In der vorliegenden Arbeit wurden einige Aspekte der Angiogenese unter besonderer Berücksichtigung des Wachstumsfaktors Angiogenin untersucht. In der Sektion I der Arbeit wird ein standardisiertes Tiermodell in der Ratte vorgestellt, das die Wirkung angiogenetischer Faktoren zur Stimulierung der Angiogenese in ischämischen Geweben quantitativ erfaßt. Damit wurde ein in vivo Modell geschaffen, das die quantitative Beurteilung der therapeutischen Effekte von lokal applizierten Wachstumsfaktoren zur indirekten Revaskularisation ischämischer Gewebe erlaubt. Bereits 1,9 ng des Wachstumsfaktors Angiogenin, lokal appliziert, stimulierten 07 Tage nach Ischämieinduktion die Angiogenese signifikant. Gesamtgefäßanzahl und Kapillaren pro mm 2 waren nach Angiogeningabe signifikant höher. Langzeitbeobachtungen bis 70 Tage nach Ischämieinduktion zeigten, daß die Regulation der Angiogenese einer gedämpften sinusförmigen Schwingung entspricht, deren Amplitude und Frequenz durch Angiogeninapplikation im Vergleich zu den Kontrollen deutlich gesteigert wurde. Dieser Trend ließ sich abgeschwächt auch bei alleiniger lokaler Applikation von Collagen I ohne Gabe eines Wachstumsfaktors nachweisen. Bei dem Vergleich der Dosis-Wirkungsbeziehung von Angiogenin und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) erwies sich Angiogenin zur Stimulation der indirekten Revaskularisation 2,5-mal potenter. 10 ng Angiogenin stimulierten signifikant die Angiogenese 07 Tage nach Applikation. 250 ng bFGF und 100 ng Angiogenin stimulierten jeweils hoch signifikant die Gefäßneubildung. Der initiale angiogenetische Effekt von bFGF und Angiogenin beruht auf der Neubildung haupt-sächlich von Kapillaren. In der Sektion II wird eine Methode zur Beschichtung kleinkalibriger Gefäßprothesen mit Wachstumsfaktoren beschrieben und ein Tiermodell in White New Zealand Kaninchen zur Testung der Offenheitsrate der Gefäßprothesen in vivo vorgestellt. Die "patency rate" der im-plantierten 5 cm langen und im Durchmesser 2 mm messenden PTFE-Prothesen war auch mit angiogenetischer Beschichtung für klinische Zwecke nicht ausreichend. Offenheitsraten von 24 Stunden wurden mit der kombinierten angiogenetischen Beschichtung der Prothesen mit 1 µg bFGF und 285 µg Angiogenin erreicht. Alle anderen Beschichtungen zeigten eine wesentlich kürzere Offenheitsrate. Prothesen mit alleiniger Angiogeninbeschichtung (285 µg) blieben 8 Stunden offen. Prothesen mit alleiniger Beschichtung mit bFGF (1 µg) waren bereits nach 6 Stunden verschlossen. Die schlechteste Offenheitsrate mit nur 2 Stunden bzw. nur 1 Stunde wiesen die nur mit Heparin (100 E) bzw. nur mit Gelatine beschichteten Prothesen auf. Die Verwendung des Matrixfaktors Gelatine als Träger der Angiogenesefaktoren zur Beschichtung der Prothesen war aufgrund seiner hohen Thrombogenität hauptsächlich für die schlechte Offenheitsrate verantwortlich. In der Sektion III wird eine Methode zur Herstellung modifizierten Angiogenins vorgestellt. Durch Phosphorylierung der Aminosäure Serin im Angiogeninmolekül durch Proteinkinase C, ließ sich ein weniger kationisches Angiogenin in vitro herstellen, daß im alkalischen Milieu (bei pH 8) instabil war. Mit der Phosphorylierung durch Proteinkinase C ließen sich Phosphorylie-rungsraten für Angiogenin von bis zu 49 % erzielen. Höhere Phosphorylierungs-raten wurden mit der Proteinkinase C bei der Phosphorylierung von Histon V S mit über 50 % und von bFGF mit 84 % erzielt. Die spezifische Aktivität der Proteinkinase C betrug 2,7 µmol/min/mg bei Histon V S als Substrat. Die Michaelis-Konstanten wurden für Angiogenin mit km = 50 µM, für bFGF mit km = 3,3 µM und für Histon V S mit km = 10,0 µM be-stimmt. Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit lag dabei für die Phosphorylierung von Angiogenin bei vmax = 120 pmol/min/mg, von bFGF bei vmax = 100 pmol/min/mg und von Histon V S bei vmax = 66,7 nmol/min/mg. Die im Abschnitt 3 formulierten Fragen 1 12 lassen sich zusammenfassend wie folgt beantworten: 1. Ist die Wirkung angiogenetischer Faktoren in einem standardisierten Tiermodell quantifizierbar? Ja. Das an männlichen Lewis Inzuchtratten standardisierte Tiermodell erlaubt die quantitative Untersuchung der angiogenetischen Potenz von Wachstumsfaktoren zur indirekten Revaskularisierung ischämischer Gewebe in vivo. 2. Welche Langzeitwirkung hat Angiogenin in vivo bei der Revaskularisierung ischämischer Gewebe im standardisierten Tiermodell? Die initiale Stimulation der Angiogenese 07 14 Tage nach Applikation von Angiogenin besteht in der Neubildung von Kapillaren. Im weiteren Verlauf tritt die Zunahme der Prä-kapillaren in den Vordergrund. 3. Über welchen Zeitraum lassen sich im standardisierten Tiermodell in vivo angiogenetische Effekte von lokal appliziertem Angiogenin nachweisen? 1,9 ng Angiogenin stimulierten die Angiogenese 07 Tage nach Applikation signifikant (p £ 0,05). Bis 70 Tage nach der Gabe von Angiogenin war im Vergleich zu den Kontrollen eine Stimulation der Angiogenese erkennbar. 4. Gibt es für die angiogenetische Wirkung von Angiogenin und bFGF in vivo eine Dosis-Wirkungsbeziehung? Ja. Im vorliegenden Tiermodell betrug die optimale Dosis zur Stimulation der Angiogenese für bFGF 250 ng. Für Angiogenin lag die optimale Dosis zwischen 10 und 100 ng. 5. Sind Angiogenin und bFGF in ihrer angiogenetischen Potenz gleich? Wenn nicht, worin unterscheiden sie sich? Angiogenin erwies sich als 2,5-mal stärker gefäßneubildend als bFGF im vorliegenden Tiermodell. Beide Wachstumsfaktoren stimulierten in optimaler Dosis die Angiogenese 07 Tage nach Ischämieinduktion hoch signifikant (P < 0,002). Der initiale Effekt beider Wachstumsfaktoren bestand in einer Stimulierung der Neubildung von Kapillaren. 6. Lassen sich die angiogenetische Wirkung von bFGF und Angiogenin zur indirekten Vaskularisierung nutzen? Die Anwendung von rekombinantem humanem Angiogenin und bFGF wies für beide Wachstumsfaktoren eine ausgeprägte Stimulation der indirekten Revaskularisation im verwendeten Tiermodell nach. Eine gleichartige, jedoch möglicherweise nicht gleich starke Reaktion ist bei der Anwendung dieser humanen Wachstumsfaktoren am Menschen zu er-warten. Ein Ausnutzen der angiogenetischen Potenz dieser Faktoren zur gezielten therapeutischen Stimulation der indirekten Revaskularisation beim Menschen, z. B. bei Durchblutungsstörungen des Herzens oder anderer Körperregionen erscheint sinnvoll und vielversprechend. 7. Sind angiogenetische Faktoren, insbesondere Angiogenin und bFGF allein oder in Kombination zur Verbesserung der Biokompatibilität schmallumiger synthetischer, nicht biologischer Gefäßprothesen geeignet? Bei insgesamt für klinische Zwecke noch unbefriedigender Offenheitsrate der angiogenetisch beschichteten PTFE-Prothesen mit einem Durchmesser von 2 mm war eindeutig zu erkennen, daß die Kombination von Angiogenin und bFGF der alleinigen Beschichtung mit nur einem Wachstumsfaktor oder nur mit Heparin überlegen ist. 8. Ist mit angiogenetisch beschichteten Gefäßprothesen eine Endothelialisierung der Prothese in vivo und in situ möglich? Die erzielten Resultate mit angiogenetisch beschichteten Gefäßprothesen ließen keine in vivo/in situ Endothelialisierung an den implantierten Prothesen aufgrund der schlechten Offenheitsrate von maximal 24 Stunden nachweisen. Weitere Untersuchungen mit weniger thrombogenen Matrixfaktoren in der Kombination auch mit anderen Wachstumsfaktoren werden sicher neue Erkenntnisse bringen. 9. Ist die Modifizierung des Angiogeninmoleküls durch Phosphorylierung mit Proteinkinase C in vitro möglich? Ja. Proteinkinase C war in einem optimierten Phosphorylierungsansatz unter Verwendung ihrer Stimulatoren Ca 2+ , Phosphatidylserin und Diolein in der Lage Angiogenin mit einer Effektivität von bis zu 50 % in vitro zu phosphorylieren. 10. Mit welchen Methoden läßt sich phosphoryliertes Angiogenin nachweisen? Mit der SDS-PAGE ist bei Verwendung von (g-32 P)ATP als Phosphatdonator der Phos-phorylierungsreaktion phosphoryliertes Angiogenin als 32 P-Angiogenin qualitativ und quantitativ nachweisbar. 11. Welche Methoden sind geeignet phosphoryliertes Angiogenin zu isolieren und zu reinigen? Zur Separation von niedermolekularen Verunreinigungen und von überschüssigem Phosphor sind für präparative Zwecke die SEPHADEX G25 Molekularsiebsäulenzentrifugation und die CENTRICON 10 Membranfilterzentrifugation geeignet. Mit der sauren Proteinfällung ließ sich am einfachsten die quantitative Bestimmung phosphorylierten Angiogenins durchführen. 12. Stellt die Phosphorylierung von Angiogenin durch PKC möglicherweise eine physiologische Reaktion in der Wirkungskette von Angiogenin dar? Zur Beantwortung dieser Frage sind weitere Versuche in vivo und in vitro erforderlich. Bisherige Hinweise auf die zentrale Funktion der Proteinkinase C in vielen intra/extra-zellulären Informationsübertragungsprozessen ("second messenger" Reaktionen und "signalling" Prozesse) führen aufgrund der guten Phosphorylierbarkeit von Angiogenin durch PKC zu der Vermutung, daß die Phosphorylierung von Angiogenin durch PKC auch in vivo eine Rolle spielt. Möglicherweise stellt die Phosphorylierung von Angiogenin im molekularen Wirkungsmechanismus von Angiogenin auf der zellulären Ebene z. B. bei der extra/intrazellulären Informationsübertragung, oder bei der Modifizierung der biologischen Aktivität, evtl. auch bei der Inaktivierung von Angiogenin eine zentrale Schlüsselreaktion dar. Die präsentierten Ergebnisse zeigen, daß Angiogenin ein potenter Stimulator der indirekten Revaskularisierung in vivo ist und die Wirkung im standardisierten Tiermodell an der Ratte quantitativ untersucht werden kann. Die Offenheitsrate kleinkalibriger (Æ 2 mm) PTFE-Gefäßprothesen läßt sich im entwickelten Tiermodell an White New Zealand Kaninchen in vivo testen. Die angiogenetische Beschichtung der Prothesen mit dem Matrixfaktor Gelatine als Trägersubstanz der Angiogenesefaktoren und mit Heparin, Angiogenin und bFGF als Mitogenen zeigte keine für klinische Fragestellungen akzeptable Offenheitsrate. Mit der Phosphorylierung von Angiogenin durch Proteinkinase C in vitro unter Verwendung ihrer Stimulatoren Ca 2+ , Phospholipid und Diolein konnten Phosphorylierungsraten von bis zu 50 % erzielt werden. Mit phosphoryliertem Angiogenin steht nun ein weiterer molekular veränderter Wachstumsfaktor für Untersuchungen seiner biologischen Eigenschaften und der angiogenetischen Potenz in vivo und in vitro zur Verfügung. / The growth of new vessels is called angiogenesis. Special growth factors e.g. basic fibroblast growth factor (bFGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) are potent stimulators of angiogenesis in vivo and in vitro. Angiogenin another angiogenic protein was isolated first by Fett et al. 1985 from human carcinoma cells. Part I: The effect of angiogenin to stimulate angiogenesis in ischemic hind legs of inbred male Lewis rats is described. In this new animal model ischemia was induced by the ligature of the femoral artery. To stimulate angiogenesis angiogenic proteins (bFGF, angiogenin) were locally applied and compared to untreated ischemic animals. Already 1.9 ng locally applied angiogenin significantly stimulated the growth of collaterals in ischemic rat hind legs which could be demonstrated already 7 days after the application of angiogenin. The best stimulation of angiogenesis was achieved by the local application of 100 ng angiogenin which was 2.5-fold more angiogenic than 250 ng bFGF in the ischemic rat legs. The angiogenic effect of angiogenin as well as of bFGF was dependent on the applied dose reaching an optimum concerning angiogenin between 10 and 100 ng and for bFGF at 250 ng. Part II: The patency of PTFE vascular grafts with different angiogenic luminal coatings was tested in an animal model. In White New Zealand rabbits the abdominal aorta was replaced by a 5 cm long PTFE vascular graft 2 mm in diameter. Angiogenin and bFGF luminal coated PTFE grafts were 24 hours patent. Angiogenin coated grafts were after 8 hours occluded by a small distal thrombus. bFGF coated grafts were occluded after 6 hours. Heparine coated grafts were totally occluded by a thrombus after only 2 hours and gelatine coated grafts were already occluded after 1 hour. Part III: Protein Kinase C (PKC) isolated from rat brain was able to phosphorylat angiogenin with an effiency reaching 49% using Ca2+, Phospholipids and Dioleins as stimulators of the reaction. Histone V S was phosphorylated to 50% and bFGF to 84% by the same PKC. The determined Michaelis-Menten- Factor was concerning angiogenin km = 50 µM, bFGF km = 3.3 µM and Histone V S km = 10 µM. The separation of phosphorylated angiogenin was possible with the method of Sephadex G25 molecular sieve centrifugation as well as with the Centricon 10 membran centrifugation. The presented results demonstrate that angiogenin is a potent angiogenic protein stimulating the formation of new collaterals which was quantitatively evaluated in a new standardized rat animal model. The stimulation of indirect revascularization by angiogenin may be of therapeutical value in the treatment of ischemic cardio-vascular diseases. The patency of PTFE vascular prostheses 2 mm in diameter can successfully be tested in an animal model in White New Zealand rabbits by replacing the abdominal aorta by a 5 cm long PTFE vascular graft. Testing variant angiogenic luminal coatings of these PTFE grafts showed that a combination of bFGF/angiogenin had the best patency. Phosphorylation of angiogenin with PKC in vitro was possible reaching an effiency of 49% by using the stimulators Ca2+, Phospholipids and Dioleins for the reaction. Phosphorylated angiogenin may be a valuable modified angiogenic protein to study its biological and angiogenic activity in vivo and in vitro and could be helpful in the evaluation of its cellular pathways and receptors. © Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

Systemische Inflammation (SIRS) und Sepsis sind bekannte postoperative Komplikationen nach kardiochirurgischen Eingriffen. Bei 77,1 % der untersuchten 3653 kardiochirurgischen Patienten bestanden am ersten postoperativen Tag definierte Symptome eines SIRS. Nur 20 % dieser Patienten entwickelten ein prolongiertes SIRS über mindestens die ersten 72 Stunden postoperativ und 4,4 % eine Sepsis im weiteren primären intensivmedizinischen Verlauf. Aus der Patientengruppe mit prolongiertem SIRS entwickelten immerhin 21,8 % eine Sepsis. Die 564 Patienten mit prolongiertem SIRS waren durch eine signifikant (p< 0,001) verlängerte Beatmungs- und Behandlungsdauer auf der Intensivstation (ICU), eine erhöhte Krankenhausliegedauer sowie eine um den Faktor 10 signifikant erhöhte ICU- und Krankenhausmortalität im Vergleich zu Patienten ohne prolongiertes SIRS gekennzeichnet. Die 135 Patienten mit einer Sepsis während ihrer primären postoperativen intensivstationären Behandlung hatten eine deutlich erhöhte intensivstationäre Mortalität von 40,7 % gegenüber 1,6 % bei Patienten ohne Sepsis. Die Patienten mit prolongiertem SIRS (15,4 % der Gesamtpopulation) benötigten insgesamt 52,9 % der Bettentage und 57,7 % der Gesamtkosten der intensiv-medizinischen Behandlung. Die septischen Patienten (3,7 %) verursachten alleine 24,6 % der intensivstationären Behandlungstage sowie 28,7 % der Gesamtkosten. Die fünf Variablen weibliches Geschlecht, das Auftreten definierter intraoperativer Komplikationen, ein APACHE II- Score > 17 bei Aufnahme auf der Intensivstation, der postoperative Bedarf von mehr als einem Inotropikum sowie das Vorhandensein von definierten, therapiebedürftigen metabolischen Störungen innerhalb der ersten 24 Stunden postoperativ diskriminierten in Bezug auf das Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein der Zielvariablen prolongiertes SIRS (> 3 Tage ) mehr als 88 % der Patienten richtig. Jeweils über 96 % der Patienten konnten durch die aus diesen Variablen entwickelten Regressionsgleichungen richtig zugeordnet werden bezüglich des Auftretens oder Nicht-Auftretens einer Sepsis bzw. eines letalen Ausgangs. Das intern validierten Modell für die Zielvariable prolongiertes SIRS (> 3 Tage) erreichte eine hohe Spezifität von über 97 % bei einer Sensitivität von 39 %. Die vorliegenden Regressionsgleichungen ermöglichen es somit, am Patientengut dieser Institution prospektiv Patienten mit erhöhtem Risiko auf ein prolongiertes SIRS bzw. eine Sepsis mit hoher Spezifität zu selektionieren. / The development of a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis are well known complications after cardiac surgery. In the present study, 77.1 % of the 3653 cardiac surgical patients developed SIRS or SIRS-like symptoms on the first postoperative day. Only 20 % of these patients, however, showed a prolonged SIRS during the first 3 postoperative days. 4.4 % of all patients had septic complications during their stay on the intensive care unit (ICU). However, 21.8 % of the patients with prolonged SIRS developed sepsis. The identified 564 patients with prolonged SIRS showed a significantly (p < 0.001) increased duration of mechanical ventilation, ICU- and hospital treatment, respectively. Their ICU- and hospital mortality was tenfold higher than in patients without prolonged SIRS. The ICU-mortality of 135 septic patients was 40.7 % in contrast to 1.6 % in patients without sepsis. Patients with prolonged SIRS (15.4 % of the study population) accounted for 52.9 % of the bed days on ICU and for 57.7 % of the total costs. Septic patients (3.7 % of the study population) required 24.6 % of the bed days and 28.7 % of the total costs during their ICU-stay. The use of 5 variables including female gender, defined intraoperative complications, an APACHE II- Score of > 17 on ICU-admission, the use of more than one inotrope postoperatively, and the treatment of defined metabolical disorders identified 88 % of the patients with prolonged SIRS (> 3 days) correctly during the first 24 hours postoperativly. The resulting predictive models identified more than 96 % of the patients with sepsis or lethal outcome correctly. The internal validation of the predictive model for prolonged SIRS (> 3 days) demonstrated a specifity of 97 % and a sensitivity of 39 %. Therefore, the early identification of patients at risk for the development of prolonged SIRS or sepsis in our institution seems to be possible using multiple logistic regression of these predictive models.

Seit vielen Jahren werden Glukokortikoide routinemäßig eingesetzt, um Zeichen der inflammatorischen Reaktion nach kardiochirurgischen Eingriffen unter extrakorporaler Zirkulation (EKZ) zu mildern. Glukokortikoide sind jedoch für ihre immunsuppressiven Wirkungen bekannt, und bisher blieben die möglichen Auswirkungen auf immunologische Funktionen weitgehend hypothetisch. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, den Einfluss von Methylprednisolon (MP) und Tirilazad Mesylat (TM), einer antiinflammatorischen Substanz aus der Klasse der Aminosteroide auf immunologische Funktionen nach koronarchirurgischen Eingriffen mit EKZ zu untersuchen. 38 Patienten wurden randomisiert den Behandlungsgruppen Placebo (NaCl 0,9 %, n=13), MP (15 mg/ kg KG, n=12) und TM (10 mg/kg KG, n=13) zugeteilt. Die Verläufe der Plasmakonzentrationen von IL-6 und IL-10, der monozytären HLA-DR Expression und der ex vivo LPS-stimulierten TNF-alpha, IL-1RA, IFN-gamma und IL-12 Sekretion wurden bestimmt. Im Vergleich zu Placebo resultierte die Gabe von MP in geringeren postoperativen Plasmakonzentrationen von IL-6, aber einer deutlichen Erhöhung von IL-10. Die monozytäre HLA-DR Expression nahm postoperativ in allen Gruppen ab mit einer deutlichen Verstärkung durch MP. Die ex vivo stimulierte TNF-alpha Sekretion nahm postoperativ in allen Gruppen deutlich ab, ebenfalls mit einer deutlichen Verstärkung durch MP. Die IL-1RA Sekretion hingegen war zu keinem Zeitpunkt eingeschränkt. Die ex vivo stimulierte IFN-gamma und IL-12 war postoperativ in allen Gruppen stark vermindert ohne Einfluss einer medikamentösen Behandlung. Die Gabe von TM zeigte keinerlei Beeinflussung aller gemessenen Parameter im Vergleich zu Placebo. Nach koronarchirurgischen Eingriffen sind insbesondere monozytäre Funktionen stark eingeschränkt. Diese Suppression wird durch die Gabe von MP verstärkt, während die Gabe von TM nicht in einer zusätzlichen Immunsuppression resultiert. IL-10 scheint eine Schlüsselrolle bei der beobachteten monozytären Funktionseinschränkung einzunehmen. / Glucocorticoids have been routinely applied in cardiac surgery involving cardiopulmonary bypass (CPB) for many years in order to diminish inflammatory stress reactions. On the other hand glucocorticoids are well known for their immunosuppressive effects, and data on the consequences on immune function are scarce. Thus it was the aim of this trial to determine the influence of methylprednisolone (MP) and tirilazad mesylate (TM), an antiinflammatory drug of the class of aminosteroids, on immunological parameters after coronary surgery involving CPB. 38 patients were randomised to receive either placebo (NaCl 0.9 %, n=13), MP (15 mg/kg, n=12) or TM (10 mg/kg, n=13) treatment. Plasma concentrations of IL-6 and IL-10, monocyte surface expression of HLA-DR and the ex vivo endotoxin-stimulated secretion of TNF-alpha, IL-1RA, IFN-gamma und IL-12 were measured. Compared to placebo IL-6 concentrations were lower after MP treatment, whereas IL-10 levels were much higher. The rate of HLA-DR+-monocytes decreased in all groups with a significant aggravation by MP treatment. The ex vivo stimulated TNF-alpha secretion was postoperatively diminished in all groups, with again significantly lower values after MP treatment. IL-1RA secretion was not suppressed at any point. The ex vivo stimulated IFN-gamma and IL-12 secretion was strongly suppressed postoperatively regardless of the treatment. TM treatment resulted in no alterations of any parameter measured. It was demonstrated that especially monocyte functions are depressed after coronary surgery, and that MP treatment results in marked aggravation of this immunosuppression, whereas TM treatment shows no additional immunosuppressive effect. IL-10 seems to play a key role in the observed monocyte functional depression.

Die vorliegende Arbeit behandelt die Prinzipien und Grundlagen der koronaren Bypassoperation. Die Resultate wie Operationsrisiko, Überlebens- und Krankheitsraten sowie die Durchgängigkeitsraten der verschiedenen Grafttypen werden basierend auf dem aktuellen Stand der Literatur erläutert. Die Ätiologie und Pathogenese der Atheromatose sowie die Venengraftsklerose werden diskutiert. Bei der Sklerose der Venengrafts handelt es sich primär im Wesentlichen um einen Adaptationsprozess des Gefäßes an die arteriellen Blutdrücke (Wandstress) und Strömungsverhältnisse (Scherkraft), der sekundär durch die grundsätzlichen Mechanismen der Atheromatoseentwicklung überlagert wird. Schließlich wird das Biocompound-Verfahren vorgestellt, welches durch die Umhüllung der Graftvene mit einem hoch flexiblen Flechtschlauch aus einer Stahllegierung den Wandstress herabsetzt sowie in Folge des verringerten Graftdurchmesseres zu einem günstigen Ausmaß der Scherkraft führt und so die Graftsklerose reduziert. Abschließend folgt eine Übersicht der aktuellen Literatur über die verschiedenen medikamentösen Therapien zur Verzögerung der Graftsklerose. / This review treats the principles and fundamentals of the coronary bypass operation. The results in terms of the risk involved in the operation, survival and morbidity rates and the patency rates of the different types of graft are dealt with on the basis of the current literature. The etiology and pathogenesis of atheromatosis and vein graft sclerosis are discussed. Sclerosis of the vein graft is primarily a process by which the vessel adapts to the arterial blood pressure (wall stress) and flow factors (shear stress); it is, secondarily, overlaid by the basic mechanisms at work in the development of atheromatosis. Finally, the biocompound procedure is introduced. This method reduces the wall stress by sheathing the grafted vein with a highly flexible mesh tubing of steel alloy, leading to more favorable shear force conditions by reducing the diameter of the graft and thereby reducing graft sclerosis. The study closes with an overview of the current literature on the different drug therapies used to delay graft sclerosis.

Ziel: Ermittlung von rechts- und linksventrikulären Herzparametern sowie von Zeitparametern, welche die größte Beziehung zum Auftreten von ventrikulären Arrhythmien bei Patienten nach chirurgisch korrigierter Fallotscher Tetralogie haben. Methoden: 67 Patienten, davon 22 weiblich und 45 männlich, mit einem mittleren Alter von 20 a (Spanne von 3,5 bis 54 a) wurden in einem MRT Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands) untersucht. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Korrekturoperation war 6,8 a (mit einer Spanne von 1 Monat bis 40 a). Bei 39 Patienten wurde als Operationsmethode ein transannulärer oder subvalvulärer Patch gewählt, bei 28 Patienten die Anlage eines Conduits. Bei 31 Patienten erfolgten eine oder zwei Reoperationen. Die Volumetrie der Ventrikel erfolgte mit einer SSFP-Sequenz in Multislice-Multiphasen-Technik entweder in Atemstop oder mit Hilfe der Navigatortechnik. Es wurden links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktionen (RV-EF und LV-EF) und Muskelmassen erhoben. Zur Ermittlung der pulmonalen Regurgitationsfraktion (RF) wurde eine MR-Flußmessung in Phasenkontrast-Technik im Pulmonalarterienhauptstamm senkrecht zum Gefäßverlauf durchgeführt. Alle erhobenen Daten wurden sowohl in einer univariaten Regressionsanalyse zueinander, als auch in einer multiplen Regressionsanalyse zur Dauer des QRS-Komplexes in Beziehung gesetzt. Ergebnisse: 58 Patienten hatten einen RSB. Die mittlere Dauer des QRS-Komplexes betrug 132 ms (+/- 29 ms). Die Flußmessung wurde bei 58 Patienten durchgeführt und zeigte 42 milde bis moderate sowie 12 schwere Pulmonalinsuffizienzen. In der univariaten Regressionsanalyse fand sich eine Korrelation zwischen RF und QRS-Dauer (r=0,49; p / Objective - to evaluate those right and left ventricular parameters which have the greatest effect on genesis of cardiac arrhythmias in patients after surgical repair of tetralogy of fallot (TOF). Methods - 67 patients, 22 female and 45 male, with a mean age of 20.0 years (range 3 ½ to 54 years) were studied using a Gyroscan ACS-NT (Philips, Best, The Netherlands). Mean age at surgical repair was 6,8 years (range 1 month to 40 years). Valveless repair with a transannular or subvalvular patch was performed in 39 patients whereas in 28 patients a conduit was used. 31 patients underwent two or three surgical interventions. Measurements of the ventricles were performed with a multislice multiphase gradient echo sequence either with a breathhold technique or with respiratory gating. We obtained left and right ventricular volumes, ejection fractions (EF) and myocardial masses. To quantify the regurgitation fraction (RF) of the pulmonary insuffiency (PI) we performed a velocity encoded gradient echo measurement in the main pulmonary artery in a transverse section. Acquired data was evaluated in an univariate logistic regression analysis on all factors assessed and in a multi variate data analysis with backward selection. Results - 58 patients had a right bundle branch block. Mean QRS duration was 132 ms (+/-29 ms). Flow velocity mapping could be performed in 58 patients and showed 42 mild to moderate and 12 severe cases of PI. In the univariate analysis a significant correlation was found between RF and QRS duration (r=0,49; p

Die transmyokardiale Laserrevaskularisation ist ein chirurgisches Therapieverfahren, das als ultma ratio bei Patienten mit schwerster diffuser koronarer Herzerkrankung eingesetzt wird. Es führt bei der Mehrzahl der operierten Patienten zu einem signifikanten Rückgang des Angina-pectoris-Syndroms und einer deutliche Steigerung der physischen Leistungsfähigkeit. Dieser Effekt hält offensichtlich mehrere Jahre an. Nach unseren Erfahrungen ist eine transmyokardiale Laserrevaskularisation dann relativ gefahrlos wiederholbar. Eine Zunahme der Myokardperfusion oder der myokardialen Kontraktilität in den laserbehandelten Arealen konnte bislang nicht sicher nachgewiesen werden. Ebenso wurde bislang nicht belegt, daß die myokardiale Kontraktilität in den TMLR-Gebieten postoperativ ansteigt. Eine präoperativ bestehende Diabetes mellitus ist möglicherweise ein Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr nach TMLR und eine geringere Wahrscheinlichkeit, von der Operation hinsichtlich des Angina-pectoris-Syndroms zu profitieren. Im Einklang mit zahlreichen anderen Arbeitsgruppen gehen wir nach histologischer Analyse der Herzen verstorbener TMLR-Patienten davon aus, daß sich transmyokardiale Laserkanäle im frühen postoperativen Verlauf wieder verschließen. In der Umgebung der Laserkanäle setzt in der Folgezeit eine ausgeprägte Angioneogenese ein, die möglicherweise durch den spezifischen Effekt der Laserstrahlung mitunter ein erhebliches Ausmaß erlangen kann. Diese Angioneogenese könnte durchaus den Hauptwirkmechanismus der TMLR darstellen. Durch eine TMLR mit dem CO2-Laser kommt es nicht zu einer nennenswerten Zerstörung von kontraktilem Myokard. / Transmyocardial laser revascularization (TMR) has been increasingly used during the past years in patients suffering from severe diffuse coronary artery disease. The therapy is based upon the creation of transmyocardial channels in the free wall of the left ventricle by means of a laser. Several prospective, controlled, randomized studies were able to show that after TMR 70% of the patients operated on experienced a marked decline in angina symptoms and an increase in physical endurance and quality of life. These effects seem o last for years, and a TMR procedure can then be repeated. Whereas the regional and global myocardial function seems not to be influenced by transmyocardial laser revascularization, the question of an improvement in myocardial perfusion is still unanswered. Diabetic patients seem to be less likely to respond to the laser treatment and to carry a significant higher risk for death during the first postoperative year. Like several other study groups we found the TMR channels created by a CO2 laser closed by fibrin clots, erythrocytes and macrophages in the first postoperative days. There were no connections obvious between the channels and the ventricular cavity. Within the surrounding of the channels, however, we observed a marked neoangiogenesis. Induction of angioneogenesis seems to by the underlying principle of TMR. CO2 laser TMR does not result in significant injury to the myocardium.

Heutzutage stellt der Erhalt des posterioren Halteapparates beim Mitralklappenersatz (MKE) ein Routineverfahren dar. Das Ziel dieser Studie war es festzustellen, ob der komplette Erhalt der subvalvulären Strukturen beim Mitralklappenersatz Vor- oder Nachteile hat. Es wird über die Erfahrungen mit 48 Patienten berichtet. Die Gruppe MKEh bestand aus 15 Patienten, bei denen beim MKE der komplette subvalvuläre Halteapparat erhalten wurde. Die Gruppe MKEo, bei denen beim MKE nur der posteriore Halteapparat erhalten wurde, bestand aus 9 Patienten. Die dritte Gruppe (MKR) enthielt 12 Patienten, bei denen die Mitralklappe rekonstruiert worden war und die vierte Gruppe (KG) bestand aus 12 Herzgesunden ohne Klappendefekt, die die Kontrollgruppe darstellte. Die Patienten wurden einer ausführlichen Befragung unterzogen sowie prä- und postoperativ echokardiographisch untersucht und die Ergebnisse verglichen. Bezüglich der Ergebnisse der Befragungen und der präoperativen echokardiographischen Ergebnisse fanden sich bei den drei operierten Gruppen (MKEh, MKEo, MKR) keine signifikanten Unterschiede. Demgegenüber wurden postoperative Unterschiede festgestellt: Bei den Patienten mit MKE, bei denen aber der vordere Halteapparat nicht konserviert wurde (MKEo), fand sich eine signifikant geringere systolische Verkürzung zwischen dem Apex und der Mitralklappenbasis (6,5 mm - 15 mm), die systolische Kontraktion begann bei diesen Patienten außerdem nicht im Bereich des Apex und der posteriore Papillarmuskel führte in diesen Fällen keine aktive Kontraktion aus. Es konnte somit die Schlußfolgerung gezogen werden, daß der komplette subvalvuläre Apparat notwendig ist, damit der linke Ventrikel eine physiologische Kontraktion durchführen kann. Er sollte somit immer beim Mitralklappenersatz komplett erhalten werden, sofern die Papillarmuskeln und die Chorden intakt sind und keine Mitralklappenrekonstruktion durchgeführt werden kann. / Today preservation of the chordal attachment to the posterior leaflet in mitral valve replacement (MVR) is a routine, universally accepted procedure. The aim of this study was to show the advantages and disadvantages of the preservation of the entire subvalvular structures. Our institution's experience with 48 patients in four groups is reported. The MKEh group consists of 15 patients who underwent MVR with preservation of the entire subvalvular structures. The MKEo group, treated with MVR and preservation of the posterior subvalvular structures only, consists of 9 patients. The third group (MVR) consists of 12 patients with mitral valve reconstruction and group 4 (CG) of 12 healthy individuals without heart valve dysfunction, as a control group. The patients were assessed by questioning and echocardiography pre- and postoperatively and the results compared. In questioning and in the preoperative echocardiography results no differences were seen between the three surgical groups (MKEh, MKEo, MKR). However, considerable differences were present in the postoperative echocardiography results: in patients without preservation of the anterior subvalvular structures (MKEo group) the shortening between the apex and the mitral valve basis is significantly less (6.5 mm - 15 mm), the systolic contraction does not begin at the apex and the posterior papillary muscle does not actively contract. It is concluded that preservation of the entire subvalvular structures is important to ensure physiological contraction of the left ventricle. They should be preserved in all mitral valve replacement operations when the papillary muscles und chordae are intact and mitral valve reconstruction cannot be performed.

Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) wird in der Herzchirurgie zur Korrektur komplexer angeborener Herzfehler angewendet. In den letzten Jahren zeigte sich eine Abnahme der Morbidität und Mortalität nach kardiochirurgischen Eingriffen. Es entstanden aber gleichzeitig Bedenken über eine Beeinträchtigung der neurologischen Funktion und psychomotorischen Entwicklung der operierten Kinder. Wir untersuchten das morphologische Schädigungsmuster im Gehirn nach extrakorporaler Zirkulation mit Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) in einem neonatalen Tiermodell. Zusätzlich evaluierten wir morphologisch den Einfluss einer neuroprotektiven Vorbehandlung mit systemischer und intrathekaler Applikation von Methylprednisolon (MP). Material und Methoden: 24 neugeborenen Ferkeln mit einem Alter unter 1 Woche (Gewicht: 2,1 ± 0,5 kg KG) wurden mittels eines cardiopulmonalen Bypass(CPB) bei 15 °C rektaler Körpertemperatur einem totalen Kreislaufstillstand (KSTH) von 120 Minuten ausgesetzt. Nach Reperfusion wurden die Tiere vom CPB entwöhnt und für 6 Std. überwacht. Eine Gruppe ohne Intervention mit 12 Tieren diente als Kontrollgruppe, bei 7 Tieren wurde eine systemische und bei 5 Tieren eine intrathekale Methylprednisolongabe (Urbason) präoperativ durchgeführt. Das Gehirn wurde nach Fixierung regional histologisch und immunhistochemisch untersucht. Die nekrotischen und apoptotischen Neurone wurden quantitativ in Hippocampus, Kortex, Stammganglien und Kleinhirn erfasst. Molekulargenetische Untersuchungen erfolgten im frontalen Kortex und es wurde die Genexpression mittels "Real-time PCR" für das Hitze-Schock-Protein 70 kD (HSP 70) und die apoptotischen Gene Bak, FAS und Bcl-xL erfasst. Ergebnisse: Das Schädigungsmuster nach KSTH von 120 Minuten bestand aus Nekrose der Neuronen mit einem Fokus in Hippocampus, Kleinhirn und Kortex. Zusätzlich kam es im Gyrus dentatus zum Auftreten apoptotischer Neuronenveränderungen, wobei durch die MP-Vorbehandlung die Anzahl apoptotischer Neurone zunahm. Unter der systemischen Steroidbehandlung kam es zu einer signifikanten Hyperglykämie. Molekulargenetisch zeigten sich bei systemischer Steroidvorbehandlung eine Induktion pro-apoptotischer Gene. Nach intrathekaler Steroidgabe war das Verhältniss zugunsten der anti-apoptotischen Gene signifikant verändert. Die Expression des HSP-70 war nur in der intrathekalen Gruppe signifikant erhöht und scheint im Zusammenhang mit einer geringeren neuronalen Zellschädigung zu stehen. Schlussfolgerung: Eine systemische Vorbehandlung mit MP zeigte keinen neuroprotektiven Effekt, im Gegenteil kam es zu einer Zunahme nekrotischer und apoptotischer neuronaler Zellveränderungen. Bei intrathekaler Applikation des MP und Umgehung der Blut-Hirn-Schranke kam es zu einer signifikanten Reduktion der nekrotischen Zellveränderungen im Sinne einer neuroprotektiven Wirkung. Die routinemäßige Applikation von Steroiden in der Kinderherzchirurgie sollte aufgrund dieser Ergebnisse kritisch überdacht werden. / We evaluated the mode of neuronal cell injury and the possible neuroprotective effect of pretreatment with high dose steroids in a neonatal piglet model with CPB and 120 minutes deep hypothermic circulatory arrest (DHCA). Methods: 24 neonatal piglets (age < 10 days and 2,1 ± 0,5 kg BW) were included in this study. Three groups were formed, one group without any additional pharmacological treatment (n=12) served as control group, two groups with a high dose methylprednisolone (MP) pretreatment, where 30 mg / kg/ BW MP (Urbason) was administered either systemically preoperatively (n=7), or intrathecally 4-6 hours preoperatively (n=5). All animals were anaesthetized, intubated and mechanically ventilated. After median sternotomy the animals were connected to CPB by cannulation of the aorta and right atrium. Full flow CPB (200 ml/kg/min) was initiated to achieve homogeneous systemic cooling. Circulatory arrest for 120 min. was induced when rectal temperature of 15°C was achieved. After rewarmed reperfusion and establishment of stable cardiac ejection the animals were weaned from CPB and monitored for 6-8 hours. Thereafter the animals were sacrificed and the brain was immediately removed, cut in standardized sections and fixated and frozen for further histological and immunohistochemical studies. Neuronal cells were counted in cerebral cortex, basal ganglia, hippocampal region and cerebellum in respect to apoptotic and hypoxic-necrotic neuronal cell changes in each animal. Real-time PCR was performed from frozen brain sections for analysis of expression of heat-shock-protein 70kD (HSP 70), FAS, Bak and Bcl-xl. Results: The main preliminary findings of this neonatal ischemic brain model were the quantitative evaluation of cell injury including perivascular astroglial cells and necrotic and apoptotic neuronal cell changes. The systemic application of high dose methylprednisolone lead only to a slight reduction of edema, but it produced a significant hyperglycemia and aggravation of neuronal necrosis. Intrathecal MP was effective in reducing neuronal necrosis without appearance of hyperglycemia. Application of steroids lead to an induction of neuronal apoptosis in the hippocampus. Increased pro-apoptotic gene expression were detected with steroid pretreatment. Increased expression of HSP 70 may reflect reduction in neuronal cell death. Conclusion: Systemic pretreatment with methylprednisolone seems not to be effective for neuroprotective goal during cardiac surgery with DHCA. In contrast intrathecal steroid treatment could reduce neuronal cell death significant. The pronounced apoptotic neuronal cell changes, which were seen after steroid pretreatment, raises concern with regard to the routine use of methylprednisolone during pediatric cardiac surgery.

Ziel: Die Ergebnisse nach aortokoronarer Bypassoperation (CABG) unterscheiden sich bei Patienten mit schlechter linksventrikulärer Pumpfunktion deutlich von denen bei Patienten ohne Einschränkungen derselben. Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses einer reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), eines vergrößerten linksventrikulären enddiastolischen Volumenindexes (LVEDVI) und eines erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druckes (LVEDP) auf das postoperative "outcome". Material und Methodik: Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurden 148 Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) und eingeschränkter Ejektionsfraktion (EF / Aim: Results of coronary artery bypass grafting (CABG) in patients with poor left ventricular ejection fraction (LVEF) differ from those in patients with normal LVEF. The aim of the study was a investigation into the influence of reduced LVEF, augmented left ventricular enddiastolic volume index (LVEDVI) and elevated left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP) on the outcome of CABG. Methods: 148 Patients with LVEF < 50% underwent CABG. Exercise tolerance and LVEF were determined pre- and postoperatively. Three subgroups were built to distinguish the influence of reduced LVEF on postoperative outcome. Group I: LVEF < 30%, group II: 30% < LVEF < 40%, group III: 40% < LVEF < 50%. Results: Exercise tolerance rised from a preoperatively mean of 70 Watt to 97 Watt postoperatively. Mean NYHA class was 2,7 pre- and 1,7 postoperatively. There were no significant differences in the results of the three subgroups. Perioperative mortality in group I was 6,3%. Actuarial 1 and 2 years survival in this group is at 81 and 70% respectively. These results differ clearly from those of group II and III. Perioperativ mortality was 2,2% in group II and 1,4% in group III. Actuarial 1 and 2 years survival is at 93 and 84% in group II and at 95 and 83% in group III. There was no difference in postoperative outcome of patients with LVEDP > 12mmHg in comparison to patients with LVEDP < 12mmHg. Patients with LVEDVI > 100 ml/m2 had a sifnificant higher peri- and postoperative mortality than patients with LVEDVI < 100 ml/m2. Mean LVEDVI of those patients, whose LVEF increased postoperatively, was 84 ml/m2. Patients with no change in LVEF had a mean LVEDVI of 122 ml/m2. Conclusion: CABG in patients with reduced LVEF improves exercise tolerance and quality of life. Poor LVEF (< 30%) and augmented LVEDVI are predicting higher peri- and postopertive mortality. Postoperative increase of LVEF is unlikely in patients with enlarged left ventricels.