La nature contient un grand nombre de molécules naturelles à visée thérapeutique. Depuis plusieurs années, la chimie médicinale ne cesse de s’en inspirer afin de développer de nouvelles thérapies pour améliorer le quotidien des personnes atteintes de certaines pathologies. Cette thèse traitera de la conception de molécules hétérocycliques comme inhibiteurs d’enzymes et médiateurs d’interactions protéine-protéine. Les molécules bioactives sont la pierre angulaire de la chimie thérapeutique. Depuis la découverte de l’Aspirine en 1899, elles n’ont cessé d’impacter la société à plusieurs niveaux et ont contribué à l’amélioration de la qualité de vie des patients. Il y a cependant, plusieurs pathologies pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun remède, ce qui met en exergue les limitations de la chimie médicinale et implique le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stéato-hépatite non-alcoolique ou NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) est une maladie caractérisée par une accumulation de graisses dans le foie, menant à la formation de tissus cicatriciels sur le foie. Ces derniers altèrent les fonctions hépatiques du foie et peuvent mener à la cirrhose si aucun traitement n’est administré. A ce jour, il existe aucun médicament pour guérir de NASH. La serine-thréonine kinase 25 (STK25) est une sérine-thréonine kinase, qui serait impliquée dans le développement de la maladie de NASH. Ainsi, le premier chapitre de cette thèse rapporte la synthèse de triazolo-oxazines comme inhibiteurs potentiels de STK25. Il s’agit de la première approche inhibitrice rapportée dans la littérature. Des tests biologiques ont été effectués et la modélisation moléculaire des triazolo-oxazines a été réalisée. Face au problème de pharmacorésistance et l’absence de remèdes pour certaines maladies, il y a un besoin urgent pour de nouvelles stratégies thérapeutiques est présent. Depuis quelques années, les dégradeurs ciblés de protéines suscitent un engouement. En effet, ces derniers induisent la dégradation de protéines défectueuses en recrutant les complexes de ligase E3. Cette stratégie vient pallier l’absence de sites de liaison, caractéristique de plusieurs protéines impliquées dans le développement de cancers. Parmi les dégradeurs de protéines, il y a les agrafes moléculaires et les PROTACs. Dans le second chapitre de cette thèse, la synthèse de molécules hétérocycliques comme ligand de la ligase E3 DCAF15 pour le développement éventuel de nouveaux PROTACS sera rapportée. L’outil de modélisation moléculaire a permis la sélection de molécules indoliques comportant le motif -lactame et pyrrolidine . Bien qu’ils aient été synthétisés comme un mélange racémique, des tests pour la synthèse asymétrique de ces derniers seront également discuter. Les maladies infectieuses ravagent les pays de l’Amérique latine et l’Afrique subsaharienne. Les ressources insuffisantes, les conditions sanitaires et l’instabilité des régimes politiques rendent difficile l’administration et l’acheminement de traitements. Parmi ces maladies infectieuses, il y a la leishmaniose, la trypanosomiase humaine africaine et la trypanosomiase humaine américaine lesquelles sont toutes causés par des protozoaires. Dans le troisième chapitre, des molécules hétérocycliques, comportant le motif imidazolo-oxazine seront synthétisés comme candidats potentiels pour le traitement de ces maladies infectieuses. / Nature has provided an infinite number of bioactive small molecules for therapeutic benefits. For many years, it has inspired medicinal chemistry to develop new therapies to improve the well-being of humankind. This thesis will be about the conception of heterocyclic small molecules as enzyme inhibitors and protein-protein interaction mediators. Small molecules are the cornerstone of therapeutic chemistry. Since the discovery of Aspirin in 1899, small molecules have had a significant impact on several levels and have contributed to the improvement of quality of life. Nonetheless, many diseases still have no remedy; hence there exists a need for new therapeutic strategies. Non-alcoholic steatohepatitis, (NASH) is a disease characterized by a buildup of fat in the liver, leading to the formation of scars on the liver. These scars will affect the different functions of the liver and can even lead to cirrhosis if not treated. Up until now, there is no drug for NASH. STK25 is a serine-threonine kinase, suspected to be involved in the mechanism of action of NASH. The first chapter in this thesis involves the synthesis of triazolo-oxazines as potential STK25 inhibitors for NASH treatment. It is the first example of an enzymatic approach for NASH treatment. The synthesis of potential inhibitors was designed based of molecular modeling of other inhibitors targeting CDK. In a second chapter, a new approach of small molecules degraders that recruits E3 ligases complexes for the degradation of protein is described. Among the small molecule degraders, there are molecular glues and PROTACs. This chapter will describe the design and the synthesis of heterocyclic molecules as DCAF15 ligands for the eventual development of new PROTACs. Molecular docking has been useful for the selection of the - lactams et pyrrolidines small molecules. Infectious diseases have tremendous consequences in Latin America and Africa. The lack of means, health hazards and the political instability of governments make difficult the supply and administration of treatments. Among the infectious diseases, there are Leishmaniasis, human African trypanosomiasis, human American trypanosomiasis, which are caused by bacteria. In the third chapter, imidazolo-oxazine small molecules will be synthesized as potential candidates for the treatment of these parasitic infections.

Accélérer la dégradation anaérobie des déchets enfouis, optimiser la production de biogaz et diminuer le temps et le coût de surveillance sont les enjeux principaux d'installation de stockage des déchets non dangereux (ISDND)-bioactives, ainsi que, plus classiquement, minimiser leurs impacts sanitaires et environnementaux. L'une des méthodes les plus efficaces pour atteindre ces objectifs est la recirculation de lixiviat et l'augmentation de l'humidité des déchets. Les objectifs du bioréacteur ne seront pas atteints sans une connaissance rationnelle des phénomènes hydrauliques, biologiques et thermiques qui s’y développent et de l’influence de l'un de ces phénomènes sur les autres. Les observations in situ, les expérimentations en laboratoire ainsi que les modèles numériques permettent ensemble une approche rationnelle de ces phénomènes. C’est ce qui constitue le corps de ce travail de thèse, où nous avons étudié le comportement hydro-thermo-biologique des déchets dans la phase anaérobie en laboratoire, sur site à partir de données hydro-thermiques de deux bioréacteurs situés en France et en développant un modèle numérique pour simuler ce comportement couplé des bioréacteurs. Les travaux en laboratoire nous ont permis d’étudier l’effet de la saturation et de la densité (compactage des déchets) sur la dégradation anaérobie des déchets ménagers et l’influence de ces paramètres sur la production de biogaz. Les données hydrauliques et thermiques in-situ des bioréacteurs nous ont permis de connaître les variations des paramètres essentiels comme la température et la saturation dans les déchets, à différentes profondeurs, et estimer d’autres paramètres qui sont difficile à déterminer expérimentalement. Le modèle numérique nous a permis d’étudier le comportement couplé, hydro-thermo-biologique, des bioréacteurs à long terme (pendant une dizaine d’années) aussi bien qu’à court terme pendant la recirculation de lixiviat. L’interdépendance des différents paramètres qui influent la dégradation des déchets est la principale raison nous ayant conduits à développer un modèle de couplage qui nous permette d'étudier chaque paramètre en fonction des autres. Les travaux en laboratoire et les données thermiques de site nous ont conduits à développer un modèle d'écoulement diphasique du liquide et du gaz dans les déchets, considérant les phénomènes biologiques, en fonction des paramètres clés de la dégradation comme la température et la saturation, pour aboutir à la production de biogaz et de chaleur. Les trois parties de ce travail, les expérimentations en laboratoire, le développement d'un modèle numérique et l’analyse des données de site ont été effectuées en parallèle de façon complémentaire. Les expérimentation de laboratoire tout comme l’analyse des données de site, nous ont montré l'importance des paramètres qu'il faut considérer dans le modèle et en retour le modèle numérique nous a aidé à diriger les expérimentations en laboratoire et montré la nécessité de conduire certaines analyses sur les pilotes expérimentaux, comme l’analyse de la biomasse, de la DCO et des AGV. L'analyse des données hydrauliques et thermiques de sites de bioréacteur nous a permis de caler les paramètres hydrauliques, biologiques et thermiques des déchets qui sont difficile à définir sur le site sans le perturber (comme la conductivité hydraulique, la saturation, la conductivité thermique, la capacité calorifique, la concentration en biomasse et en AGV). Le travail réalisé dans la thèse a permis de développer un modèle couplé hydro-thermo-biologique et de tester sa capacité à prévoir le comportement thermique d'un bioréacteur, la production totale et le taux de production de méthane. Nous avons montré qu'il était adopté à l'étude du comportement à long terme d'un bioréacteur, aussi bien qu'à court terme pendant la réinjection de lixiviat, là où les techniques de mesure et le temps sont limitants en laboratoire ou sur site / The main objectives of bioreactor landfills are to accelerate anaerobic degradation of waste in order to minimize the environmental impacts, to optimize biogas production and to minimize the time of waste stabilization as well as the costs and time of monitoring of landfill sites after operation. One of the most important and cost-effective method to achieve these objectives is liquid addition and management. The objectives of bioreactor landfills could not be achieved without enough knowledge of its hydraulic, thermal and biological parameters and processes and the effects of each of them on the others. Site observations and data and laboratory experiments as well as numerical models could help to develop the knowledge of these phenomena and processes, which is the objective of this work. In this thesis we study the coupled hydro-thermo-biological behavior of bioreactor landfills in the anaerobic phase in the laboratory and using site data of two bioreactor landfills in France and developing a numerical coupled model. The laboratory experiments help us to know the effect of such important parameters as saturation and density of wastes on anaerobic degradation and biogas production. The site data help us to know the variations of saturation and temperature of wastes in a bioreactor landfill in different depths, as two key factors of anaerobic degradation and biogas production. Site analysis helps also to estimate some parameters as hydraulic and thermal conductivity of wastes, which are hard to measure in situ without disturbing the landfill site. The numerical model helps us to study the coupled behavior of bioreactor landfills during leachate recirculation, as well as on the long term during many years. The interdependence of various parameters which influence waste degradation and thermo-biological phenomena in a bioreactor landfills is the main reason of development of this coupled model. This model makes it possible to study each key parameter, as saturation and temperature, as a function of other parameters. Laboratory experiments and site data analysis lead to develop a biological model of degradation to be coupled with a two-phase flow model of liquid and gas. The three parts of this thesis, laboratory experiments, site data analysis and development of the numerical coupled model were carried out in parallel and in a complementary manner. Laboratory experiments as well as site data analysis showed us the importance of some parameters to be considered in the numerical model and coupled behavior. In return numerical model showed the importance of considering the temperature dependence behavior of microbial activity and the necessity of biomass, VFA and COD analysis in laboratory experiments. The analysis of hydraulic and thermal site data led to estimate parameters which are hard to measure in situ or in the laboratory, as hydraulic and thermal conductivity of waste, saturation, thermal conductivity of cover layer and heat capacity of waste. The numerical coupled hydro-thermo-biological model seems to be efficient enough to predict biogas and methane production in bioreactor and classical landfills and to reproduce their correct behavior