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The abdominal aorta (AA) in man is a vulnerable artery prone to atherosclerosis as well as aneurysmatic dilation. The underlying aortic composition, mechanical properties as well as the mechanisms responsible for age-related changes and vascular disease are however largely unknown. The aims of this study were 1) to characterize the age- and gender-related changes of the aortic wall components in vivo, using a mechanical model based on ultrasound measurements of pulsatile aortic diameter changes combined with intra-arterial pressure; 2) to validate ultrasound measurements of diameter and intima-media thickness (IMT) of the AA in order to calculate wall stress; 3) to study the stress driven remodeling response of the aortic wall in healthy individuals and the influence of age and gender; and 4) to study wall stress and remodeling of the AA in diabetic patients in order to elucidate the protective influence of diabetes on abdominal aortic aneurysm formation. The stiffness of the isotropic material (mainly elastin) increased in males despite the known decrease in elastin content with age. Further, an exponential increase in stiffness of the anisotropic material (mainly collagen) in males at high physiological pressure was found. This might be due to changed isoforms of collagen and increased glycation with age. Females were less affected than males. The reproducibility of the ultrasound measurements of diameter and IMT in the AA was acceptable (CV; 4% and 11% respectively), making it possible to calculate circumferential aortic wall stress in vivo. The age-related remodeling of the arterial wall led to increased diameter, and compensatory thickening of the wall preventing the circumferential wall stress from increasing in the common carotid artery of males and females, and the AA of females. However, the compensatory increase in wall thickness was defect in the male AA, where stress increased with age. Pulsatile stress influenced the material parameters of the AA, leading to increased stiffness of anisotropic material (mainly collagen), whereas stiffness of isotropic material (mainly elastin) was unaffected. Patients with diabetes mellitus had increased aortic wall thickness than controls, generating less circumferential stress. This coincides with the known reduction of abdominal aortic aneurysms in diabetic patients and may act as a protective factor.

>Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde et font actuellement l’objet de nombreuses recherches. Dans le cas d’études des artères, un des objectifs est d’améliorer la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans des maladies comme l’hypertension, l’athérosclérose ou l’anévrisme. Les études mécaniques qui ont été menées s’appuient essentiellement sur des approches expérimentales in vitro, ce qui en limite leur intérêt et application dans le diagnostic clinique. Dans ce travail, un modèle théorique de comportement mécanique 3D de l’artère carotide prenant en compte le caractère hyperélastique, anisotrope, actif, précontraint et dynamique de la structure est proposé. Les mesures expérimentales sont obtenues in vivo sur des carotides communes de rats d’une part, et humaines de manière non invasive, d’autre part. Le problème mécanique aux limites est résolu semi-analytiquement sur un cycle cardiaque, considérant le tissu environnant. Les valeurs optimales des paramètres du modèle, en particulier de ceux décrivant les caractéristiques mécaniques de microconstituants pariétaux (élastine, collagène, muscle lisse), sont évaluées par régression non linéaire. Le modèle proposé permet (i) de reproduire les évolutions de pression luminale mesurées in vivo et (ii) de donner une évaluation des distributions de contraintes pariétales cohérentes avec la physiologie artérielle. Une corrélation entre l’âge des patients et les paramètres décrivant les contraintes résiduelles et les fibres de collagène, montre l’intérêt du modèle théorique et l’originalité de cette approche qui pourra donc être utilisée dans l’étude de pathologies artérielles. / Cardiovascular diseases are the number one cause of death globally and they are currently the subject of many researches. In studies of arteries, one of the aims is to improve understanding in biological mechanisms involved in diseases such as hypertension, atherosclerosis or aneurysm. The mechanical studies that were carried out predominantly rely on in vitro experimental testing, which limit their interest and application in clinical diagnosis. In this work, a theoretical modelling of the 3D carotid artery mechanical behaviour is proposed by assuming a hyperelastic, anisotropic, active, pre-stretched and dynamic wall structure. The experimental measurements were obtained in vivo from rat and human common carotid arteries, with non invasive recordings in the human case. The mechanical boundary value problem is solved semi-analytically over a cardiac cycle by also assuming the surrounding perivascular tissue. The best-fit values of the model parameters are estimated by nonlinear least-squares method, in particular those describing the mechanical characteristics of wall microconstituents (elastin, collagen, smooth muscle). The proposed modelling is able (i) to reconstruct the in vivo dynamic measured intraluminal pressures and (ii) to compute the wall stress fields which seem to be consistent with the arterial physiology. A correlation between patient age and the parameters related to residual stresses and collagen fibres shows the relevance of the theoretical modelling and the originality of the approach which, thereby, would be able to be used in studies of arterial pathological cases.

Tato práce se zabývá problematikou aneurysmat břišní aorty a možností využít konečnoprvkovou deformačně-napěťovou analýzu těchto aneurysmat ke stanovení rizika ruptury. První část práce je věnována úvodu do problematiky, popisu kardiovaskulární soustavy člověka s důrazem na abdominální aortu, anatomii, fyziologii a patologii stěny tepny s důrazem na procesy vedoucí ke vzniku aneurysmatu. Dále se práce věnuje rizikovým faktorům přispívajících ke vzniku aneurysmat spolu s analýzou současných klinických postupů ke stanovení rizika ruptury spolu se srovnáním navrhovaného kritéria maximálního napětí. Dominantní část této disertace je věnována identifikaci faktorů ovlivňujících napjatost a deformaci stěny aneurysmatu spolu s návrhem nových postupů, prezentací vlastních poznatků vedoucích ke zpřesnění určení rizika ruptury pomocí deformačně- napěťové analýzy a metody konečných prvků. Nejprve je analyzován vliv geometrie, vedoucí k závěru, že je nezbytné používání individuálních geometrií pacienta. Dále je pozornost zaměřena na odbočující tepny, které ve stěně působí jako koncentrátor napětí a mohou tedy ovlivňovat napjatost v ní. Jako další podstatný faktor byl identifikován vliv nezatížené geometrie a bylo napsáno makro pro její nalezení, které bylo opět zahrnuto jako standardní součást do výpočtového modelu. Mechanické vlastnosti jak stěny aneurysmatu, tak intraluminálního trombu jsou experimentálně testovány pomocí dvouosých zkoušek. Také je zde analyzován vliv modelu materiálu, kde je ukázáno, že srovnávání maximálních napětí u jednotlivých modelů materiálu není vhodné díky zcela rozdílným gradientům napětí ve stěně aneurysmatu. Dále je zdůrazněna potřeba znalosti distribuce kolagenních vláken ve stěně a navržen program k jejímu získání. Intraluminální trombus je analyzován ve dvou souvislostech. Jednak je ukázán vliv jeho ruptury na napětí ve stěně a jednak je analyzován vliv jeho poroelastické struktury na totéž. Posledním identifikovaným podstatným faktorem je zbytková napjatost ve stěně. Její významnost je demonstrována na několika aneurysmatech a i tato je zahrnuta jako integrální součást do našeho výpočtového modelu.Na závěr jsou pak navrženy další možné směry výzkumu.

L'IRM cardiaque est un examen non invasif qui permet aujourd’hui de proposer une analyse multiparamétrique alliant notamment fonction, caractérisation tissulaire, perfusion, et appréciation de la fibrose. Cependant afin d'uniformiser ces analyses il convient de favoriser une interprétation objective des images obtenues passant par une étape de quantification de l'information. Nous avons suivi une cohorte de 195 patients ayant présenté un premier infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST et ayant bénéficié d'une revascularisation coronaire en phase aigüe avec succès. Des IRM ont été réalisées au cours de leur hospitalisation puis à 3 mois. Ont été investigués de façon quantitative les volumes ventriculaires, le stress pariétal systolique, la taille d'infarctus, la taille d'obstruction microvasculaire et la taille de l'épanchement péricardique. Une cohorte de 42 patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique a également été étudiée par ECG et IRM. Nous avons débuté par une validation clinique comparative des méthodes de quantification semi-automatique de la taille d'infarctus. L’obtention du seuil par la méthode FWHM permet de mesurer la taille d’infarctus initial la mieux corrélée aux volumes ventriculaires à 3 mois. Nous avons également confronté et souligné les relations entre l’ECG et le phénotype des cardiomyopathies hypertrophiques documenté par IRM cardiaque. Nous montrons qu’il n’existe pas de critère ECG corrélé à la présence de fibrose myocardique dans cette pathologie ; à l’inverse la présence d’une onde q semble en relation avec la géométrie cardiaque tel qu’un rapport de la paroi septale sur latérale élevé. Nous avons également montré que les composantes de la déformation myocardique étaient altérées selon le degré de fibrose myocardique dans le post-infarctus. Nous montrons une altération plus marquée en cas d’obstruction microvasculaire et un caractère prédictif du strain longitudinal global pour la taille d’infarctus à 3 mois. Nos analyses soulignent l'intérêt d'une approche multiparamétrique pour préciser les déterminants d'une part de l'insuffisance cardiaque, d'autre part de la constitution d'un épanchement péricardique post-infarctus. Alors que la taille d’infarctus initiale est le meilleur marqueur de risque de développer un épisode d’insuffisance cardiaque pendant l’hospitalisation, c’est le stress pariétal systolique qui est le mieux relié aux épisodes d’insuffisance cardiaque après la sortie. Enfin, un épanchement péricardique était retrouvé chez 58.5% des patients avec une moyenne de 31.6±24.0 ml. Les paramètres associés en analyse multivariée étaient la taille d’infarctus, la présence d’une obstruction microvasculaire et le stress pariétal systolique. L’ensemble de nos résultats montre l’intérêt d’une approche quantitative et multiparamétrique de l’IRM cardiaque. Ses potentielles applications sont nombreuses dans le domaine de la recherche aussi bien descriptive que prospective et randomisée. / The various aspect of cardiac function may now be investigated non-invasively by cardiac imaging. Cardiac magnetic resonance (CMR) allows to study multiple parameters in one time, including function, perfusion, tissular characteristics and fibrosis. There is a need to propose adequate and objective criteria for CMR analysis, which may be warranted by a quantitative analysis. We prospectively followed 195 patients with a first ST elevation myocardial infarction and successful revascularisation. CMR were performed at baseline and 3 months. We analysed ventricular volumes, systolic wall stress, infarct size, microvascular obstruction, and pericardial effusion extent. A cohort of 42 patients with hypertrophic cardiomyopathy were also studied. We demonstrated the clinical interest for semi-automated analysis of late gadolinium enhancement imaging. The use of the FWHM algorithm appeared strongly related to left ventricular volumes at 3 months. Then we depicted the lack of relationships between electrocardiograms and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. The presence of q waves appeared to be related to cardiac phenotype, namely higher septal to posterior ratios. We showed the impairment of myocardial deformations in regard of myocardial fibrosis following a myocardial infarction. We found a much depressed deformation in case of microvascular obstruction and an interest for longitudinal global strain for the prediction of infarct size at 3 months. We also studied the determinants of post-infarction heart failure on one part, pericardial effusion on the other, by the use of a CMR multiparametric approach. Infarct size and systolic wall stress were the best markers of in-hospital and post-discharge heart failure, respectively. A pericardial effusion was found in 58.5% of the patients with a mean size of 31.6±24.0 ml. The determinants by multivariate analysis were infarct size, microvascular obstruction and systolic wall stress. Our results highlighted the interest for a quantitative and multiparametric approach of CMR. Further applications are expected in both descriptive and randomized studies.

Die vorliegende Arbeit behandelt die Prinzipien und Grundlagen der koronaren Bypassoperation. Die Resultate wie Operationsrisiko, Überlebens- und Krankheitsraten sowie die Durchgängigkeitsraten der verschiedenen Grafttypen werden basierend auf dem aktuellen Stand der Literatur erläutert. Die Ätiologie und Pathogenese der Atheromatose sowie die Venengraftsklerose werden diskutiert. Bei der Sklerose der Venengrafts handelt es sich primär im Wesentlichen um einen Adaptationsprozess des Gefäßes an die arteriellen Blutdrücke (Wandstress) und Strömungsverhältnisse (Scherkraft), der sekundär durch die grundsätzlichen Mechanismen der Atheromatoseentwicklung überlagert wird. Schließlich wird das Biocompound-Verfahren vorgestellt, welches durch die Umhüllung der Graftvene mit einem hoch flexiblen Flechtschlauch aus einer Stahllegierung den Wandstress herabsetzt sowie in Folge des verringerten Graftdurchmesseres zu einem günstigen Ausmaß der Scherkraft führt und so die Graftsklerose reduziert. Abschließend folgt eine Übersicht der aktuellen Literatur über die verschiedenen medikamentösen Therapien zur Verzögerung der Graftsklerose. / This review treats the principles and fundamentals of the coronary bypass operation. The results in terms of the risk involved in the operation, survival and morbidity rates and the patency rates of the different types of graft are dealt with on the basis of the current literature. The etiology and pathogenesis of atheromatosis and vein graft sclerosis are discussed. Sclerosis of the vein graft is primarily a process by which the vessel adapts to the arterial blood pressure (wall stress) and flow factors (shear stress); it is, secondarily, overlaid by the basic mechanisms at work in the development of atheromatosis. Finally, the biocompound procedure is introduced. This method reduces the wall stress by sheathing the grafted vein with a highly flexible mesh tubing of steel alloy, leading to more favorable shear force conditions by reducing the diameter of the graft and thereby reducing graft sclerosis. The study closes with an overview of the current literature on the different drug therapies used to delay graft sclerosis.

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste de l’Homme responsable de nombreuses infections des voies pulmonaires et urinaires chez des patients immunodéprimés. Largement étudié pour son implication dans la sévérité des symptômes liés à la mucoviscidose, le« bacille pyocyanique » constitue un enjeu majeur en termes de sécurité sanitaire puisqu’il représente après Escherichia coli et Staphylococcus aureus la 3ème cause d’infections nosocomiales en France (INVS, Enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales en France, 2012). La persistance de P. aeruginosa notamment dans le cadre médical, est largement due à sa grande capacité à s’adapter et à se développer en communauté organisée au sein de biofilm. Le génome de P. aeruginosa contient de nombreux gènes codant des systèmes de régulation dont la majorité est impliquée dans des mécanismes de perception-transduction de signaux, conférant à la bactérie son fort pouvoir d’adaptation. Parmi ces systèmes, les facteurs sigma à fonction extracytoplasmique (ECF), des sous-unités transitoires de l’ARN polymérase, jouent un rôle fondamental dans la résistance et l’adaptation aux stress. SigX est un facteur sigma ECF, impliqué dans la virulence et la formation de biofilms, ainsi que dans la production des acides gras à courte chaine. Au cours de cette étude, les fonctions cellulaires de SigX ont été précisées, Nous avons montré que SigX joue un rôle important dans la composition, la fluidité et la perméabilité membranaires, et par conséquent dans le métabolisme de la cellule. L’activation de SigX en réponse à des conditions entrainant un stress de l’enveloppe, telles que la perte de la porine majoritaire OprF, la présence d’une concentration de sucrose dans le milieu de culture ou d’une concentration sub-inhibitrice de tobramycine, suggère que cet ECF, comme AlgU, pourrait appartenir à la classe des ECF de type RpoE.De manière remarquable, certaines altérations de l’enveloppe pourraient induire la formation de biofilm, un phénotype impliquant au moins partiellement SigX. Il conviendra à présent de caractériser les mécanismes moléculaires conduisant à l’activation de SigX et de préciser le rôle de ce facteur sigma dans la formation de biofilm. / Pseudomonas aeruginosa is a major opportunistic pathogen causing many infectious diseases in immunocompromised patients. Widely studied because of its involvement in lung infections of cysticfibrosis suffering patients, this bacterium is a major public health challenge. P. aeruginosa persistence is largely due to its ability to adopt a multicellular lifestyle called biofilm. P. aeruginosa genome encodes numerous genes predicted to be involved in signal transduction allowing this bacterium to adapt to many environments. Among these systems, the extracytoplasmic function sigma factors, which are transitory subunits of the RNA polymerase, are of major importance for stress resistance and adaptation. SigX is an ECF sigma factor that has been involved in virulence, biofilm formation and in short chain fatty acidsbiosynthesis. This work led to precise the cellular functions of SigX. We have shown that SigX is of major importance for membrane homeostasis, including composition, fluidity and permeability. As a consequence, SigX was shown to be involved in P. aeruginosa metabolism. SigX activity is enhanced in conditions leading to a cell wall stress, as the lack of the major outer membrane porin OprF, high concentrations of sucrose or sublethal concentration of tobramycin, suggesting that this ECF, as AlgU,is a new cell wall stress responsive sigma factor. Remarkably, some alterations could induce biofilm formation, a phenotype involving at least partially SigX. The molecular mechanisms leading to SigX activity should now be deciphered and the role of this ECF in biofilm formation should be precised.

The aim of this thesis is the problematic of abdominal aortic aneurysm wall stress in relation to a different material behavior of intraluminal thrombus, which is in most cases present in the aneurysmal volume. In this thesis, the influence of neglecting the patient-specific material properties of the intraluminal thrombus, on the aneurysmal wall stress, obtained from finite element stress-strain analysis, is investigated. In terms of solution method selection, a system approach was applied so that the solution method was selected in order to respect a system of essential variables as much as possible. The first part of this thesis is focused on a description of the problematic and the human cardiovascular system with important aspects contributing to development and growth of the abdominal aortic aneurysm. Next, this part of the thesis includes chapters devoted to the intraluminal thrombus in terms of its basic characteristics (anatomy, physiology, pathology), structure and its influence on processes within the abdominal aneurysm. The second part of this work is devoted to the accomplishment of the first and second goal of this thesis, which is analyzing the available literature to obtain mean population stiffness values of the intraluminal thrombus and conducting biaxial experimental tests of provided samples of intraluminal thrombus. The experimental testing was conducted in order to obtain the patient-specific mechanical properties, which are used as the inputs in the finite element analysis. The experimental testing confirmed the stiffness negligibility of the intraluminal thrombus’s outer layer, which is mentioned is several studies, however, the influence of this layer on resulting aneurysmal wall stress has been to this date not tested. The dominant part of this thesis is focused on the third goal of this work, which is a comparison of aneurysmal wall stress obtained from the finite element computation that included mechanical properties of intraluminal thrombus obtained either from the literature analysis of experimental testing. This part includes discerption of idealized geometry model development, which was used to analyze the sensibility of computed stresses on a number of ILT layers representing different material properties. In order to obtain this analysis, a macro was created prescribing each element of the intraluminal thrombus finite element mesh with material properties derived from its distance from the lumen. Next, this chapter contains description of patient-specific geometry models development, material models, and boundary conditions selection. In the end of this part, results of the finite element computations are presented together with their statistical analysis. Within the last part of this thesis, discussion of results and conclusions of this thesis is included. Also, an overview of important aspects entering computational modeling of abdominal aortic aneurysms is presented.

Tato práce se zabývá problematikou aneurysmat břišní aorty a možností využít konečnoprvkovou deformačně-napěťovou analýzu těchto aneurysmat ke stanovení rizika ruptury. První část práce je věnována úvodu do problematiky, popisu kardiovaskulární soustavy člověka s důrazem na abdominální aortu, anatomii, fyziologii a patologii stěny tepny s důrazem na procesy vedoucí ke vzniku aneurysmatu. Dále se práce věnuje rizikovým faktorům přispívajících ke vzniku aneurysmat spolu s analýzou současných klinických postupů ke stanovení rizika ruptury spolu se srovnáním navrhovaného kritéria maximálního napětí. Dominantní část této disertace je věnována identifikaci faktorů ovlivňujících napjatost a deformaci stěny aneurysmatu spolu s návrhem nových postupů, prezentací vlastních poznatků vedoucích ke zpřesnění určení rizika ruptury pomocí deformačně- napěťové analýzy a metody konečných prvků. Nejprve je analyzován vliv geometrie, vedoucí k závěru, že je nezbytné používání individuálních geometrií pacienta. Dále je pozornost zaměřena na odbočující tepny, které ve stěně působí jako koncentrátor napětí a mohou tedy ovlivňovat napjatost v ní. Jako další podstatný faktor byl identifikován vliv nezatížené geometrie a bylo napsáno makro pro její nalezení, které bylo opět zahrnuto jako standardní součást do výpočtového modelu. Mechanické vlastnosti jak stěny aneurysmatu, tak intraluminálního trombu jsou experimentálně testovány pomocí dvouosých zkoušek. Také je zde analyzován vliv modelu materiálu, kde je ukázáno, že srovnávání maximálních napětí u jednotlivých modelů materiálu není vhodné díky zcela rozdílným gradientům napětí ve stěně aneurysmatu. Dále je zdůrazněna potřeba znalosti distribuce kolagenních vláken ve stěně a navržen program k jejímu získání. Intraluminální trombus je analyzován ve dvou souvislostech. Jednak je ukázán vliv jeho ruptury na napětí ve stěně a jednak je analyzován vliv jeho poroelastické struktury na totéž. Posledním identifikovaným podstatným faktorem je zbytková napjatost ve stěně. Její významnost je demonstrována na několika aneurysmatech a i tato je zahrnuta jako integrální součást do našeho výpočtového modelu.Na závěr jsou pak navrženy další možné směry výzkumu.