Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6103_1.pdf: 1565028 bytes, checksum: 35570c901ad1402b9be60679631dd83b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / Diante de trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisas, em que foram obtidos derivados N-(benzoil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas 40, com excelentes atividades biológicas, por meio de reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros, vislumbramos a obtenção dos derivados N-(fenacil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas 41, utilizando-se como produto de partida a isoxazolina bicíclica pirrolidínica. Inicialmente, tentou-se a síntese de uma enamina endocíclica N-fenacilada, que atuaria como dipolarófilo na reação de cicloadição, porém o único produto isolado e em baixo rendimento, foi o pirrol N-fenacilado juntamente com produtos de degradação, fato este, atribuído à alta reatividade da enamina formada, quando comparada ao enecarbamato, daí utilizarmos o enecarbamato (N-CBz) nas reações deste trabalho. O enecarbamato utilizado foi o N-(benziloxicarbonil)-2- pirrolina, pois com ele, pudemos obter o seu cicloaduto correspondente 43 (contendo o grupamento protetor benziloxicarbonila). Este cicloaduto, após hidrogenólise do grupamento CBz, com Pd(OH)2 a 5% sob carvão ativado e hidrogênio no meio reacional, nos forneceu quantitativamente, o cicloaduto desprotegido o qual foi submetido à reação de N-fenacilação com haletos de fenacila, sendo produzidas novas isoxazolinas bicíclicas N-fenaciladas 46, 47 e 48 com a peculiaridade de possuírem no nitrogênio (N6) a função amina terciária, conferindo à molécula, propriedades químicas diferentes, quando comparada com os derivados isoxazolínicos (com função amida) já obtidos no grupo. Estes derivados 46, 47 e 48, foram devidamente caracterizados por métodos espectrométricos, sendo que, 47 e 48 foram submetidos a um screening antimicrobiano qualitativo e mostraram atividade contra Sarcina lutea, S. aureus, M. luteus, Bacillus subtilis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium smegmatis e contra M. luteus, S. lutea e Mycobacterium tuberculosis, respectivamente. Posteriormente, os ésteres foram submetidos à reação com hidrazina 25% em meio etanólico, mas dos três derivados obtidos, apenas um, a hidrazona/ácido 49, foi devidamente isolada e identificada. Com a hidrazona/ácido 49, realizou-se uma avaliação da toxicidade aguda, através de ensaios preliminares em camundongos, revelando-se, esta ser uma substância muito ativa no SNP e principalmente a nível de SNC, onde efeitos depressores e excitatórios foram observados, predominando os excitatórios conforme o aumento da dose administrada. A hidrazona/ácido 49 obtida, poderá ser usada para futura obtenção de aminoácido não-natural, após clivagem redutiva do núcleo isoxazolínico e este, por sua vez, pode ser precursor de seu respectivo alquil-imínio, servindo como importante intermediário na síntese de uma série de derivados pirrolidínicos potencialmente bioativos

Magíster en farmacología / Este proyecto de Tesis tipo Actividad Formativa Equivalente (AFE) comprendió la participación en un estudio clínico comparativo de Biodisponibilidad Bioequivalencia (BD/BE) in vivo entre dos formulaciones de Zopiclona, el objetivo general fue adquirir competencias en la elaboración y ejecución de ensayos clínicos. El estudio se desarrolló en Innolab, Organización de Investigación por Contrato (OIC) certificada, con un sistema de aseguramiento de la calidad implementado. Antes de iniciar la participación en las actividades del estudio se realizó la acreditación en “Protección de Participantes Humanos en la Investigación” y buenas prácticas clínicas (GCP). El protocolo del estudio se elaboró siguiendo las recomendaciones de la Norma Técnica Nº 57 para la regulación de la ejecución de estudios clínicos con fármacos en humanos, y los lineamientos GCP-ICH E6; fue aprobado sin modificaciones por el Instituto de Salud Pública (ISP) y el Comité de Ética en Investigación (CEI). El diseño de estudio, la metodología, el análisis estadístico a emplear y los criterios de BE especificados en el protocolo, se propusieron basados en guías nacionales e internacionales (G-BIOF 01, G-FDA). El Estudio se ejecutó cumpliendo con el protocolo; se respetaron los principios éticos de la investigación en humanos garantizando el bienestar de los voluntarios; y se emplearon GCP asegurando la fiabilidad de los resultados. Estuvo dividido en tres etapas: clínica, analítica y estadística; una vez concluidas se realizó un Informe Final de Resultados que fue presentado al ISP mediante el formulario BIOF 03 y un Informe de Finalización de estudio presentado al CEI. Toda la información del Estudio se registró en el Archivo Carpeta Maestra y estuvo disponible para auditorías. El ensayo fue cruzado, aleatorizado, dos periodos, dos secuencias, dosis única en ayuno, wash out 7 días, en 30 sujetos sanos. Los niveles plasmáticos de Zopiclona se midieron mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución con detección de Masa Tándem (LC-MS-MS). Para evaluar BE se determinaron los Intervalos de Confianza (IC) 90% para la razón de las medias de los parámetros farmacocinéticos logarítmicamente transformados concentración plasmática máxima (Cmáx), área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta 24 horas (ABC0–24) y hasta tiempo infinito (ABC0→∞), del producto Test B respecto al Referente A; los límites preestablecidos de BE fueron: 80% a 125%. Todos los intervalos estuvieron dentro de los límites. Se concluyó que el medicamento Test era bioequivalente con el Referente. / This Equivalent Formative Activity (EFA) thesis project involved participation in a comparative Bioavailability/bioequivalence (BA/BE) in vivo clinical study between two formulations of Zopiclone, the aim was to acquire skills in developing and conducting clinical trials. The study was performed at Innolab, Contract Research Organization (CRO) certified with a implemented quality assurance system. Previously, starting activities a "Protecting Human Research Participants” and Good Clinical Practice (GCP) accreditation certificates were obtained. The study protocol was developed following recommendations of “Norma Técnica Nº 57”, the regulation for the execution of clinical studies with drugs in humans and the GCP-ICH E6 guidelines; it was approved without modifications by the “Instituto de Salud Pública” (ISP) and The Ethics Committee (CEI). The study design, the methodology, the statistical analysis to be used and the BE criteria were specified in the protocol based on national and international guidelines (G-BIOF 01, G-FDA). The study was conducting according to the protocol; the ethical principles of human research were respected and GCP were used to ensuring volunteers well-being and results reliability. It was conducted through three phases: clinical, analytical and statistical. After finishing each one a Final Results Report was submitted to the ISP through the BIOF 03 form, and a Final Study Report submitted to the CEI. All the study information was recorded in the Master Folder File and was available for inspections. The study was crossover, randomized, two periods, two sequences, single dose in fasting conditions, wash out 7 days, in 30 healthy volunteers. Plasma levels of Zopiclone were determined by Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry (LC-MS-MS). To evaluate BE the 90% Confidence Interval (CI) was determined for the ratio of the mean to the logarithmically transformed pharmacokinetic parameters maximum plasma concentration (Cmáx), area under the curve from time zero to 24 hours (AUC0→24) and until infinity (AUC0→∞), of the Test product B respect to Referential product A, the predetermined limits of BE were: 80 % to 125%. All CIs were within limits. As conclusion the Test product was bioequivalent with the Referent.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-08T12:16:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Riston_JoseRoberto_M.pdf: 1975890 bytes, checksum: 83dd322a0b88c53adac5195340f43a5f (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Este trabalho trata de estudos visando à síntese estereosseletiva do alcalóide 275A (18, Figura 1). Esse alcalóide foi isolado por Daly e colaboradores da pele de pequenas rãs venenosas neotropicais da família Dendrobatidae em 1986. Sua estrutura possui um núcleo 1-azabiciclo[5.3.0]decano de grande importância sintética. Para construção desse núcleo utilizamos, principalmente, as reações de a-amidoalquilação e de metátese de olefinas de fechamento de anel (RCM), tendo como reagente inicial a (S) prolina (57) Esquema1 / Abstract: This work consists in studies toward the stereoselective synthesis of alkaloid 275A (18, Figure 1). This alkaloid was isolated by Daly and co-workers from the skin of neotropical poison little frogs of Dendrobatidae family in 1986. His structure has an 1-azabicyclo[5.3.0]decane nucleus of great synthetic importance. To construct this nucleus we used, mainly, a-amidoalkylation reactions and ring close metathesis (RCM), starting with (S) proline (57, Scheme 1) / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química