L'accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux, biologiquement actifs, nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des imidazo[1,2-x]azines. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki et Sonogashira au départ de 3,6-dihalogénoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, cette méthodologie a été appliquée aux imidazo[1,2-b]pyridazines pour l'obtention de divers composés di- et trisubstitués. Afin de réduire le nombre d'étapes, nous avons étudié les réactions d'(hétéro)arylation directes catalysées soit par le palladium soit par le cuivre sur les imidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons ensuite montré l'intérêt de ces réactions lors de la synthèse d'imidazo[1,2-b]pyridazines polysubstituées, via une procédure "one-pot" et ce, sous irradiation micro-ondes. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles réactions multicomposant en vue de synthétiser divers azino[1',2':1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinoléin-5-ones et pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c] isoquinoléines.

The development of heterocyclic chemistry is important for various science areas and for the industry. The main task of this branch of chemistry is the search for the new, more effective synthetic methods for obtaining heterocyclic derivatives. That covers not only the formation of heterocycles, but also their functionalization, which leads to the creation of compounds having various chemical and physical properties. The accomplishments of this area are applied in biochemistry, pharmacochemistry, photophysics and other branches of science and industry. The creation of effective heterocycles synthesis methods, that may be applied for the formation of heterosystems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was the main aim in this work. During this work, three hitherto unknown peri-fused heterocyclic systems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold were synthesized. The suitable conditions for the cyclization of 4-(2,2-diethoxyethyl)aminopyrimidines to 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidines were found. The influence of functional groups in pyrimidine moiety for the course of this reaction was investigated. It has been shown that functional groups including alkylthio, cyano, amino, formyl are tolerated in this type of reaction. The method for the replacement of ethoxy group with benzyl mercaptan in 3-ethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidines has been found. / Heterociklų chemijos vystymasis turi didelę reikšmę įvairioms mokslo sritims ir pramonės raidai. Pagrindinis šios chemijos srities uždavinys – kurti naujus heterociklinių junginių sintezės metodus, leidžiančius paprasčiau, efektyviau gauti norimos struktūros junginius. Tai apima ne tik heterociklų formavimo būdus, bet ir jų funkcionalizavimą, leidžiantį sukurti įvairiomis cheminėmis ir fizikinėmis savybėmis pasižyminčių junginių įvairovę. Šios mokslo srities pasiekimai pritaikomi biochemijoje, farmacijoje, fotofizikoje ir kitose mokslo ir pramonės šakose. Šiame darbe buvo siekiama sukurti efektyvius heterosistemų sintezės būdus, kuriuos galima pritaikyti pirazolo[3,4-d]pirimidino fragmentą turinčių heterociklų formavimui. Šio darbo metu buvo susintetintos trys iki šiol neaprašytos heterociklinės sistemos atliekant peri-kondensuotų heterosistemų sintezę iš 3-amino-4-chlor-1-metil-6-metiltio-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino. Surastos tinkamos sąlygos 4-(2,2-dietoksietilmino)pirimidinų ciklizacijai į 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidinus. Ištirta pirimidino žiede esančių pakaitų įtaka šiai reakcijai. Parodyta, kad ši reakcija yra suderinama su tokiomis funkcinėmis grupėmis, kaip alkiltio-, cian-, amino-, formilgrupės. Surastas metodas 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidinų etoksigrupės pakeitimui benziltiogrupe.

Heterociklų chemijos vystymasis turi didelę reikšmę įvairioms mokslo sritims ir pramonės raidai. Pagrindinis šios chemijos srities uždavinys – kurti naujus heterociklinių junginių sintezės metodus, leidžiančius paprasčiau, efektyviau gauti norimos struktūros junginius. Tai apima ne tik heterociklų formavimo būdus, bet ir jų funkcionalizavimą, leidžiantį sukurti įvairiomis cheminėmis ir fizikinėmis savybėmis pasižyminčių junginių įvairovę. Šios mokslo srities pasiekimai pritaikomi biochemijoje, farmacijoje, fotofizikoje ir kitose mokslo ir pramonės šakose. Šiame darbe buvo siekiama sukurti efektyvius heterosistemų sintezės būdus, kuriuos galima pritaikyti pirazolo[3,4-d]pirimidino fragmentą turinčių heterociklų formavimui. Šio darbo metu buvo susintetintos trys iki šiol neaprašytos heterociklinės sistemos atliekant peri-kondensuotų heterosistemų sintezę iš 3-amino-4-chlor-1-metil-6-metiltio-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino. Surastos tinkamos sąlygos 4-(2,2-dietoksietilmino)pirimidinų ciklizacijai į 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidinus. Ištirta pirimidino žiede esančių pakaitų įtaka šiai reakcijai. Parodyta, kad ši reakcija yra suderinama su tokiomis funkcinėmis grupėmis, kaip alkiltio-, cian-, amino-, formilgrupės. Surastas metodas 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidinų etoksigrupės pakeitimui benziltiogrupe. / The development of heterocyclic chemistry is important for various science areas and for the industry. The main task of this branch of chemistry is the search for the new, more effective synthetic methods for obtaining heterocyclic derivatives. That covers not only the formation of heterocycles, but also their functionalization, which leads to the creation of compounds having various chemical and physical properties. The accomplishments of this area are applied in biochemistry, pharmacochemistry, photophysics and other branches of science and industry. The creation of effective heterocycles synthesis methods, that may be applied for the formation of heterosystems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was the main aim in this work. During this work, three hitherto unknown peri-fused heterocyclic systems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold were synthesized. The suitable conditions for the cyclization of 4-(2,2-diethoxyethyl)aminopyrimidines to 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidines were found. The influence of functional groups in pyrimidine moiety for the course of this reaction was investigated. It has been shown that functional groups including alkylthio, cyano, amino, formyl are tolerated in this type of reaction. The method for the replacement of ethoxy group with benzyl mercaptan in 3-ethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidines has been found.

L'Urotensine II est un peptide vasoactif que l'on retrouve chez toutes les espèces étudiées. Elle présente une partie N-terminale linéaire variable selon l'espèce et une partie C-terminale hexocyclique constante et responsable de l'activité. Parmi les ligands développés, le Palosuran, un inhibiteur sélectif du récepteur de l'Urotensine II, présente un intérêt dans le traitement de l'insuffisance rénale du patient diabétique voire dans certaines pathologies ischémiques. Dans la première partie de ce travail de thèse, une série de composés à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine a été développée, tout d'abord, par analogie aux structures brevetées par Takeda puis sur le modèle du Palosuran.<br />La Mélatonine est une hormone à noyau indolique produite pendant la nuit par la glande pinéale et qui présente de nombreuses propriétés dont la plus importante est la synchronisation de l'horloge biologique avec le cycle jour-nuit. L'Agomélatine, analogue mélatoninergique à noyau naphtalénique développé par les Laboratoires Servier pour le traitement de la dépression, est un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et un antagoniste du récepteur 5HT2c. C'est sur ce modèle, qu'ont été développés des ligands à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine par substitution des sommets 2, 4 et 6, soit par alkylation, soit par couplages palladiés. La ramification de la chaîne latérale de l'Agomélatine ayant conduit à des composés actifs, il a été envisagé la synthèse d'analogues possédant la même chaîne en série pyrido[2,3-d]pyrimidine d'une part puis imidazo[1,2-a]pyridine d'autre part.

Since the discovery of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) as the bacterial agent causing tuberculosis, the permanent eradication of this disease has proven challenging. Although a number of drugs exist for the treatment of tuberculosis, 1.7 million people still die every year from this infection. The current treatment regimen involves lengthy combination therapy with four different drugs in an effort to combat the development of resistance. However, multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains are emerging in all parts of the world. Therefore, new drugs effective in the treatment of tuberculosis are much-needed. The work presented in this thesis was focused on the early stages of drug discovery by applying different hit identification and hit expansion strategies in the exploration of two new potential drug targets, glutamine synthetase (GS) and 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (DXR). A literature survey was first carried out to identify new Mtb GS inhibitors from compounds known to inhibit GS in other species. Three compounds, structurally unrelated to the typical amino acid derivatives of previously known GS inhibitors, were then discovered by virtual screening and found to be Mtb GS inhibitors, exhibiting activities in the millimolar range. Imidazo[1,2-a]pyridine analogues were also investigated as Mtb GS inhibitors. The chemical functionality, size requirements and position of the substituents in the imidazo[1,2-a]pyridine hit were investigated, and a chemical library was designed based on a focused hierarchical design of experiments approach. The X-ray structure of one of the inhibitors in complex with Mtb GS provided additional insight into the structure–activity relationships of this class of compounds. Finally, new α-arylated fosmidomycin analogues were synthesized as inhibitors of Mtb DXR, exhibiting IC50 values down to 0.8 µM. This work shows that a wide variety of aryl groups are tolerated by the enzyme. Cinnamaldehydes are important synthetic intermediates in the synthesis of fosmidomycin analogues. These were prepared by an oxidative Heck reaction from acrolein and various arylboronic acids. Electron-rich, electron-poor, heterocyclic and sterically hindered boronic acids could be employed, furnishing cinnamaldehydes in 43–92% yield.

Les récepteurs Toll-like 7 et 8 jouent un rôle important dans l’activation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Leur stimulation conduit à la production des cytokines pro-inflammatoires et d’interférons de type I. L’imiquimod et son dérivé le résiquimod sont les premières molécules de faible poids moléculaire décrites comme agonistes du TLR7 et TLR8. Ces deux molécules ont montré des activités anticancéreuses et adjuvantes très importantes. Récemment, les TLR 7 et 8 ont fait l’objet de plusieurs publications visant à développer de nouveaux agonistes TLR7 et/ou TLR8 dans la perspective d’être utilisés comme adjuvants vaccinaux. Malgré les rôles essentiels de TLR7 et TLR8 dans la stimulation du système immunitaire, une activation immunitaire chronique peut être responsable de plusieurs maladies infectieuses et auto-immunes. D’où l’importance de développer également des antagonistes TLR7 et/ou TLR8.Ce travail de thèse est consacré à la synthèse et le développement de nouvelles molécules hétérocycliques, analogues de l’imiquimod et de résiquimod, dans le but d’identifier de nouveaux ligands TLR7 et/ou TLR8. Des voies de synthèse innovantes, permettant une modulation chimique importante grâce à des couplages croisés pallado-catalysés, ont été mises au point et ont permis d’obtenir une cinquantaine de molécules appartenant à trois séries chimiques différentes de type imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline et pyrazolo[1,5-a]quinoxaline. De nombreux essais d’alkylation ont été tentés sur ces trois séries chimiques afin d’introduire une large variété de substituants sur le cycle à cinq sommets. L’application du couplage croisé de Sonogashira nous a permis d’établir une liaison C-C et introduire diverses chaines alkyles. Ces composés ont été testés pour leur activité agoniste et antagoniste TLR7 et 8. Aucun des composés cibles n'a présenté d’activité agoniste TLR7 et TLR8, dans l'intervalle des concentrations testées. Par contre, tous les composés ont montré une activité antagoniste sélective du TLR7. Les composés les plus actifs, 5.35a et 5.35b, membres de la série pyrazolo[1,5-a]quinoxaline ont montré des IC50 de l’ordre de 10 μM. Ces résultats prometteurs nous ont permis la découverte d’une activité antagoniste TLR7 importante pour la série pyrazolo[1,5-a]quinoxaline, une série très peu développée dans la littérature. La modulation chimique des molécules actives nous permet de donner naissance à de nouveaux leaders, qui peuvent jouer un rôle important dans la thérapie de plusieurs maladies infectieuses et auto-immunes. / Toll-like receptors 7 and 8 play an important role in immune system activation. Their stimulation leads to the production of pro-inflammatory cytokines and type I interferons. Both receptors recognize viral ssRNA, as well as synthetic tricyclic imidazoquinoline derivatives such as imiquimod (TLR7 agonist) and resiquimod (TLR7/8 agonist). These two molecules showed significative anti-cancer and adjuvant activities. Many reports in the literature have been focused on the development of new TLR7/8 agonists belonging to different chemical series. These agonists strongly induce the production of T helper 1-polarizing cytokines and may therefore serve as promising candidate vaccine adjuvants. Despite the essential roles of TLR7 and TLR8 in the immune system stimulation, chronic immune activation may be responsible for several infectious and autoimmune diseases. Consequently, the development of TLR7 inhibitors may play an important role in the therapy of these diseases.In this study, we are interested in the synthesis and development of new heterocyclic molecules, analogs of imiquimod and resiquimod, in order to identify new TLR7 and/or TLR8 ligands. Different synthetic pathways have been developed, using cross coupling reactions, in order to obtain a wide variety of molecules belonging to three chemical series: imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline et pyrazolo[1,5-a]quinoxaline. Various alkylation reactions were attempted on these three chemical series in order to introduce a wide variety of substituents on the five-membered ring. The application of Sonogashira's cross-coupling allowed us to establish a C-C bond and introduce various alkyl chains. All compounds have been tested for their TLR7/8 agonistic and antagonistic activity using HEK-Blue™-hTLR7/8 cells. The synthesized compounds are completely inactive as TLR7/8 agonists and are selective TLR7 antagonists. Two compounds of the pyrazolo[1,5-a]quinoxaline series, compound 5.35a and 5.35b, bearing butyl and isobutyl chain respectively, are potent and selective TLR7 antagonists with low micromolar IC50. Results allowed us to discover significative activity for the pyrazolo[1,5-a]quinoxaline series as selective TLR7 antagonists, which may therefore play an important role in the therapy of several infectious or autoimmune diseases.

Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés. / The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model.