en el cual se revisó la totalidad de casos atendidos en el Hospital Central de la PNP 1982 -2002. El presente estudio consistió en determinar la prevalencia, siendo esta de 1,05 por cada 3000 recién nacidos, incluyendo mortinatos, además se observó que durante los años 1999 – 2002 se presentó el mayor número de casos, siendo este grupo el de mayor supervivencia, así mismo se vio que esta patología se presentó un 50% tanto para los recién nacidos a término como pre término y que el diagnóstico fue hecho antes de las 24 horas. El tipo más frecuente de atresia cupe el tipo C ó tipo III en un 83.33% de los casos. En segundo lugar se evaluó la tendencia de mortalidad y supervivencia de esta malformación, encontrándose una tendencia ascendente en el porcentaje de supervivencia, la cual alcanzó el 60% en los últimos 4 años, comparado al período de supervivencia de 00,0% en los años 1984-1989. En tercer lugar se evaluó que factores podrían estar influyendo las tendencias halladas, encontrándose que la edad gestacional, el peso de nacimiento, la demora en el establecimiento del diagnóstico, así como el establecimiento de un tratamiento quirúrgico oportuno fueron condicionantes de una mayor tasa de mortalidad. También condicionaron un aumento en el número de pacientes fallecidos la presencia de neumonía preoperatoria, y cuando el abordaje operatorio fue transpleural.

Para evaluar la epidemiología de la atresia esofágica y fístula traqueoesofágica se hizo el presente estudio en el cual se revisó la totalidad de casos atendidos en el Hospital Central de la PNP 1982 -2002. El presente estudio consistió en determinar la prevalencia, siendo esta de 1,05 por cada 3000 recién nacidos, incluyendo mortinatos, además se observó que durante los años 1999 – 2002 se presentó el mayor número de casos, siendo este grupo el de mayor supervivencia, así mismo se vio que esta patología se presentó un 50% tanto para los recién nacidos a término como pre término y que el diagnóstico fue hecho antes de las 24 horas. El tipo más frecuente de atresia cupe el tipo C ó tipo III en un 83.33% de los casos. En segundo lugar se evaluó la tendencia de mortalidad y supervivencia de esta malformación, encontrándose una tendencia ascendente en el porcentaje de supervivencia, la cual alcanzó el 60% en los últimos 4 años, comparado al período de supervivencia de 00,0% en los años 1984-1989. En tercer lugar se evaluó que factores podrían estar influyendo las tendencias halladas, encontrándose que la edad gestacional, el peso de nacimiento, la demora en el establecimiento del diagnóstico, así como el establecimiento de un tratamiento quirúrgico oportuno fueron condicionantes de una mayor tasa de mortalidad. También condicionaron un aumento en el número de pacientes fallecidos la presencia de neumonía preoperatoria, y cuando el abordaje operatorio fue transpleural.

Introdução: A atresia biliar (AB) é uma doença que se inicia na infância e caracteriza-se por obstrução das vias biliares extra-hepáticas, e por colangiopatia progressiva, de etiologia desconhecida. Seu tratamento consiste numa portoenterostomia, cujo sucesso é variável. Fatores como a idade na portoenterostomia e normalização de bilirrubinas séricas influenciam a sobrevida do paciente com seu próprio fígado. Nosso grupo estuda o envolvimento de uma arteriopatia na etiologia da AB. O fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 participam da angiogênese em situações de distúrbio vascular. Objetivo: Quantificar a expressão gênica de VEGFA e seus receptores, relacionando com variáveis moleculares, morfométricas e clínico-laboratoriais associadas com a gravidade da AB e o prognóstico pós-portoenterostomia. Métodos: Estudo de amostras de biópsias em cunha coletadas na laparotomia exploradora de pacientes com AB, na sua forma isolada IgM- para citomegalovírus (n= 32), comparando com lactentes com colestase intra-hepática (CIH, n= 09), pareados por idade. Uma amostra foi ultracongelada (análise molecular) e outra, parafinizada (análises histológica e imunoistoquímica). A expressão dos genes angiogênicos (VEGFA, VEGFR1 e VEGFR2), fibrogênico (MCP1, proteína quimiotática de monócitos) e de reação ductular (CK19, citoqueratina 19), além do gene normalizador, ribossomal 18S, foi medida por PCRq com sondas TaqMan®. As análises morfométricas, a partir de material parafinado, incluindo extensão de fibrose e reação ductular foram mensuradas através do programa Image Pro Plus 6.0. Variáveis clínico-laboratoriais foram prospectivamente coletadas no banco de dados da Unidade de Hepatologia Pediátrica do HCPA. Resultados: VEGFR2 foi menos expresso na AB em comparação com CIH (P <0,001), enquanto não houve diferença significante na expressão de VEGFR1 (P= 0,086) e apenas uma tendência de menor expressão do VEGFA (P= 0,060) no grupo AB. Quanto à expressão de VEGFA e VEGFR2, dois subgrupos de AB foram observados: um com expressão levemente superior ou igual à CIH e outro com expressão 3 vezes menor que a mediana do grupo CIH. Os subgrupos com menor expressão foram denominados loVEGFA e loVEGFR2. Na AB, a expressão do VEGFA teve correlação positiva com a de seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 (rs=0,8; P<0,001 e rs=0,5; P=0,001). A expressão de VEGFR2 teve uma forte correlação negativa com a idade na portoenterostomia (rs=-0,6;P=0,001). As bilirrubinas séricas total e direta foram negativamente correlacionadas com VEGFA (rs=-0,5;P=0,007 e rs=-0,4;P=0,033) e VEGFR2 (rs=-0,5;P=0;004 e rs=-0,6;P=0,001). No subgrupo loVEGFR2 a expressão de CK19 estava diminuída, e a de MCP1 não se associou à expressão gênica das moléculas angiogênicas. Conclusões: Na AB há um subgrupo com diminuição na expressão de VEGFA e VEGFR2. A expressão de ambas as moléculas correlacionou-se ao comportamento das variáveis associadas a gravidade da doença e obstrução do fluxo biliar na portoenterostomia, incluindo bilirrubinas séricas e idade. O subgrupo de baixa expressão do VEGFR2 apresentou diminuição da massa de colangiócitos, segundo a expressão do CK 19, mas foi independente da expressão do marcador de fibrose, MCP1. / Background: Biliary atresia (BA) is a disease that begins in infancy and is characterized by complete obstruction of extrahepatic biliary ducts and a progressive cholangiopathy of undefined etiology. Treatment of BA consists of a portoenterostomy, whose success is variable. Factors such as age at portoenterostomy and post-operative normalization of serum bilirubin influence the native liver survival. Our group studies the role of an arteriopathy, and thus of hypoxia, in the etiology of BA. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) A and its receptors, VEGFR1 and VEGFR2, induce angiogenesis in response to hypoxia. Aim: To assess gene expression of VEGFA and its receptors in BA, correlating with molecular, morphometric and clinical-laboratory variables associated with the disease severity and the post-portoenterostomy prognosis of BA. Methods: Liver biopsy specimens collected at exploratory laparotomy of age-matched patients with isolated, cytomegalovirus IgM-negative BA (n=32) and intrahepatic cholestasis (IHC, n=9) were evaluated. A sample was ultrafrozen (for molecular analysis) and the other was paraffin-embedded (for histological and morphometric analyzes). The expression of genes involved in angiogenic (VEGFA, VEGFR1 and VEGFR2), biliary fibrosis (MCP1 - monocyte chemotaxis protein 1) and cholangiocyte phenotype (CK19 – cytokeratin 19), was measured by TaqMan® probes with qPCR, using ribosomal 18S as the normalizing gene. Extents of fibrosis and ductular reaction were morphometrically assessed using the Image Pro Plus 6.0. Clinical-laboratory variables were collected from the database of the Pediatric Hepatology Unit of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Results: VEGFR2 was less expressed in BA compared with IHC (P <0.001), whereas there was no significant difference in the expression of VEGFR1 (P=0.086) and only a trend of a lower expression of VEGFA (P=0.060) in the BA group. Regarding VEGFA and VEGFR2, two subgroups of BA were defined: low expression, with values 3 times lower than the median of the IHC group, and high expression. In BA, VEGFA expression was positively correlated with that of VEGFR1 and VEGFR2 (rs=0.8, P<0.001; rs=0.58, P=0.001). The expression of VEGFR2 had a strong negative correlation with age at portoenterostomy (rs=-0.6, P=0.001). Total and direct reacting bilirubins were both negatively correlated with VEGFA expression (rs=-0.5, P=0.007; rs=-0.4,P=0.033) and VEGFR2 (rs=-0.5,P=0.004; rs=-0.6,P=0.001). In the low VEGFR2 expression (loVEGFR2) subset, gene expression of CK19, marker of cholangiocyte phenotype, was decreased. MCP1, marker of fibrosis, was not associated with he expression of the angiogenic factors. Conclusion: In BA there is a subset of patients with decreased expression of VEGFA and VEGFR2. The expression of these molecules is correlated with variables associated to disease severity and bile flow obstruction at portoenterostomy, including age and serum bilirubin levels. The loVEGFR2 expression is associated with a decreased cholangiocyte mass as evaluated by CK19 expression, and is independent of the expression of the fibrosis marker MCP1.

Introdução: A atresia biliar (AB) é uma doença que se inicia na infância e caracteriza-se por obstrução das vias biliares extra-hepáticas, e por colangiopatia progressiva, de etiologia desconhecida. Seu tratamento consiste numa portoenterostomia, cujo sucesso é variável. Fatores como a idade na portoenterostomia e normalização de bilirrubinas séricas influenciam a sobrevida do paciente com seu próprio fígado. Nosso grupo estuda o envolvimento de uma arteriopatia na etiologia da AB. O fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 participam da angiogênese em situações de distúrbio vascular. Objetivo: Quantificar a expressão gênica de VEGFA e seus receptores, relacionando com variáveis moleculares, morfométricas e clínico-laboratoriais associadas com a gravidade da AB e o prognóstico pós-portoenterostomia. Métodos: Estudo de amostras de biópsias em cunha coletadas na laparotomia exploradora de pacientes com AB, na sua forma isolada IgM- para citomegalovírus (n= 32), comparando com lactentes com colestase intra-hepática (CIH, n= 09), pareados por idade. Uma amostra foi ultracongelada (análise molecular) e outra, parafinizada (análises histológica e imunoistoquímica). A expressão dos genes angiogênicos (VEGFA, VEGFR1 e VEGFR2), fibrogênico (MCP1, proteína quimiotática de monócitos) e de reação ductular (CK19, citoqueratina 19), além do gene normalizador, ribossomal 18S, foi medida por PCRq com sondas TaqMan®. As análises morfométricas, a partir de material parafinado, incluindo extensão de fibrose e reação ductular foram mensuradas através do programa Image Pro Plus 6.0. Variáveis clínico-laboratoriais foram prospectivamente coletadas no banco de dados da Unidade de Hepatologia Pediátrica do HCPA. Resultados: VEGFR2 foi menos expresso na AB em comparação com CIH (P <0,001), enquanto não houve diferença significante na expressão de VEGFR1 (P= 0,086) e apenas uma tendência de menor expressão do VEGFA (P= 0,060) no grupo AB. Quanto à expressão de VEGFA e VEGFR2, dois subgrupos de AB foram observados: um com expressão levemente superior ou igual à CIH e outro com expressão 3 vezes menor que a mediana do grupo CIH. Os subgrupos com menor expressão foram denominados loVEGFA e loVEGFR2. Na AB, a expressão do VEGFA teve correlação positiva com a de seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 (rs=0,8; P<0,001 e rs=0,5; P=0,001). A expressão de VEGFR2 teve uma forte correlação negativa com a idade na portoenterostomia (rs=-0,6;P=0,001). As bilirrubinas séricas total e direta foram negativamente correlacionadas com VEGFA (rs=-0,5;P=0,007 e rs=-0,4;P=0,033) e VEGFR2 (rs=-0,5;P=0;004 e rs=-0,6;P=0,001). No subgrupo loVEGFR2 a expressão de CK19 estava diminuída, e a de MCP1 não se associou à expressão gênica das moléculas angiogênicas. Conclusões: Na AB há um subgrupo com diminuição na expressão de VEGFA e VEGFR2. A expressão de ambas as moléculas correlacionou-se ao comportamento das variáveis associadas a gravidade da doença e obstrução do fluxo biliar na portoenterostomia, incluindo bilirrubinas séricas e idade. O subgrupo de baixa expressão do VEGFR2 apresentou diminuição da massa de colangiócitos, segundo a expressão do CK 19, mas foi independente da expressão do marcador de fibrose, MCP1. / Background: Biliary atresia (BA) is a disease that begins in infancy and is characterized by complete obstruction of extrahepatic biliary ducts and a progressive cholangiopathy of undefined etiology. Treatment of BA consists of a portoenterostomy, whose success is variable. Factors such as age at portoenterostomy and post-operative normalization of serum bilirubin influence the native liver survival. Our group studies the role of an arteriopathy, and thus of hypoxia, in the etiology of BA. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) A and its receptors, VEGFR1 and VEGFR2, induce angiogenesis in response to hypoxia. Aim: To assess gene expression of VEGFA and its receptors in BA, correlating with molecular, morphometric and clinical-laboratory variables associated with the disease severity and the post-portoenterostomy prognosis of BA. Methods: Liver biopsy specimens collected at exploratory laparotomy of age-matched patients with isolated, cytomegalovirus IgM-negative BA (n=32) and intrahepatic cholestasis (IHC, n=9) were evaluated. A sample was ultrafrozen (for molecular analysis) and the other was paraffin-embedded (for histological and morphometric analyzes). The expression of genes involved in angiogenic (VEGFA, VEGFR1 and VEGFR2), biliary fibrosis (MCP1 - monocyte chemotaxis protein 1) and cholangiocyte phenotype (CK19 – cytokeratin 19), was measured by TaqMan® probes with qPCR, using ribosomal 18S as the normalizing gene. Extents of fibrosis and ductular reaction were morphometrically assessed using the Image Pro Plus 6.0. Clinical-laboratory variables were collected from the database of the Pediatric Hepatology Unit of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Results: VEGFR2 was less expressed in BA compared with IHC (P <0.001), whereas there was no significant difference in the expression of VEGFR1 (P=0.086) and only a trend of a lower expression of VEGFA (P=0.060) in the BA group. Regarding VEGFA and VEGFR2, two subgroups of BA were defined: low expression, with values 3 times lower than the median of the IHC group, and high expression. In BA, VEGFA expression was positively correlated with that of VEGFR1 and VEGFR2 (rs=0.8, P<0.001; rs=0.58, P=0.001). The expression of VEGFR2 had a strong negative correlation with age at portoenterostomy (rs=-0.6, P=0.001). Total and direct reacting bilirubins were both negatively correlated with VEGFA expression (rs=-0.5, P=0.007; rs=-0.4,P=0.033) and VEGFR2 (rs=-0.5,P=0.004; rs=-0.6,P=0.001). In the low VEGFR2 expression (loVEGFR2) subset, gene expression of CK19, marker of cholangiocyte phenotype, was decreased. MCP1, marker of fibrosis, was not associated with he expression of the angiogenic factors. Conclusion: In BA there is a subset of patients with decreased expression of VEGFA and VEGFR2. The expression of these molecules is correlated with variables associated to disease severity and bile flow obstruction at portoenterostomy, including age and serum bilirubin levels. The loVEGFR2 expression is associated with a decreased cholangiocyte mass as evaluated by CK19 expression, and is independent of the expression of the fibrosis marker MCP1.