Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine autosomal dominant vererbte Herzmuskelerkrankung. Es kommt zu einer asymmetrischen Hypertrophie insbesondere des Herzmuskels. Symptome sind unspezifisch und reichen von Dyspnoe bis hin zu Synkopen. Gelegentlich ist der plötzliche Herztod die erste Manifestation der Erkrankung. Molekulargenetische Untersuchung des Genomes dieser Patienten zeigten, dass diese Patienten Mutationen im Proteinen des Sarkomers aufwiesen. Hierunter fällt das beta-MHC-Gen und alpha-Tropomysin-Gen. Wir untersuchten 45 nicht miteinanderverwandte Patienten auf Mutationen im beta-MHC-Gen und im alpha-Tropomysin-Gen. Folgende molekulargenetische Untersuchungen wurden angewendet: Polymerase-Ketten-Reaktion, Single-Strand-Polymorphismus-Anlyse und Sequenzierung. Bei 6 Patienten (13%) fanden wir eine Mutation im beta-Myosin-Gen. Kein Patient hatte eine Mutation im alpha-Tropomyosin-Gen. In der Literatur wird eine Mutation im beta-MHC-Gen in bis zu 35% und im alpha-Tropomyosin-Gen in bis zu 3% der Fälle angenommen. Unsere Patienten hatten die Mutationen: Exon 13 Arg403Trp und Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Die Mutationen Arg403Trp und Arg719Trp waren vorher bereits bekannt. Die Mutationen, Ile736Thr, Val411Ile, Leu796Phe und Cys905Phe wurden in der Form von uns erstmals ermittelt. Offensichtlich besitzen unsere Patienten überdurchschnittlich häufiger Mutationen in anderen Genen, die in dieser Studie nicht untersucht wurden. Der Phänotyp der Krankheit der HCM war bei unserem Patientenkollektiv sehr heterogen, und es ließen sich keine signifikanten Unterscheidungen eststellen. So haben wir uns darauf beschränkt, bei den 6 Patienten mit Mutationen nur nach den von Burn et al. (1997) aufgestellten Risikofaktoren zu suchen, die einen plötzlichen Herztod herbeiführen können, und haben sie danach in Patienten mit einem höheren oder niedrigeren Risiko eingestuft. Kriterien für ein erhöhtes Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden, wurden von Patienten mit den Mutationen: Exon 13 Arg403Trp, Exon 13 Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr und Exon 21 Leu796Phe erfüllt. Mutationen an diesen Positionen sind auch in der Literatur mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert worden. Der Patient mit der Mutation im Exon 23 Cys905Phe wies wenige Risikofaktoren auf und unterscheidet sich somit nicht von den in der Literatur beschriebenen Patienten. Wir konnten dies mit unseren Ergebnissen bestätigen. / Hypertrophic Cardiomyopathy is disease of the cardiac muscle which results in an asymmetric hypertrophy especially of the interventricularseptum of the heart. It is transmitted in an autosomal dominant way. The symptoms are unspecific reaching from dyspnoe to syncopes. Sometimes the sudden death is the first manifestation of the disease. Molekular genetic researches showed that in the patients genes Mutations in proteins of the sarkomer were detectable. Two of them are alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We examined 45 unrelated Patient of the existence of Mutations in alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We used following Examinations: PCR, SSCP, Sequencing. A mutation in the beta-Myosin Heavy Chain were found in 6 Patients (13%), non in alpha-Tropomyosin. Generally mutations are expected in 35% in beta-Myosin Heavy Chain and 3% in alpha-Tropomyosin. Our patients seem to have mutations in genes we did not examine in this study. We detected Mutations in: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Mutation Arg 403Trp and Arg719Trp have been known in this form before, the others were new. As the phenotypes of our patients were heterogenous and not significantly to be distinguished we looked for risk factors for sudden death as described by Burn et al. 1997 within our group of patients with mutations. Five Persons showed risk factors as discribed: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe. The person with the mutation Exon 23 Cys905Phe showed no risk factors for sudden death. Our results correlate with those of earlier studies. The patient with the mutation Exon 23 Cys905Phe was classified as a low risk patient while the other mutations correlate with a further high risk.

Die ersten identifizierten Krankheitsgene der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) kodierten alle für Proteine des Zytoskeletts. Deshalb wurde DCM als Erkrankung des Zytoskeletts bezeichnet. Bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) wurden bisher mehr als 250 Mutationen in neun Sarkomerprotein-Genen beschrieben. Deshalb wurde HCM als Erkrankung des Sarkomers bezeichnet. In den letzten Jahren wurde dieses Konzept durch Entdeckung von Mutationen in Sarkomerprotein-Genen bei DCM jedoch in Frage gestellt. Vor diesem Hintergrund haben wir die Sarkomerprotein-Gene beta-MHC und Troponin T bei 46 nicht verwandten DCM-Patienten untersucht. Das systematische Mutationsscreening wurde mit Hilfe von SSCP-Analyse und DNA-Sequenzierung durchgeführt. Im beta-MHC-Gen konnten wir die zwei Missense-Mutationen Ala223Thr und Ser642Leu bei zwei jungen Patienten identifizieren. Beide Mutationen wurden weder bei 136 HCM-Patienten noch bei 88 Kontrollen gefunden. Mit dem Editor for Structural Alignment of Proteins (STRAP) wurden die Mutationen auf die Proteinstruktur des Myosins projiziert. Hier ist erkennbar, dass Ala223Thr in der oberen 50 kDa Domäne und Ser642Leu in der Aktin-Myosin-Bindungsregion liegt. Der Austausch von Alanin zu Threonin könnte die Raumstruktur des Proteins verändern, Thermostabilität verringern und die Proteinfaltung und somit die Proteinmotilität beeinträchtigen. In der Aktin-Myosin-Bindungsregion liegt neben Ser642Leu die bereits bekannte DCM-assoziierte Mutation Ser532Pro. Durch eine Verminderung der Krafterzeugung könnten die beiden Mutationen zu DCM führen. Ferner wurden die zwei stummen Mutationen IVS11+23A>T und Asp376Asp und sechs Polymorphismen identifiziert. Im Troponin T-Gen wurden keine Mutationen, jedoch sechs Polymorphismen beobachtet. Es ergab sich kein Anhaltspunkt auf eine funktionelle Relevanz der stummen Mutationen oder Polymorphismen. Wir konnten also bestätigen, dass Mutationen in Sarkomerprotein-Genen sowohl zu HCM als auch zu DCM führen können. / All of the initially identified disease-causing genes in dilated cardiomyopathy (DCM) encoded proteins of the cytoskeleton. Therefore DCM has been termed a disease of the cytoskeleton. In hypertrophic cardiomyopathy (HCM) more than 250 mutations in nine sarcomeric protein genes have been identified so far. Therefore HCM has been termed a disease of the sarcomere. However, in the last few years this concept has been queried by findings of mutations in sarcomeric protein genes in DCM. According to this consideration we screened the sarcomeric protein genes beta-MHC and troponin T in 46 patients with DCM. Systematic mutation screening was done using SSCP analysis and DNA sequencing. In the beta-MHC gene we identified the two missense mutations Ala223Thr and Ser642Leu in two young patients. Both mutations were neither found in 136 HCM patients nor in 88 controls. Using the Editor for Structural Alignment of Proteins (STRAP) the mutations were projected onto the protein structure of myosin. Ala223Thr turned out to be localized in the upper 50 kDa domain and Ser642Leu in the actin-myosin-interface region. The exchange from alanine to threonine might alter the spatial structure of the protein, decrease its thermostability and affect the protein folding and thus the protein motility. Closely to Ser642Leu the DCM-associated mutation Ser532Pro is located in the actin-myosin-interface region. By a decrease in force production both mutations might cause DCM. Furthermore we identified the two silent mutations IVS11+23A>T and Asp376Asp and six polymorphisms. In the troponin T gene no mutations but six polymorphisms were detected. No evidence was found for functional relevance of the silent variants or polymorphisms. Thus, we could confirm that mutations in sarcomeric protein genes can lead to both HCM and DCM.