Die postoperative pulmonale Hypertension (PHT) bei Kindern nach chirurgischer Korrektur eines angeborenen Herzfehlers ist mit einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität assoziiert. Sie kann in lebensbedrohliche pulmonalhypertensive Krisen exazerbieren. Eine systematische Untersuchung der zugrundeliegenden Pathophysiologie sowie mögliche Behandlungsformen der postoperativen PHT ist Gegenstand dieser Arbeiten. Alle Untersuchungen wurden im Rahmen der klinischen Routine an sedierten und zumeist intubierten und mechanisch beatmeten Kindern mit angeborenen Herzfehlern durchgeführt, sowohl präoperativ im Herzkatheterlabor, als auch postoperativ auf der Intensivstation. Es wird die Anwendung von inhalatorischem NO und aerosolisiertem PGI2 zur Diagnostik und Therapie der prä- und postoperativen PHT bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern konkret entwickelt und dargestellt. Die Bedeutung von pulmonalem endothelialen Versagen, zirkulierenden plasmatischen Endothelinen und vaskulo-bronchialen Interaktionen für Ausprägung der postoperativen PHT und den klinischen Verlauf des Patienten werden hier erstmals dargestellt. Insgesamt werden hierdurch neue Therapieansätze aufgezeigt, welche bereits im Einsatz sind oder in naher Zukunft umgesetzt werden. / Postoperative pulmonary hypertension in children after congenital heart surgery is associated with increased postoperative morbidity and mortality. This state may exacerbate in livethreatening pulmonary hypertensive crises. A systematic assessment of the underlying pathophysiology and possible treatment options was the object of this work. All studies were done within the clinical routine in sedated and mostly intubated and mechanically ventilated children with congenital heart disease, during preoperative evaluation in the cardiac catheter laboratory, and during their postoperative recovery on the intensive care unit. The application of inhaled nitric oxide and aerosolised prostacyclin for the preoperative evaluation and postoperative treatment of pulmonary hypertension is described. The impact of pulmonary endothelial dysfunction, circulating endothelins, and vasculo-bronchial interactions for the development and perpetuation of postoperative pulmonary hypertension and the clinical course of the patient is delineated for the first time. Thus, novel therapeutic options are demonstrated which may be already in use or will be applied in the near future.

In den letzten Jahren haben sich die Empfehlungen für eine Antibiotikaprophylaxe in der Herzchirurgie bezüglich Antibiotikawahl und Applikationsdauer verändert und gehen nicht speziell auf die Kinderherzchirurgie ein. Im Deutschen Herzzentrum Berlin wurde seit 1988 bei Operationen aufgrund angeborener Herzfehler die Kombinationsprophylaxe mit Piperacillin und Cefotaxim angewandt. Neue internationale Empfehlungen schlagen jedoch ein Cephalosporin der I. oder II. Generation vor. Fragestellung dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist deshalb, ob eine Umstellung der im DHZB üblichen Kombinationsprophylaxe auf eine Monoprophylaxe mit Cefotiam gerechtfertigt ist. Vom 1.3. - 31.8. 1995 wurden 180 Patienten mit Operationen am offenen Herzen in die Studie eingeschlossen. 99 Patienten erhielten die bisher im DHZB etablierte Kombinationsprophylaxe mit Cefotaxim und Piperacillin (Cx/P-Gruppe). 81 Patienten bekamen eine Monoprophylaxe mit Cefotiam (Ct-Gruppe). Die postoperative Infektionsrate betrug in der Ct-Gruppe 14,8 % und in der Cx/P-Gruppe 17,2 %. Die Prophylaxe erfolgte für beide Gruppen durchschnittlich 103 Stunden bzw. 110 Stunden. Die Studie konnte aufgrund geringer Patientenanzahl aus statistischer Sicht keinen Beweis für einen Unterschied erbringen. Dafür zeigte die Metaanalyse, daß auch bei einer großen Patientenanzahl (n=4177) kein statistischer Unterschied zwischen einer Schmalspektrum- und einer Breitspektrumprophylaxe besteht. Es wurde ferner gezeigt, daß Cefotiam den Anforderungen einer effektiven Prophylaxe gerecht wird und Vorteile gegenüber der Kombinationsprophylaxe aufweist. Die Studie hat dazu beigetragen, daß seit 1996 in der Kinderherzchirurgie im DHZB eine Monoprophylaxe mit einem Cephalosporin der I. Generation - Cefazolin - durchgeführt wird und hat weiterhin eine Verkürzung der Prophylaxedauer bewirkt. / Perioperative antibiotic prophylaxis for patients with congenital heart diseases Recommendations for antimicrobial prophylaxis regarding the choice of antibiotics and the application time have changed and do not include cardiac surgery for infants. A combination of piperacillin and cefotaxim has been used since 1988 in the German Heart Institute of Berlin. Updated recommendation now propose the use of a I. or II. generation cephalosporin. The purpose of this prospective study was to evaluate whether a change from the so long used combined prophylaxis towards a monoprophylaxis with cefotiam is justified. From 1st of March until 31st of August 1995 a total number of 180 patients with an open heart surgery were included into the study. 99 patients received a combination with cefotaxim and piperacillin (cx/p-group), which was the standard combination in the German Heart Institute of Berlin. 81 patients received a monoprophylaxis with cefotiam (ct-group). The postoperative rate of infections was 14,8 % in the ct-group and 17,2 % in the cx/p-group. For both groups the duration of prophylaxis was on average 103 respectively 110 hours. Due to a relatively small number of patients the study could not show a statistically significant difference between both prophylactic regimes. The performed meta-analysis comparing the postoperative infections in small spectrum and broad spectrum prophylaxis in the open heart surgery did not find a significant difference in a large group of patients (n=4177). Our study supports the fact, that cefotiam meets the criteria of an effective antibiotic prophylaxis and has additional benefits compared to the combined prophylaxis scheme. The results of this study have led to a replacement of the old perioperative prophylaxis regime by cefotiam for open heart surgery for infants in the German Heart Institute of Berlin since 1996 and have led to a reduction of the application time during the prophylaxis.

Ziel: Ermittlung von rechts- und linksventrikulären Herzparametern sowie von Zeitparametern, welche die größte Beziehung zum Auftreten von ventrikulären Arrhythmien bei Patienten nach chirurgisch korrigierter Fallotscher Tetralogie haben. Methoden: 67 Patienten, davon 22 weiblich und 45 männlich, mit einem mittleren Alter von 20 a (Spanne von 3,5 bis 54 a) wurden in einem MRT Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands) untersucht. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Korrekturoperation war 6,8 a (mit einer Spanne von 1 Monat bis 40 a). Bei 39 Patienten wurde als Operationsmethode ein transannulärer oder subvalvulärer Patch gewählt, bei 28 Patienten die Anlage eines Conduits. Bei 31 Patienten erfolgten eine oder zwei Reoperationen. Die Volumetrie der Ventrikel erfolgte mit einer SSFP-Sequenz in Multislice-Multiphasen-Technik entweder in Atemstop oder mit Hilfe der Navigatortechnik. Es wurden links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktionen (RV-EF und LV-EF) und Muskelmassen erhoben. Zur Ermittlung der pulmonalen Regurgitationsfraktion (RF) wurde eine MR-Flußmessung in Phasenkontrast-Technik im Pulmonalarterienhauptstamm senkrecht zum Gefäßverlauf durchgeführt. Alle erhobenen Daten wurden sowohl in einer univariaten Regressionsanalyse zueinander, als auch in einer multiplen Regressionsanalyse zur Dauer des QRS-Komplexes in Beziehung gesetzt. Ergebnisse: 58 Patienten hatten einen RSB. Die mittlere Dauer des QRS-Komplexes betrug 132 ms (+/- 29 ms). Die Flußmessung wurde bei 58 Patienten durchgeführt und zeigte 42 milde bis moderate sowie 12 schwere Pulmonalinsuffizienzen. In der univariaten Regressionsanalyse fand sich eine Korrelation zwischen RF und QRS-Dauer (r=0,49; p / Objective - to evaluate those right and left ventricular parameters which have the greatest effect on genesis of cardiac arrhythmias in patients after surgical repair of tetralogy of fallot (TOF). Methods - 67 patients, 22 female and 45 male, with a mean age of 20.0 years (range 3 ½ to 54 years) were studied using a Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands). Mean age at surgical repair was 6,8 years (range 1 month to 40 years). Valveless repair with a transannular or subvalvular patch was performed in 39 patients whereas in 28 patients a conduit was used. 31 patients underwent two or three surgical interventions. Measurements of the ventricles were performed with a multislice multiphase gradient echo sequence either with a breathhold technique or with respiratory gating. We obtained left and right ventricular volumes, ejection fractions (EF) and myocardial masses. To quantify the regurgitation fraction (RF) of the pulmonary insuffiency (PI) we performed a velocity encoded gradient echo measurement in the main pulmonary artery in a transverse section. Acquired data was evaluated in an univariate logistic regression analysis on all factors assessed and in a multi variate data analysis with backward selection. Results - 58 patients had a right bundle branch block. Mean QRS duration was 132 ms (+/-29 ms). Flow velocity mapping could be performed in 58 patients and showed 42 mild to moderate and 12 severe cases of PI. In the univariate analysis a significant correlation was found between RF and QRS duration (r=0,49; p

Die vorliegende Untersuchung stellt sich die folgenden Fragen: Welchen Stand hat die Entwicklung von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen für Kinder, worin unterscheiden sich die eingesetzten Verfahren? Wie beeinflusst der Blutkontakt mit Fremdmaterial das Kapillarleck beim Kind? Welche Erfahrungen gibt es mit dem pulsatilen Ventrikelunterstützungssystem Berlin Heart beim Kind, welche Schwierigkeiten und Nebenwirkungen sind für das Kindesalter spezifisch? Wann profitieren Kinder von einer mechanischen Kreislaufunterstützung? Die bei Kindern am häufigsten eingesetzten Verfahren, Herzlungenmaschine (HLM), extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und pneumatisch pulsatiles ventrikuläres Assist device (VAD) unterscheiden sich in Technik, Indikation, Nebenwirkung und möglicher Einsatzdauer erheblich. Die HLM dient der intraoperativen Kreislaufunterstützung. ECMO haben wir seit 1990 zur mittelfristigen Kreislaufunterstützung bei mehr als 70 Kindern für eine Dauer von ein bis zwei, selten bis zu drei Wochen eingesetzt. Mit VAD''s haben wir seit 1990 bei 56 Kindern die Herzfunktion teils monatelang ersetzt. Es bestehen multiple Unterschiede bei dem Einsatz von VAD zwischen Säuglingen, Kindern und Erwachsenen sowohl in der Indikation, Physiologie, Technik, Antikoagulation, der Familienbetreuung und hinsichtlich der Komplikationen. Bei jeder mechanischen Kreislaufunterstützung aktiviert der Fremdflächenkontakt des Blutes das Kontaktsystem, zu dem Gerinnungs- und Komplementsystem gehören. Klinische Äquivalente sind Thrombosen, Thrombozytenverlust und Kapillarleck. Insbesondere Säuglinge neigen zu diesen Komplikationen, weil das Verhältnis von Blutvolumen zu Fremdfläche ungünstig ist und der kontaktabhängige alternative Weg der Komplementaktivierung im jungen Alter vorherrscht. - Wir untersuchten prospektiv den prä- und postoperativen Verlauf von Kontakt- und Komplementsystem (C1q, C3, C4, C1-Inhibitor, Faktor B, Faktor XIIa) bei 11 herzoperierten Säuglingen ohne und 24 Säuglingen mit HLM. Es konnte nachgewiesen werden, dass obwohl bei allen Kindern eine Komplementaktivierung vorhanden war, diese signifikant ausgeprägter in der HLM-Gruppe stattfand. Die Kontaktaktivierung (Faktor XIIa, Präkallikrein) ließ sich nur in der HLM-Gruppe nachweisen, so dass belegt war, dass es nicht die Anästhesie oder die Operation an sich, sondern die HLM ist, die die inflammatorische Reaktion hervorruft. - Bei 27 mit HLM operierten Säuglingen untersuchten wir prospektiv die CLS-Entstehung und die Komplement- und Kontaktaktivierung. Bei den 10 Kindern, die im späteren Verlauf ein Kapillarlecksyndrom (CLS) entwickelten, waren bereits 30 Minuten nach HLM-Beginn die C1-INH-Konzentration und -Aktivität niedriger und Faktor XIIa, C3a und C5a höher als bei den 17 Kindern, die später kein CLS entwickelten. Die Aktivierung korrelierte mit dem Alter der Kinder und der HLM-Zeit, nicht mit der Tiefe der Hypothermie. - Retrospektiv untersuchten wir 28 Kinder (6 Tage - 16 Jahre alt), bei denen im terminalen Herzversagen nach Reanimation die Herzfunktion mit dem parakorporalen pneumatischen VAD Berlin Heart 1-98 Tage lang unterstützt wurde. Zwölf dieser Kinder wurden unter laufender Reanimation mit Herzdruckmassage in den Operationssaal gebracht. 13 Patienten erreichten eine Herztransplantation, 3 Kinder wurden mit dem eigenen Herzen vom System entwöhnt. 12 Kinder starben am System, Todesursachen waren Schock, Multiorganversagen, Sepsis und Blutungen. - Bei 95 herztransplantierten Kindern untersuchten wir retrospektiv die Verläufe in Abhängigkeit davon, ob die Kinder (I) vor der Transplantation in relativ stabilem Zustand zuhause waren (n=33), ob sie (II) kritisch krank hospitalisiert waren (n= 44), oder ob sie (III) nach Reanimation mit einem VAD kreislaufunterstützt wurden (n=18, Dauer 4-111 Tage). Die Überlebensraten nach 1Mo/1J/5J betrugen in Gruppe I 88/88/80 %, Gruppe II 88/82/79 %, Gruppe III 72/72/72 %. Der frühpostoperative Verlauf nach Transplantation war bei Gruppe III nur wenig komplizierter, was den Erfolg der Transplantation nicht minderte. - Retrospektiv untersuchten wir den Verlauf von 4 Kindern mit schwerer Myokarditis, die bei kardiogenem Schock mit biventrikulärem VAD kreislaufunterstützt wurden. Das schockbedingte Multiorganversagen und die Thrombozytopenie bildete sich während der Unterstützung mit dem VAD zurück. Drei Kinder konnten nach Erholung des Myokards vom VAD entwöhnt werden, eines wurde erfolgreich transplantiert. - Ausserdem untersuchten wir den Verlauf von 84 Kindern, die wegen Kardiomyopathie auf der Intensivstation behandelt wurden. Von den 69 (= 82 %), bei denen eine kreislaufstützende medikamentöse Therapie ausreichend war, konnten 32 herztransplantiert werden, 36 besserten sich und wurden nach Hause entlassen und ein Kind verstarb akut. Fünfzehn der 84 Kinder (= 18 %) ließen sich nicht stabilisieren und erhielten nach Reanimation eine mechanische Kreislaufunterstützung mit VAD (Dauer 1 – 98 Tage). Von diesen konnten 12 transplantiert werden. Die in dieser Habilitationsschrift ausgeführten Arbeiten haben weiterführende Fragestellungen und Grenzbereiche des mechanischen Kreislaufersatzes im Kindesalter aufgezeigt und neue Therapiestrategien dargestellt. Dadurch ist es möglich, die Überlebenschancen von Kindern mit terminalem Herzversagen erheblich zu verbessern. Sei es durch Zeitgewinn bis zur Erholung des Myokards oder zum Organangebot auf der HTx-Warteliste. Durch den Zeitgewinn, den die VAD`s den zur HTx gelisteten Kindern bieten, brauchen zur Transplantation freigegebene Kinderherzen seltener verworfen werden, mehr Kinder können überleben und die Ausnutzung der angebotenen Organe gelingt besser. / This scientific work addresses the following questions: what is the state of the art in mechanical circulatory support (MCS) in infants and children? How do the different techniques differ? How does mechanical circulatory support influence the systemic inflammatory response after cardiac surgery? What are the indications for use of the pneumatic pulsatile ventricular support system Berlin Heart in children and what do our experience and the results of its use show? The MCS systems most often used for children of all ages are cardiopulmonary bypass (CPB), extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), centrifugal pumps and the pneumatic pulsatile ventricular assist device (VAD). These systems vary in indications, results, side effects and potential supporting time. CPB is used to replace the circulation during cardiac surgery. ECMO has been used in our hospital since 1990 for circulatory support in cases of cardiac failure and of pulmonary failure and has been applied in more than 70 children over a period of 1 to 3 weeks. The VAD (Berlin Heart) has been used since 1990 in 56 children for long-term support, when the heart function had to be supported for up to several months. In VAD use there are multiple differences in indication, physiology, underlying disease, technique, anticoagulation and complications between infants, children and adults. In every case of MCS there is contact and complement activation as a reaction of the blood to foreign surfaces, resulting in capillary leak and activation of coagulation and anticoagulation systems with the risk of thrombosis or bleeding. In particular, young infants are prone to systemic inflammatory response in the form of capillary leak. In a prospective study we compared the complement activation after cardiac operations with or without CPB in 35 infants and measured serially the complement function and concentrations or activity of C1q, C3, C4, C1 esterase inhibitor, factor B, the activated split product C3a, prekallikrein and factor XIIa of the contact system. We found that complement activation occurs in all infants but is significantly higher in the group with CPB. Contact activation occurred only in patients who undergo CPB. Thus, the inflammatory response is caused by the use of a CPB circuit and to a lesser degree by surgical procedures and anesthesia. In 27 infants with CPB surgery we prospectively investigated the early clinical parameters that predict the development of capillary leak syndrome (CLS) and examined the relationship between CLS and complement and contact activation and C1 esterase inhibitor during and after bypass. We found that contact and complement activation occurs during CPB and contributes to CLS more frequently in infants of a younger age and with a prolonged bypass time. This activation and decrease in C1 esterase inhibitor was strongly expressed in the CLS group. Although MCS in intractable heart failure in children has normally been limited to centrifugal pumps and ECMO, we implanted 28 children with the pediatric sized pulsatile air-driven Berlin Heart VAD. Our aim was to keep the children alive and allow recovery from shock sequeale until later transplantation or myocardial recovery. Twelve children were brought to the operating room under cardiac massage. In total 12 children died on the system, but thirteen children were transplanted and three were sucessfully weaned from the system. Acute myocarditis appears to be a promising precondition for complete recovery during VAD support and in patients with cardiomyopathy support until transplantation is the goal for the future. We reviewed the course of 95 children who had undergone heart transplantation in our center to investigate whether previous VAD support has an impact on long-term outcome after transplantation. Three groups were compared and we found that bridging to transplantation with a pulsatile pneumatic VAD is a safe procedure in pediatric patients. After transplantation the overall survival rate is 86 % at 1 month, 82 % at 1 year and 75 % at 5 years. The survival of children previously supported with a VAD is similar to that of patients who were bridged with inotropes or who awaited heart transplantation electively. In 4 children with fulminant myocarditis and cardiogenic shock in whom all aggressive medical treatment failed we found that artificial replacement of the heart with complete unloading was followed by total recovery; 3 patients were successfully weaned from the device. No patient died and heart transplantation was necessary in only one child. Retrospectively we examined the course of 84 children who were treated at the ICU, presenting severe cardiac failure due to cardiomyopathy. In 15 of them medical treatment failed and the disease progressed so rapidly that they would have died during the waiting period before a suitable donor organ was found. After resuscitation these 15 children were supported with a VAD. Only 3 died during the waiting period and 12 (80%) underwent later heart transplantation. Progress has been rapid towards individualized choice of mechanical circulatory support systems for children of different ages and with different indications. With the Berlin Heart VAD prolonged circulatory support until myocardial recovery or until heart transplantation is effective in children and infants. It offers time to restore organ function, allows extubation, mobilization and neurological examination and increases the chances for successful transplantation. It can be used with low device-related morbidity and satisfactory results especially in the myocarditis and the cardiomyopathy groups. Complete recovery from secondary organ dysfunction should be achieved before heart transplantation is considered. We expect not only that children with end-stage heart failure will benefit from long-term VAD support, but also that fewer organs from young donors will be lost. Of particular importance is our experience with myocardial recovery in children with acute myocarditis in whom the devices could be explanted.

Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine autosomal dominant vererbte Herzmuskelerkrankung. Es kommt zu einer asymmetrischen Hypertrophie insbesondere des Herzmuskels. Symptome sind unspezifisch und reichen von Dyspnoe bis hin zu Synkopen. Gelegentlich ist der plötzliche Herztod die erste Manifestation der Erkrankung. Molekulargenetische Untersuchung des Genomes dieser Patienten zeigten, dass diese Patienten Mutationen im Proteinen des Sarkomers aufwiesen. Hierunter fällt das beta-MHC-Gen und alpha-Tropomysin-Gen. Wir untersuchten 45 nicht miteinanderverwandte Patienten auf Mutationen im beta-MHC-Gen und im alpha-Tropomysin-Gen. Folgende molekulargenetische Untersuchungen wurden angewendet: Polymerase-Ketten-Reaktion, Single-Strand-Polymorphismus-Anlyse und Sequenzierung. Bei 6 Patienten (13%) fanden wir eine Mutation im beta-Myosin-Gen. Kein Patient hatte eine Mutation im alpha-Tropomyosin-Gen. In der Literatur wird eine Mutation im beta-MHC-Gen in bis zu 35% und im alpha-Tropomyosin-Gen in bis zu 3% der Fälle angenommen. Unsere Patienten hatten die Mutationen: Exon 13 Arg403Trp und Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Die Mutationen Arg403Trp und Arg719Trp waren vorher bereits bekannt. Die Mutationen, Ile736Thr, Val411Ile, Leu796Phe und Cys905Phe wurden in der Form von uns erstmals ermittelt. Offensichtlich besitzen unsere Patienten überdurchschnittlich häufiger Mutationen in anderen Genen, die in dieser Studie nicht untersucht wurden. Der Phänotyp der Krankheit der HCM war bei unserem Patientenkollektiv sehr heterogen, und es ließen sich keine signifikanten Unterscheidungen eststellen. So haben wir uns darauf beschränkt, bei den 6 Patienten mit Mutationen nur nach den von Burn et al. (1997) aufgestellten Risikofaktoren zu suchen, die einen plötzlichen Herztod herbeiführen können, und haben sie danach in Patienten mit einem höheren oder niedrigeren Risiko eingestuft. Kriterien für ein erhöhtes Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden, wurden von Patienten mit den Mutationen: Exon 13 Arg403Trp, Exon 13 Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr und Exon 21 Leu796Phe erfüllt. Mutationen an diesen Positionen sind auch in der Literatur mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert worden. Der Patient mit der Mutation im Exon 23 Cys905Phe wies wenige Risikofaktoren auf und unterscheidet sich somit nicht von den in der Literatur beschriebenen Patienten. Wir konnten dies mit unseren Ergebnissen bestätigen. / Hypertrophic Cardiomyopathy is disease of the cardiac muscle which results in an asymmetric hypertrophy especially of the interventricularseptum of the heart. It is transmitted in an autosomal dominant way. The symptoms are unspecific reaching from dyspnoe to syncopes. Sometimes the sudden death is the first manifestation of the disease. Molekular genetic researches showed that in the patients genes Mutations in proteins of the sarkomer were detectable. Two of them are alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We examined 45 unrelated Patient of the existence of Mutations in alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We used following Examinations: PCR, SSCP, Sequencing. A mutation in the beta-Myosin Heavy Chain were found in 6 Patients (13%), non in alpha-Tropomyosin. Generally mutations are expected in 35% in beta-Myosin Heavy Chain and 3% in alpha-Tropomyosin. Our patients seem to have mutations in genes we did not examine in this study. We detected Mutations in: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Mutation Arg 403Trp and Arg719Trp have been known in this form before, the others were new. As the phenotypes of our patients were heterogenous and not significantly to be distinguished we looked for risk factors for sudden death as described by Burn et al. 1997 within our group of patients with mutations. Five Persons showed risk factors as discribed: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe. The person with the mutation Exon 23 Cys905Phe showed no risk factors for sudden death. Our results correlate with those of earlier studies. The patient with the mutation Exon 23 Cys905Phe was classified as a low risk patient while the other mutations correlate with a further high risk.

Einleitung Der interventionelle Verschluß eines einfachen Vorhofseptumdefekts (ASD) vom Sekundumtyp und eines persistierenden Foramen ovale (PFO) ist zur Routinemethode gereift (1). Die Intervention wird unter Röntgendurchleuchtung (Strahlenexposition) durchgeführt. Sie ist wegen der geringen Invasivität auch bis ins hohe Alter mit deutlich niedrigerem Risiko als eine Operation durchführbar (2). Die hier vorgestellten Arbeiten haben systematisch untersucht, welche Möglichkeiten bestehen, bei der Intervention auf eine Strahlenexposition zu verzichten (3-6), welche interventionellen Möglichkeiten bei multiplen Defekten und Vorhofseptumaneurysmen bestehen (7,8) und welche Auswirkungen ein restriktiver linker Ventrikel auf die hämodynamische Adaptation nach Defektverschluß haben kann (9-11). Methodik Alle Untersuchungen wurden im Rahmen der klinischen Routine im Herzkatheterlabor am sedierten Patienten mit Vorhofseptumdefekt vom Sekundumtyp, persistierendem Foramen ovale, perforiertem Vorhofseptumaneurysma oder multiperforiertem Vorhofseptum durchgeführt. 1. Es wurde eine Methode zum Verschluß von Vorhofseptumdefekten unter alleiniger Ultraschallkontrolle entwickelt, d.h. unter vollständigem Verzicht auf die sonst notwendige Röntgenstrahlung. 2. Die Morphologie von Vorhofseptumaneurysmen und multiperforierten Vorhofsepten wurde analysiert und im Hinblick auf die interventionellen Verschlußmöglichkeiten klassifiziert. Dabei wurde auch die Möglichkeit der simultanen Implantation mehrerer Okkluder mit einbezogen. 3. Zur Erkennung von Patienten mit einem restriktiven linken Ventrikel, der unmittelbar nach ASD-Verschluß insuffizient werden könnte, wurde eine Methode der präinterventionellen hämodynamischen Evaluation etabliert. Dazu wird die Vorlast und die diastolische Funktion des linken Ventrikels unter temporärem Verschluß des ASD mit einem Okklusionsballon untersucht. Demaskiert sich eine linksventrikuläre Restriktion, so wird als Therapiekonzept der Ventrikel auf den interventionellen Verschluß durch eine prophylaktische 'Konditionierung' mittels Diuretika und Inotropika vorbereitet. Resultate 1. Interventioneller ASD-Verschluß ohne Strahlenexposition Wir konnten zeigen, daß der interventionelle ASD-Verschluß ohne Einsatz von Röntgenstrahlung durchführbar ist (3). Dies gilt für die präinterventionelle Diagnostik, die invasive Größenmessung (Ballonsizing) (6) und den interventionelle Verschluß selbst (4). Als einziges bildgebendes Verfahren für die Intervention dient die Echokardiographie. Im Vergleich zum Standardprocedere waren beim Verzicht auf eine Strahlenexposition gleich gute Ergebnisse zu erzielen, die Prozedurdauer war vergleichbar. Beim spontan atmenden Patienten sind für diese Methode höhere Dosen an Sedierung erforderlich, um die längere Verweilzeit der transösophagealen Echokardiographiesonde zu ermöglichen (5). Der Amplatzer Occluder ist wegen seiner guten Sichtbarkeit im transösophagealen Ultraschall, seiner Rotationssymmetrie und seiner einfachen Plazierung für diese neue Methode des ASD-Verschlusses ohne Röntgenstrahlung besonders geeignet. 2. Verschluß morphologisch komplexer Vorhofseptumdefekte Auch multiperforierte Vorhofsepten können interventionell erfolgreich verschlossen werden. Bei dicht nebeneinander liegenden Defekten ist dies mit einem Occluder, der alle Defekte abdeckt, möglich, bei weiter auseinanderliegenden Defekten ist die simultane Implantation zweier Occluder sinnvoll. Zwei Occluder führen mit größerer Sicherheit zu einem Verschluß ohne Restshunt (7). Multiple Defekte sind häufig mit einem Vorhofseptumaneurysma vergesellschaftet. Im Hinblick auf die Interventionsmöglichkeiten läßt sich diese Anomalie in vier Gruppen unterteilen: Aneurysma mit PFO (Typ A), mit ASD (Typ B), mit mehreren dicht nebeneinander liegenden Defekten (Typ C) und große Aneurysmen mit einer Vielzahl irregulär verteilter Perforationen (Typ D). Die ersten drei Formen lassen sich interventionell verschließen. Dabei gelingt zumindest eine Teilstabilisierung der Aneurysmen (8). 3. Vorhofseptumdefekte und restriktiver linker Ventrikel Wir konnten zeigen, daß insbesondere bei älteren Patienten mit ASD eine verdeckte linksventrikuläre Restriktion vorliegen kann. Ein interventioneller ASD-Verschluß kann bei diesen Patienten zur akuten kardialen Dekompensation führen (9). Als Hinweis auf eine gestörte linksventrikuläre Compliance fanden wir bei temporärer Okklusion des Defekts einen deutlichen Anstieg des linksatrialen Drucks und einen gestörten Mitralklappeneinstrom (10). Nach einer prophylaktischen 'Konditionierung' des linken Ventrikels mittels vorlastsenkenden und inotropiesteigernden Medikamenten (Diuretika, Phosphodiesterasehemmer, Katecholamine) gelang bei fast allen Patienten der interventionelle ASD-Verschluß mit guter Adaptation des Ventrikels, ohne daß es zur kardialen Dekompensation kam (11). Schlußfolgerungen Die in dieser Habilitationsschrift ausgeführten Arbeiten haben weiterführende Fragestellungen und Grenzbereiche des interventionellen Verschlusses von ASD und PFO aufgezeigt und neue interventionelle Therapiestrategien dargestellt. Dadurch ist es möglich, im klinischen Alltag weniger Röntgenstrahlung und Röntgenkontrastmittel zu verwenden, auch morphologisch komplexe Defekte standardisiert zu behandeln und selbst im hohen Alter bei Vorliegen einer linksventrikulären restriktiven Dysfunktion Defekte mit geringem Risiko zu verschließen. / Introduction Interventional closure of the simple secundum type atrial septal defect (ASD) and of persistent foramen ovale (PFO) has developed into a routine procedure (1). The intervention is carried out under X-ray monitoring (X-ray exposure). Since it is minimally invasive it can be carried out even in patients of advanced age with significantly less risk than an operation (2). The work presented here investigates systematically the possibilities of carrying out the intervention without X-ray exposure (3-6) and in the case of multiple defects and atrial aneurysms (7, 8). It also looks at the effects of a restrictive left ventricle on hemodynamic adaptation after closure of the defect (9-11). Methods All examinations were carried out as part of the clinical routine of the heart catheter laboratory in sedated patients with a secundum type atrial septal defect, persistent foramen ovale, perforated atrial aneurysms or multiply perforated atrial septum. 1. A method was developed whereby the closure of atrial septal defects can be carried out solely under echocardiographic monitoring, i.e. completely without X-ray exposure. 2. The morphology of atrial septal aneurysms and multiply perforated atrial septum was analyzed and classified with regard to the possibilities of interventional closure. The possibility of simultaneous implantation of several occluders was also considered. 3. To recognize patients with a restrictive left ventricle, which might become insufficient directly after ASD closure, a method of preinterventional hemodynamic evaluation was established. This involves examining preload and the diastolic function of the left ventricle during temporary closure of the ASD with an occlusion balloon. If this procedure reveals left ventricular restriction, the ventricle is prepared for interventional closure by prophylactic conditioning by means of diuretics and inotropes. Results 1. Interventional ASD Closure without X-Ray Exposure We were able to show that interventional ASD closure is possible without the use of X-rays (3). This applies to the preinterventional diagnostic procedures, invasive size measurement (balloon sizing) (6) and the interventional closure itself (4). The sole imaging procedure used for the intervention is echocardiography. In comparison with the standard procedure, the results are equally good and the duration of the procedure is comparable. In the spontaneously breathing patient higher sedative doses are necessary so that the transesophageal echocardiography tube can remain in place throughout (5). The Amplatzer occluder is particularly suitable for this new method because it is easily viewed in transesophageal echocardiographic imaging, rotationally symmetrical and easily positioned. 2. Closure of Morphologically Complex Atrial Septal Defects Multiple perforations of the atrial septum can also be successfully closed by intervention. If the defects are close together, one occluder can be used to cover all the defects; if they are further apart, the simultaneous implantation of two occluders is indicated. Two occluders are more likely to achieve occlusion without residual shunt (7). Multiple defects are often associated with an atrial septal aneurysm. With regard to the interventional possibilities these anomalies can be divided into four groups: aneurysm with PFO (type A), with ASD (type B), with several defects situated close together (type C) and large aneurysms with a number of irregularly distributed perforations (type D). The first three types may be closed by intervention, which mostly achieves partial stabilization of the aneurysms (8). 3. Atrial Septal Defects and Restrictive Left Ventricle We showed that, in particular in older patients with ASD, left ventricular restriction may be concealed. In these patients interventional ASD closure can lead to acute cardiac decompensation (9). A sign of disruption of left ventricular compliance was a marked rise in the left atrial pressure and disturbance of the mitral valve inflow during temporary occlusion of the defect (10). Following prophylactic 'conditioning' of the left ventricle by drugs that reduce the preload and increase inotropism (diuretics, phosphodiesterase inhibitors, catecholamines), interventional ASD closure succeeded in almost all patients with good adaptation of the ventricle and without cardiac decompensation occurring (11). Conclusion The work reported here addresses complex questions and frontier areas of the interventional closure of ASDs and PFO and presents new interventional strategies. It enables less X-ray exposure and less X-ray contrast medium to be used in clinical practice. Morphologically complex defects can be treated by standard procedures and with a small risk, even in patients with advanced age and left ventricular restrictive dysfunction.

Diese Arbeit befasst sich tierexperimentell und klinisch mit Aspekten der Nierenfunktion bei der Behandlung angeborener Herzfehler. Von Patientenseite sind das Neonatal- und Säuglingsalter und ab der Adoleszenz eine chronische Zyanose, von Behandlungsseite Röntgenkontrastmittelgaben, Dauer, Blutviskositätsänderungen und Kreislaufstillstand am kardiopulmonalen Bypass Risikofaktoren. Cortikosteroidgaben, Optimierung von Blutviskosität und Hydratation sowie eine prophylaktische Peritonealdialyse sind Ansätze zur Behandlung eines Nierenschadens. Die Ergebnisse zeigen, dass Verbesserungen der Plasmaviskosität Nierenschäden am hypothermen kardiopulmonalen Bypass vermindern während eine Cortikosteroidgabe vor Kreislaufstillstand bei Ferkeln nicht nephroprotektiv wirkt. Bei Risikopatienten erweist sich der prophylaktische Einsatz einer Peritonealdialyse als günstig. Bei chronisch zyanotischen Patienten mit einer Glomerulopathie und einem erhöhtem Risiko für Röntgenkontrastmittelexposition und kardiopulmonale Byppassoperationen muss der Nierenstatus die Operationsplanung und postoperative Therapie beeinflussen. Nephroprotektion und Verbesserungsmöglichkeiten der Blutviskosität am kardiopulmonalen Bypass müssen weiter untersucht werden. / This work focusses on clinical aspects of kidney function in the treatment of congenital heart disease. Neonates and infants as well as adolescents with cyanosis may be especially at risk. Contrast agents, duration, blood viscosity changes, and circulatory arrest in cardiopulmonary bypass may be risk factors. Corticosteroids, optimized blood viscosity and hydration, and early onset of peritoneal dialysis are considerations of treatment. Our results demonstrate a reduction of renal damage with optimized plasma viscosity during hypothermia in cardiopulmonary bypass, while corticosteroids have no advantage in young pigs after circulatory arrest. Prophylactic treatment with peritoneal dialysis has advantages in patients at risk. In chronicly cyanotic patients with glomerulopathy the risk of contrast agents and cardiopulmonary bypass is elevated. Thus, renal status should influence operative procedures and postoperative treatment. The possibilities of nephroprotection and improvement of blood viscosity should be further evaluated.

Das mit dem kardiopulmonalen Bypass assoziierte kapilläre Leck bei Operationen am offenen Herzen führt zu einem Anstieg des totalen Wassergehalts des Körpers, wobei es vor allem zu einer pulmonalen sowie myokardialen Ödementwicklung kommt. Mit der von Naik, Knight und Elliott (1991) hinsichtlich Filterposition und Filtrationszeitpunkt beschriebenen modifizierten Form der Ultrafiltration unmittelbar nach Abgang vom Bypass konnte eine markante Reduzierung der mit dem Bypass assoziierten Flüssigkeitsakkumulation sowie eine unmittelbare Verbesserung der hämodynamischen Parameter (Herzindex, myokardiale Kontraktilität, verminderter postoperativer Verbrauch inotroper Substanzen) nachgewiesen werden. Ziel vorliegender Studie ist deshalb die Untersuchung der Auswirkung der modifizierten Ultrafiltration auf die Lungenfunktion. Für diese Studie wurden 37 Kinder (Alter 3 Tage bis 92 Monate, Gewicht 3,1 bis 21,3 kg) beobachtet, bei denen die operative Korrektur eines angeborenen Herzfehlers unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (kardiopulmonaler Bypass mit extrakorporaler Membranoxygenierung) vorgenommen wurde. Bei 27 Kindern wurde nach Abgang von der Herz-Lungen-Maschine die modifizierte Hämofiltration durchgeführt, 10 Kinder dienten als Kontrollgruppe. Bei allen Patienten wurden vor Beginn sowie nach Abschluß des Einsatzes der Herz-Lungen-Maschine, nach der ca. zehn Minuten dauernden modifizierten Ultrafiltration bzw. bei der Kontrollgruppe zu einem vergleichbaren Zeitpunkt ca. zehn Minuten nach Entwöhnung vom kardiopulmonalen Bypass und nach einem weiteren Zeitraum von ca. zehn Minuten mittels dynamischer Lungenfunktionsmessung Parameter der Lungenmechanik (dynamische Compliance und Resistance) sowie Lungenfunktion (alveoloarterielle Sauerstoffdifferenz) bestimmt. Außerdem wurden hämodynamische (arterieller und zentralvenöser Blutdruck) und rheologische Veränderungen (Hämoglobin, Hämatokrit) aufgezeichnet. Bei der modifizierten Ultrafiltration zeigte sich unmittelbar nach Filtrationsende mit dem signifikanten Anstieg der Compliance um 13,9 % ein Effekt, der sich etwa 10 Minuten nach Filtrationsende noch weiter steigerte. Weiterhin konnte ein Abfall der alveoloarteriellen Sauerstoffdifferenz um insgesamt 29,2 % gemessen werden. Es ließ sich jedoch keine proportionale Abhängigkeit zwischen der Ultrafiltratmenge und der Verbesserung der Lungenfunktion nachweisen. Die von anderen Autoren unter modifizierter Ultrafiltration festgestellten Veränderungen der Hämodynamik, wie zum Beispiel der signifikante Anstieg des arteriellen Blutdruckes, oder der rheologischen Veränderungen, wie zum Beispiel ein Anstieg des Hämatokrit-Wertes, ließen sich bestätigen. Die Ergebnisse zeigen, daß durch die modifizierte Technik der Ultrafiltration eine unmittelbare Verbesserung der postoperativen Lungenfunktion erreicht werden kann. / The capillary leak, associated with cardiopulmonary bypass in open heart surgery, causes a rise of total body water resulting in tissue, especially in pulmonary and myocardial edema. The modified ultrafiltration is a new aproach to reduce these edemas, first described by Naik, Knight and Elliot in 1991. With the modification of the postition of the ultrafilter in the bypass circuit and the time of filtration in the first minutes after the patient has been weaned from bypass a significant reduction of the bypass associated fluid accumulation could be shown as well as an improvement of hemodynamics (heart index, myocardial contractility, reduced need of inotopic drugs). To investigate the influence of the modified ultrafiltration on the lung function is the objective of this study. In this study 37 children (aging from 3 days to 92 months, weighting from 3.1 to 21.3 kg) have been examined in cardiac surgery for moderate to severe congenital heart disease with the application of the cardiopulmonary bypass. The effect of modified ultrafiltration, which immediately started after being weaned from the cardiopulmonary bypass, was studied in 27 children, 10 children formed the controll population. In all patients alterations in pulmonary mechanics (dynamic compliance and resistance), in pulmonary function (alveolar-arterial difference of oxygen), in hemodynamics (arterial and central venous blood pressure, heart rate) and in blood values (hemoglobin, hematocrit) could be recorded at frequent intervals. The measurements were done before and after being weaned from bypass, after conclusion of the modified ultrafiltration respectively after a comparable intervall in the control group and about 10 minutes later before the closure of the chest was performed. After the modified ultrafiltration a significant increase of pulmonary compliance of about 13.9 % was observed, an effect, which was further amplified in the next 10 minutes. Furthermore a decrease of alveolar-arterial difference of oxygen of 29.2 % could be shown, but no correlation between the amount of ultrafiltrat and improvement of pulmonary function could be proved. Other findings like a significant increase of arterial blood pressure or an increase of the hematocrit, which were also described by other authors in previous studies, could be confirmed. The results indicate, that by using the modified technique of ultrafiltration an improvement of pulmonary function is achievable.

Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) wird in der Herzchirurgie zur Korrektur komplexer angeborener Herzfehler angewendet. In den letzten Jahren zeigte sich eine Abnahme der Morbidität und Mortalität nach kardiochirurgischen Eingriffen. Es entstanden aber gleichzeitig Bedenken über eine Beeinträchtigung der neurologischen Funktion und psychomotorischen Entwicklung der operierten Kinder. Wir untersuchten das morphologische Schädigungsmuster im Gehirn nach extrakorporaler Zirkulation mit Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) in einem neonatalen Tiermodell. Zusätzlich evaluierten wir morphologisch den Einfluss einer neuroprotektiven Vorbehandlung mit systemischer und intrathekaler Applikation von Methylprednisolon (MP). Material und Methoden: 24 neugeborenen Ferkeln mit einem Alter unter 1 Woche (Gewicht: 2,1 ± 0,5 kg KG) wurden mittels eines cardiopulmonalen Bypass(CPB) bei 15 °C rektaler Körpertemperatur einem totalen Kreislaufstillstand (KSTH) von 120 Minuten ausgesetzt. Nach Reperfusion wurden die Tiere vom CPB entwöhnt und für 6 Std. überwacht. Eine Gruppe ohne Intervention mit 12 Tieren diente als Kontrollgruppe, bei 7 Tieren wurde eine systemische und bei 5 Tieren eine intrathekale Methylprednisolongabe (Urbason) präoperativ durchgeführt. Das Gehirn wurde nach Fixierung regional histologisch und immunhistochemisch untersucht. Die nekrotischen und apoptotischen Neurone wurden quantitativ in Hippocampus, Kortex, Stammganglien und Kleinhirn erfasst. Molekulargenetische Untersuchungen erfolgten im frontalen Kortex und es wurde die Genexpression mittels "Real-time PCR" für das Hitze-Schock-Protein 70 kD (HSP 70) und die apoptotischen Gene Bak, FAS und Bcl-xL erfasst. Ergebnisse: Das Schädigungsmuster nach KSTH von 120 Minuten bestand aus Nekrose der Neuronen mit einem Fokus in Hippocampus, Kleinhirn und Kortex. Zusätzlich kam es im Gyrus dentatus zum Auftreten apoptotischer Neuronenveränderungen, wobei durch die MP-Vorbehandlung die Anzahl apoptotischer Neurone zunahm. Unter der systemischen Steroidbehandlung kam es zu einer signifikanten Hyperglykämie. Molekulargenetisch zeigten sich bei systemischer Steroidvorbehandlung eine Induktion pro-apoptotischer Gene. Nach intrathekaler Steroidgabe war das Verhältniss zugunsten der anti-apoptotischen Gene signifikant verändert. Die Expression des HSP-70 war nur in der intrathekalen Gruppe signifikant erhöht und scheint im Zusammenhang mit einer geringeren neuronalen Zellschädigung zu stehen. Schlussfolgerung: Eine systemische Vorbehandlung mit MP zeigte keinen neuroprotektiven Effekt, im Gegenteil kam es zu einer Zunahme nekrotischer und apoptotischer neuronaler Zellveränderungen. Bei intrathekaler Applikation des MP und Umgehung der Blut-Hirn-Schranke kam es zu einer signifikanten Reduktion der nekrotischen Zellveränderungen im Sinne einer neuroprotektiven Wirkung. Die routinemäßige Applikation von Steroiden in der Kinderherzchirurgie sollte aufgrund dieser Ergebnisse kritisch überdacht werden. / We evaluated the mode of neuronal cell injury and the possible neuroprotective effect of pretreatment with high dose steroids in a neonatal piglet model with CPB and 120 minutes deep hypothermic circulatory arrest (DHCA). Methods: 24 neonatal piglets (age < 10 days and 2,1 ± 0,5 kg BW) were included in this study. Three groups were formed, one group without any additional pharmacological treatment (n=12) served as control group, two groups with a high dose methylprednisolone (MP) pretreatment, where 30 mg / kg/ BW MP (Urbason) was administered either systemically preoperatively (n=7), or intrathecally 4-6 hours preoperatively (n=5). All animals were anaesthetized, intubated and mechanically ventilated. After median sternotomy the animals were connected to CPB by cannulation of the aorta and right atrium. Full flow CPB (200 ml/kg/min) was initiated to achieve homogeneous systemic cooling. Circulatory arrest for 120 min. was induced when rectal temperature of 15°C was achieved. After rewarmed reperfusion and establishment of stable cardiac ejection the animals were weaned from CPB and monitored for 6-8 hours. Thereafter the animals were sacrificed and the brain was immediately removed, cut in standardized sections and fixated and frozen for further histological and immunohistochemical studies. Neuronal cells were counted in cerebral cortex, basal ganglia, hippocampal region and cerebellum in respect to apoptotic and hypoxic-necrotic neuronal cell changes in each animal. Real-time PCR was performed from frozen brain sections for analysis of expression of heat-shock-protein 70kD (HSP 70), FAS, Bak and Bcl-xl. Results: The main preliminary findings of this neonatal ischemic brain model were the quantitative evaluation of cell injury including perivascular astroglial cells and necrotic and apoptotic neuronal cell changes. The systemic application of high dose methylprednisolone lead only to a slight reduction of edema, but it produced a significant hyperglycemia and aggravation of neuronal necrosis. Intrathecal MP was effective in reducing neuronal necrosis without appearance of hyperglycemia. Application of steroids lead to an induction of neuronal apoptosis in the hippocampus. Increased pro-apoptotic gene expression were detected with steroid pretreatment. Increased expression of HSP 70 may reflect reduction in neuronal cell death. Conclusion: Systemic pretreatment with methylprednisolone seems not to be effective for neuroprotective goal during cardiac surgery with DHCA. In contrast intrathecal steroid treatment could reduce neuronal cell death significant. The pronounced apoptotic neuronal cell changes, which were seen after steroid pretreatment, raises concern with regard to the routine use of methylprednisolone during pediatric cardiac surgery.

Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den funktionellen und strukturellen Veränderungen im Zentralnervensystem im Zusammenhang mit angeborenen Vitien und deren chirurgischer Behandlung mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) sowohl klinisch als auch tierexperimentell auseinander mit dem Ziel, neuroprotektive Strategien zu entwickeln. Wir haben mit den verfügbaren Methoden der Neuroüberwachung die charakteristischen Verläufe definiert und beschrieben. Zusätzlich wurden diese nicht-invasiven Methoden wie die Nahinfrarot-Spektroskopie sowohl klinisch als auch tierexperimentell validisiert. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Methoden eine zuverlässig signifikante globale Alteration in der Oxygenation und Perfusion anzeigen. Durch das Erarbeiten und die Charakterisierung des Verlaufs der Serumwerte des astroglialen Proteins S-100B wurde die klinische Wertigkeit genauer definiert. Es konnte klinisch und tierexperimentell gezeigt werden, dass die abnorm erhöhten Werte des S-100B im Serum von einem signifikanten diagnostischen Wert sind. Im Gegensatz dazu wurde die untergeordnete Rolle der Bestimmung von neuronalen Marker im Serum bestätigt. Durch die tierexperimentellen Arbeiten wurde gezeigt, dass die überwiegenden morphologischen Veränderungen nach EKZ im Gehirn in den Astrozyten und Gliazelen zu finden sind. Die neuronale Zelldegeneration war nach dem tiefhypothermen Kreislaufstillstand überwiegend in Form von hypoxischer Zellnekrose. Die apoptotische Zelldegeneration trat zellspezifisch im Gyrus Dentatus des Hippocampus auf. Vor allem konnte die bedeutende protektive Rolle der Hypothermie und der hypothermen Perfusion der EKZ demonstriert werden. Bei einer effektiven systemischen Kühlung an der EKZ könnte ein Kreislaufstillstand ohne signifikante neuronale Schädigungen überstanden werden. Die EKZ und der tiefhypotherme Kreislaufstillstand stellen an sich für das unreife Gehirn eine grobe nicht-physiologische Situation dar. Im Tiermodel könnte histologisch gezeigt werden, das die systemische Vorbehandlung mit Methylprednisolone keine protektive Wirkung hat. Obwohl eine signifikante Neuroprotektion durch Gabe von FK506 und Cyclosporin unter extremen Bedingungen der EKZ und tiefhypothermem Kreislaufstillstand erzielt wurde, bedarf es vor einer klinischen Anwendung weiterer tierexperimenteller und klinischer Überprüfungen. / The aim of our clinical and experimental studies was to evaluate functional and structural changes in the brain during corrective cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) and deep hypothermic circulatory arrest (DHCA) in order to develop neuroprotective strategies. Using the available neurmonitoring methods such as the transcranial Doppler and near infrared spectroscopy (NIRS) characteristic changes in cerebral perfusion and oxygenation were defined and described according to the changes in hemodynamic parameters such perfusion pressure, temperature and flow rate. The diagnostic value of the astrocytic cell protein S100B was evaluated by measurement of the serum concentrations in infants and children with and without neurological complications. Additionally, the normal and abnormal release patterns were evaluated in experimental setting using an animal model of CPB and DHCA. According to the neuropathological assessment of the brain initial morphological changes were found predominantly in the astroglial cells. Systemic hypothermic perfusion on CPB before the induction of circulatory arrest period of 60 minutes was significantly protective. Ischemic neuronal injury in form of cell nekrosis was found in different brain region particularly after the prolongation of circulatory arrest time in deep hypothermia. The apoptotic cell death was found predominantly in the hippocampal region of the dentate gyrus. The routinely prophylactic systemic use steroid during cardiac surgery is not protective against ischemia and has been found to induce apoptosis in the hippocampus. In the same model the systemic pre-treatment with single high dose of Cyclosporin and FK506 decreased significantly the ischemic neuronal cell injury in different brain region. However, before clinical use further studies are necessary to optimise the dose and mode of application.