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The work contained in this thesis is essentially concerned with the development of methods for the asymmetric aziridination of prochiral alkenes using N-nitrenes. The studies carried out are a necessary first step in a strategy directed towards the enantiospecific functionalization of alkenes. The addition of the N-nitrenes derived by oxidation of the chiral 1-amino-2-(l ,2,2-trimethylpropyl) benzimidazole and chiral 3-amino-2-(l,2,2-trimethylpropyl)quinazolin-4 (3H)-one (in the presence of TFA) to prochiral alkenes are found to proceed with moderate to high diastereoselectivities. The asymmetric inductions obtained are rationalized in most cases by a transition state geometry for the addition of the N-nitrene to the alkene. A method of carrying out chiral oxoquinazolinyl nitrene additions to alkenes both at low temperature (-60°C) (with the expected increase in diastereoselectivity) and with ~ molar equivalents of the alkene (with little loss of yield of the aziridine) is also developed. Conformational studies on the 7-(3,4-dihydro-2-(l,2,2-trimethyl- propyl) -4-oxoquinazolin-3-yl) -2-oxa-7-aza-spiro [4,2] -heptane-1-one are also carried out and reveal an unexpected orientation around the N-N bond, by comparison with other hydrazines, both in the crystal and in solution.

Asymmetric nitrene transfer reactions via metalloradical catalysis (MRC) with azides has attracted research interest because of its fundamental and practical importance. The resulting nitrogen-containing units are recurrent motifs in biologically important molecules and can serve as versatile precursors in organic synthesis. The [Co(D2-Por*)] have emerged as a new class of catalysts for asymmetric aziridination and C-H amination. These metalloradical catalysts have been shown to be highly effective for the asymmetric intermolecular aziridination of a broad scope of substrates with different classes of azides with excellent to good enantioselectivity. The intramolecular C-H amination utilizing various azides can allow for the construction of diverse nitrogen containing heterocyclic compounds.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Metalloporphyrins have been shown to catalyze many fundamental and practically important chemical transformations, some of which represent the first demonstrations of these catalytic processes. The most notable examples include an assortment of atom/group transfer reactions, such as oxene, nitrene, and carbene transfers. Atom/group transfer reactions allow for the direct conversion of abundant and inexpensive alkenes and alkanes into value-added functional molecules. Previous reports from our group have shown that cobalt-porphyrin based carbene and nitrene transfer reactions are some of the most selective and practical catalytic systems developed for cyclopropanation and aziridination. Backed by a family of D2-symmetric chiral cobalt porphyrins our group continues the development of stereoselective carbene and nitrene transfer reactions. Metal-catalyzed cyclopropanation of olefins with diazo reagents has attracted great research interest because of its fundamental and practical importance. The resulting cyclopropyl units are recurrent motifs in biologically important molecules and can serve as versatile precursors in organic synthesis. Supported by a family of D2-symmetric chiral cobalt porphyrins, we have demonstrated the use of succimidyl diazoacetate as carbene source for a highly diastereo- and enantioselective cyclopropanation process. The resulting cyclopropyl succinimdyl esters are highly reactive and serve as valuable synthons for generating cyclopropylcarboxamides. We have also developed the first cobalt-porphyrin based intramolecular cyclopropanation, which is able to produce the resulting bicyclic lactones in high yields and enantioselectivity. Nitrene transfer reactions are also an attractive route to produce biologically and synthetically important molecules such as amines and aziridines. Although much progress has been made in nitrene transfer reactions utilizing [N-(p-toluenesulfonyl) imino]phenyliodinane (PhI=NTs) the nitrene source suffers from several drawbacks. Consequently, there has been growing interest in developing catalytic nitrene transfer reactions using alternate nitrene sources. To this end, we have utilized arylsulfonyl azides as nitrene source to explore their use in the development of a cobalt-porphyrin catalyzed enantioselective aziridination system. The cobalt catalyzed process can proceed under mild and neutral conditions in low catalyst loading without the need of other reagents, while generating nitrogen gas as the only byproduct. We have also explored the use of arylsulfonyl azides as nitrene source in a cobalt-catalyzed intramolecular C-H amination process.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La réaction d’aziridination catalysée par les sels de cuivre permet de former des aziridines à partir d’oléfines en employant une source de nitrènes générée à partir de aryliminoiodanes.Le développement au laboratoire d’une version « one-pot » impliquant l’iodosylbenzène et un sulfonamide ainsi que l’emploi de l’iminoiodane N-Ses a rendu cette réaction plus attractive en synthèse.La première partie de ce travail a été consacrée à l’étude de la réactivité particulière des esters ω-insaturés dans les conditions d’aziridination. En effet, dans ces conditions, l’aziridine subit une ouverture intramoléculaire par le carbonyle de l’ester pour fournir une γ-lactone 5,5-disubstituée. Cette nouvelle réaction, baptisée réaction d’aminolactonisation, a été exemplifiée sur une série de dérivés styréniques 1-propanoates ou butanoates pour donner les γ-lactones correspondantes avec de très bons rendements. Cependant, sans doute pour des raisons stériques, les composés o-bromés et o-chlorés ont donné majoritairement le produit d’aziridination sans évoluer vers la forme lactonique. Par la suite, ces aziridines placées en milieu acide, ont conduit à la formation de γ-lactones ortho halogénées avec de bons rendements. Enfin, le champ d’application de cette méthodologie a été étendu à la formation d’hétérocycles gem-disubstitués, au départ d’alcools oléfiniques et de carbamates insaturés.La seconde partie de ce travail a été consacrée à l’élaboration d’hétérocycles fonctionnalisés à partir des produits issus de la réaction d’aminolactonisation. Ainsi, en exploitant la réactivité de la partie aromatique, il nous a été possible, notamment via des réactions de couplage croisé, d’obtenir différents motifs tels que des spiroindolines, des indolines gem-3,3-disubstituées ou encore des indolinobutyrolactones avec de très bons rendements. Par ailleurs, en usant de la réactivité de certaines γ-lactones, il nous a été possible d’élaborer deux autres motifs relativement intéressants tels qu’une benzospirolactone ou encore un spirohexahydropyrroloindole. Ce dernier composé a fait l’objet d’une étude approfondie dans le cadre de la synthèse d’un analogue spirolactone de la physostigmine, molécule utilisée notamment dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.Enfin, dans le cadre d’une approche à la synthèse de la Fiscaline A, possédant un motif indoline 3,3-disubstituée au sein de sa structure, nos efforts se sont concentrés sur la fonctionnalisation de la position C-2 du noyau indoline. L’ensemble des stratégies élaborées a fait l’objet de la troisième partie de ce travail de thèse. / The reaction of an olefin with a nitrene generated from a phenyliminoiodane in the presence of a copper catalyst allows the direct formation of an aziridine.The versatility of this reaction was improved by a one-pot procedure developed in our laboratory mediated by iodosylbenzene and a sulfonamide and by the use of Ses iminoiodane. The first part of this thesis was devoted to the study of the unexpected reaction observed with ω-unsaturated esters under aziridination conditions in which an intramolecular ring-opening of the aziridine by the carbonyl oxygen of the ester function is observed providing a 5,5-disubstituted butyrolactone. This new reaction named aminolactonization reaction has been used on various styrene-derived 1-propanoates or butanoates for the synthesis of 5,5-disubstituted butyrolactones in high yields. Probably due to hindrance effects, o-bromo and o-chloro compounds selectively gave the aziridination product. The reactivity of these compounds, under acidic conditions, has been investigated and various ortho halogenated γ-lactones have been obtained in good yields. Finally, the field of application of this methodology has been extended to the formation of gem-disubstituted heterocycles starting from, for example, an olefinic alcohol and an unsaturated carbamate. The second part of this work was dedicated to the elaboration of functionalized heterocycles starting from aminolactonization products. To this end, the reactivity of the aromatic ring has been studied to give access to new scaffolds such as spiroindolines, gem-3,3-disubstituted indolines and indolinobutyrolactones in good yields. Furthermore, the reactivity of such γ-lactones allowed us to synthesize new interesting scaffolds such as benzospirolactone or spirohexahydropyrroloindole. The latter has been used as an intermediate for the synthesis of a spirolactone analogue of physostigmine used for the treatment of Alzheimer’s disease.Finally, this methodology was further exploited for an approach to the total synthesis of Fiscalin A, focusing on the C-2 functionalization of the indoline ring. The results are discussed in the third part of this work.

Les transferts de nitrène représentent un outil synthétique très intéressant pour former simplement une liaison C-N à partir d’une liaison C-H. Notre laboratoire a développé des précurseurs de nitrène chiraux : les sulfonimidamides. Leur utilisation a abouti, en présence de catalyseurs de cuivre et de rhodium, à des réactions d’aziridination d’oléfine et d’amination C-H hautement diastéréosélectives. Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ces travaux. Les sulfonimidamides ont pu être combinés avec des complexes scorpionate de cuivre et d’argent, au cours d’une collaboration COST avec le groupe de Pedro Pérez à Huelva, avec de bons résultats pour l’aziridination d’oléfines et l’amination C-H. De même, des nouveaux complexes de cuivre développés dans l’équipe de Didier Bourissou à Toulouse, ont pu être testés avec succès pour l’aziridination de différentes oléfines, dans le cadre d’une collaboration ANR. D’autre part, le champ d’application de la réaction d’amination C-H catalysée par le rhodium a été étendu avec d’excellents résultats à des substrats complexes comme les terpènes et différents éthers d’énol, ainsi qu’à des substrats peu réactifs comme les alcanes. Enfin, des études mécanistiques ont été menées pour tenter d’élucider la nature du transfert de nitrène. Les résultats obtenus sont en faveur d’un mécanisme concerté asynchrone, mais ils ne permettent pas d’exclure définitivement un transfert radicalaire. L’isolement d’un complexe métal-carbène étant supposé plus aisé qu’un complexe métal-nitrène, nous nous sommes tournés vers le développement de carbènes de sulfoximines, analogues carbonés des sulfonimidamides, sans résultat satisfaisant pour le moment. / Catalytic nitrene transfers are useful tools in organic synthesis, to perform the transformation of a C-H bond into a C-N bond. Our group has previously demonstrated that sulfonimidamieds are efficient chiral nitrène precursors. Combined with copper or rhodium complexes, they have allowed to uncover olefin aziridination and C-H amination that occur with high level of stereoselectivity. These PhD studies stand within the framework of this topic. Sulfonimidamides have first been combined with scorpionate copper and silver complexes developed by Pedro Perez in Huelva, to afford either aziridines or C-H amination products in very good yields. In the same way, new copper catalysts developed in the group of Didier Bourissou in Toulouse were evaluated with good results in olefin aziridination. On the other hand, rhodium catalyzed C-H amination has been applied to more complex substrates such as terpenes and enol ethers, as well as to less reactives substrates like alkanes, with excellent results in terms of regio-, chemo-, and stereoselectivity. Mechanistic studies have also been conducted. These point to an asynchronous concerted nitrene transfer, but the involvement of radicals cannot be ruled out. We have finally turned our attention to the formation of carbenes from sulfoximines, which are the carbo-analogs of sulfonimidamides, but without success so far.