L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux, biologiquement actifs, nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des imidazo[1,2-x]azines. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki et Sonogashira au départ de 3,6-dihalogénoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, cette méthodologie a été appliquée aux imidazo[1,2-b]pyridazines pour l’obtention de divers composés di- et trisubstitués. Afin de réduire le nombre d’étapes, nous avons étudié les réactions d’(hétéro)arylation directes catalysées soit par le palladium soit par le cuivre sur les imidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons ensuite montré l’intérêt de ces réactions lors de la synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines polysubstituées, via une procédure "one-pot" et ce, sous irradiation micro-ondes. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles réactions multicomposant en vue de synthétiser divers azino[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinoléin-5-ones et pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c] isoquinoléines. / Access to new biologically active compounds requires the development of new rapid and efficient methods for the synthesis of original heterocyclic scaffolds. In this context, we decided to focus particularly on the reactivity of imidazo[1,2-x]azines. First, we studied the selectivity of Suzuki and Sonogashira cross-coupling reaction of 3.6-dihalogenoimidazo[1,2-a]pyridines. Then, this method was applied to get access to various di- and trisubstituted imidazo[1,2-b]pyridazines. The application of the direct palladium or copper catalyzed (hetero)arylation reactions of imidazo[1,2-b]pyridazines was developed so as to reduce the number of steps. We showed the importance of these reactions to synthesize polysubstituted imidazo[1,2-b]pyridazines via one-pot two-steps Suzuki cross-coupling/regioselective arylation under microwave irradiation. In the last part of this work, we focused on developing new multicomponent reactions for the synthesis of various azino[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolin-5-ones and pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolines.

L'accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux, biologiquement actifs, nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des imidazo[1,2-x]azines. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki et Sonogashira au départ de 3,6-dihalogénoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, cette méthodologie a été appliquée aux imidazo[1,2-b]pyridazines pour l'obtention de divers composés di- et trisubstitués. Afin de réduire le nombre d'étapes, nous avons étudié les réactions d'(hétéro)arylation directes catalysées soit par le palladium soit par le cuivre sur les imidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons ensuite montré l'intérêt de ces réactions lors de la synthèse d'imidazo[1,2-b]pyridazines polysubstituées, via une procédure "one-pot" et ce, sous irradiation micro-ondes. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles réactions multicomposant en vue de synthétiser divers azino[1',2':1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinoléin-5-ones et pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c] isoquinoléines.

<p> A series of 2-substituted Δ^3-1,3,4-oxadiazolines (i) were synthesized by oxidation of the corresponding hydrazones with lead-tetraacetate in alcohol, eq A. (See Diagram A in Thesis)</p> <p> These oxadiazolines, upon thermolysis, generated carbonyl ylide intermediates (ii). These ylides are known to undergo fragmentation into carbenes and carbonyl compounds, eq B. (See Diagram B in Thesis)</p> <p> A new series of products were found from the thermolysis of these types of oxadiazolines, ester azines iv and v. A possible mechanism for the formation of these ester azines involves carbene attack on the oxadiazoline to give an azomethine imine intermediate (iii) which can subsequently rearrange to give the azines and carbonyl compounds, eq C. (See Diagram C in Thesis)</p> <p> This mechanism is supported by the observation that the overall yields of ester azines rise with increasing initial concentration of oxadiazoline whereas the yield of propene, a rearrangement product of dimethyl carbene, falls with increasing initial concentration of oxadiazoline.</p> <p> The ester azines (R=CH3, CH2CH3 and CH(CH3)2) were found to be uniconfigurational and the E-configuration was assigned to ester azine iv and the E,E-configuration was assigned to ester azine v. Ester azines (R=C(CH3)3) were found to exist as configurational isomers. Equilibration studies were carried out on these ester azines and the thermodynamic parameters ΔG°, ΔH° and ΔS° were found for equilibration shown in eq D. (See Diagram D in Thesis)</p> <p> Changing the R' substituent of i to OCH2CCl3 or OCH2CF3 did not stop fragmentation of the derived ylide. Ester azines were found from the thermolysis of these oxadiazolines also. They were found to be uniconfigurational and were assigned the E-configuration.</p> / Thesis / Master of Science (MSc)

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La protéine kinase DYRK1A fait partie du groupe des CMGC kinases et est impliquée dans divers processus neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer.Dans ce cadre, une étude topologique a été menée autour d’un hit imidazo[1,2-B]pyridazine identifié par un criblage biologique. Ce composé a servi à concevoir des inhibiteurs ATP-Compétitifs de DYRK1A par l’utilisation de méthodes métallo-Catalysées (Pd, Cu) pour introduire divers fragments fonctionnalisés.Sur les soixante dérivés imidazo[1,2-X]azine synthétisés, sept composés ont montré une affinité nanomolaire pour DYRK1A (IC50 = 41-130 nM). En parallèle de ce travail de pharmacochimie, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse a visé à la polysubstitution régiosélective du cycle pyridazine.En dernier lieu, nous avons donné les éléments et concepts permettant la construction de chimiothèques virtuelles dérivées de pyridazines et destinées à être criblées in silico. / DYRK1A protein kinase belongs to the CMGC group and is involved in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease.In this context we examined an imidazo[1,2-B]pyridazine hit identified by biological screening, through detailed structure-Activity relationship studies. This compound was used to synthesize DYRK1A ATP-Competitive inhibitors by using metallo-Catalyzed methodologies (Pd, Cu) in order to introduce various functionalized moieties.Out of the 60 derivatives synthesized, 7 compounds showed nanomolar activities (IC50 = 41-130 nM).Beside this work of medicinal chemistry, new synthetic methodologies has been developed to regioselectively access polysubstituted pyridazine derivatives. Finally, we developed data and concepts to establish virtual pyridazine libraries for in silico screening.

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ. / The dissertation will focus on transition metal catalysis and base-promoted homolytic aromatic substitution as a means of forming new C–C bonds, and thus designing new chemical scaffolds. During the last twenty years, tremenduous efforts have been expended to achieve low-cost, waste-free, efficient and selective C–H bond functionalization methodologies. The introductory chapter will provide an overview of direct functionalization of C–H sp2 and sp3 centers, as well as discuss relevant topics in radical chemistry. Work on the ruthenium-catalyzed functionalization of imidazo[1,5-a]pyridines will be presented in Chapter 2. Despite interest from the medicinal chemistry field, imidazo[1,5-a]azines have received little attention in the C–H functionalization field. The scope of the reaction and, in particular, the influence of sterics and electronics will be detailed. Cyclopropanes represent the 10th most encountered rings in small drug synthesis. They are also valuable synthetic intermediates en route to more chemical complexity. Despite great advances in the field of C(sp3)–H functionalizations, the exploration of cyclopropanes as substrates in direct transformations is relatively novel. Chapter three will present the intramolecular direct arylation of cyclopropanes. A combination of palladium catalysis in presence of a silver salt was found to mediate the reaction. Mechanistic studies disproved the formation of a palladium-enolate and pointed towards a concerted metalation-deprotonation pathway. Furthermore, seven-membered benzoazepinone rings were synthesized via a cyclopropane activation/opening/cyclization sequence. An intermolecular direct arylation of cyclopropanes was achieved in presence of a picolinamide auxiliary (Chapter 4). The last two chapters of the thesis will describe our studies on base-promoted homolytic aromatic substitution. A potassium tert-butoxide-promoted intramolecular cyclization of aryl halides was shown to occur through a radical pathway (Chapter 5). The transition metal-free transformation occurred in the sole presence of the base and pyridine as the solvent. The radical process was extended to the cyclization of unactivated alkyl iodides in presence of a nickel catalyst and sodium hexamethyldisilzide as the base (Chapter 6). DOSY NMR studies demonstrated an association between the catalyst, base and starting material.

The prediction of detonation properties of the new generation of high-nitrogen energetic materials (HNEM) is based on knowledge of their heats of formation, which are sum of values of particular nitrogen heterocyclic fragments. The diploma thesis describes theoretical calculations of heats of formation in gas phase ?f H°(298,g) for series of azines (number of N atoms 2-6) and azoles (number of N atoms 2-5) by means of quantum chemical methods. The semiempirical methods as PM3, DFT methods utilizing isodesmic approach and finally thermochemical G-recipes were used. All calculated values of heats of formation were scrutinized and for future application to HNEM materials the DFT B3LYP/cc-pVTZ method and thermochemical recipe T1 were recommended.