Der Einsatz digitaler Menschmodelle in der Produkt- und Prozessergonomie hat in den letzten Jahren beständig zugenommen. Vor allem Anforderungen aus dem industriellen Umfeld setzten hohe Maßstäbe an Schnelligkeit, Genauigkeit und Verlässlichkeit der verwendeten Systeme, Methoden und Verfahren. Das biomechanische Menschmodell Dynamicus ist eine am Institut für Mechatronik e.V., Chemnitz entwickelte Software, die sich auf dieses Gebiet der Simulation spezialisiert hat. Die Grundlage von Dynamicus-Simulationen sind reale menschliche Bewegungen, die mit Hilfe eines Motion-Capture-Systems aufgezeichnet werden. Die Analyse der digital vorliegenden Bewegungen erfolgt in den Wissenschaftsgebieten der Ergonomie, des Sports und der Rehabilitation.

Eine Methode zur Messung der Variabilität des Stabilitätsgrades von Knie-Endo-prothesen. In dieser Arbeit konnte ein valides Messverfahren für die zwangsfreie Messung der Qualität und Quantität der Stabilitätsgrade von Knieendoprothese anhand der AEQUOS-Knieendoprothese entwickelt werden. Dabei galt es, eine Messanordnung und Methodik zu schaffen, die die Messung der Gleichgewichts-lagen ohne Zwangsführung unter Freischaltung aller Freiheitsgrade ermöglicht. Besondere Berücksichtigung fanden in dieser Arbeit die labilen Zustände, da diese für die dynamischen Übergänge zwischen einzelnen Bewegungen nötig sind. Dazu wurde in der vorliegenden Arbeit die Hauptbewegungsrichtung in der Sagittalebene betrachtet. Um zu simulieren, wie der Roll-Gleitvorgang in der AEQUOS-Prothese durch die Inkongruenz der Gelenkflächen realisiert wird, wurden an der Apparatur kleine Flexionswinkel zwischen 15° und 25° eingestellt, wie sie in der Standphase beim Gehen und auch beim Stand auftreten. Größere Winkel zwischen 35° und 90° wurden den Alltagstätigkeiten wie Bücken, Treppensteigen und Hocken zugeordnet, bis hin zum Vorgang des Aufstehens vom Stuhl bei einem Winkel von 105°. Die Erzeugung von Gleichgewichtszuständen wurde erreicht, indem bei einem festen Flexionswinkel Messungen zu den resultierenden Kräften bei unterschiedlichen Kombinationen der Muskelkräfte durchgeführt wurden. Dabei wurden die Muskelgruppen der Extensorengruppe (M. quadriceps), der Flexoren- oder Hamstring-Gruppe, sowie der M. gastrocnemius und der M. popliteus bei jeder Änderung der Kraftvariante in unterschiedlichem Verhältnis zueinander belastet, um die Kraftvektoren zu variieren. Die Gesamtbelastung wurde dabei mit etwa 63 Kilogramm immer konstant gehalten. Die Einzelgewichte wurden für die entsprechende Muskelgruppe unterschiedlich verteilt. Die kleinen Auslenkungsschritte ermöglichten eine isotonische Messung. Eine Zielsetzung bestand darin, die Möglichkeiten der AEQUOS-Prothese zu simulieren und darzustellen, dass Gleichgewichte ohne äußere Einflussnahme nur durch Muskelaktivität unter der Bedingung des Kraftschlusses eingestellt werden. Es wurde erfolgreich gezeigt, dass der Gleichgewichtszustand und der Stabilitätsgrad im Kniegelenk muskulär geändert werden können wie von Nägerl und Kubein-Meesenburg 1993 postuliert.

Die Anpassung des Aktinzytoskeletts an extrazelluläre Gewebsstrukturen ist Voraussetzung für die Interaktion mit der extrazellulären Matrix und für die Zellbewegung, einschließlich der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Wir untersuchten bei invasiven B16/F1 GFP-Aktin Mausmelanomzellen, ob und wie sich Zellform, Art und Effizienz der Bewegung an physikalisch unterschiedlich beschaffene kollagenöse Umgebungen anpassen: 1) mit Kollagen-Monomeren beschichtete 2D Objektträger, 2) 2D Oberfläche einer fibrillären Kollagenmatrix und 3) Zellen, die in einer 3D Kollagenmatrix eingebettet waren. Zur Darstellung des Aktinzytoskeletts wurden Zellen eingesetzt, die GFP-Aktin Fusionsprotein exprimierten, und mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und Konfokalmikroskopie untersucht. Im direkten Vergleich waren Struktur und Dynamik des Aktinzytoskelett wie auch Zellform und Art der Migration unterschiedlich in den verschiedenen Umgebungen. Auf 2D planer Oberfläche erfolgte eine rasche Adhäsion und Abflachung der Zellen (Spreading) mit nachfolgender Migration mit Bildung fokaler Adhäsionszonen, in die kabelartige Aktinstrukturen (Stress fibers) einstrahlten. Dagegen entwickelte sich in 3D Kollagenmatrices eine spindelförmige, fibroblastenähnliche Zellform (mesenchymal) mit zylindrischen fingerförmigen vorderen Pseudopodien, die Zug der Zelle nach vorne bewirken und hochdynamisches polymeres Aktin, nicht jedoch Stress Fibers enthielten. Eine ähnliche Zellform und Struktur des Zytoskeletts entwickelte sich in Zellen auf 2D fibrillärem Kollagen. Die Kontaktfindung und Migrationseffizienz auf oder in fibrillären Matrices war im Vergleich zu 2D kollagenbeschichteter Oberfläche erschwert, die Migrationseffizienz verringert. In Kontrollversuchen wurden Migration und polarisierte Bildung von Aktindynamik durch Inhibitoren des Aktinzytoskeletts (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide) stark gehemmt. Diese Befunde zeigen , dass die Struktur und Dynamik des Aktinzytoskeletts sowie die Art der Migration in Tumorzellen stärker als bisher angenommen durch die umgebende Kollagenstruktur bestimmt wird. Während 3D Kollagenmatrices in vivo ähnliche bipolare Zytoskelettstruktur fördern, müssen Abflachung der Zellen mit Bildung von Stress Fibers als spezifische Charakteristika von 2D Modellen angesehen werden. / The dynamics and the adaptation of the actin cytoskeleton in response to extracellular matrix structures is the prerequisite for cell polarisation, shape change, and migration, including the invasion and metastasis of tumor cells. In invasive B16-mouse melanoma cells expressing GFP-actin fusion protein we directly imaged cytoskeletal dynamics, adaptation and movement in response to physically different collagen substrata using time-lapse videomicroscopy and confocal microscopy: 1) cells on 2D surfaces coated with monomeric collagen, 2) 2D surfaces composed of fibrilliar collagen, and 3) cells which were embedded in 3D collagen matrices. In directly comparision the structure and dynamic of the actin cytoskeleton, cell shape and migration efficiency were different between the different collagen substrata. On 2D monomeric collagen quick cell adhesion, spreading, and cell flattening were followed by migration driven by focal contacts in which cable like actin structures (stress fibres) inserted. In 3D collagen matrices however, cells developed a spindle like (mesenchymal) shape with cylindrical finger-like pseudopods which generated the forward-driving force towards collagen fibres. These pseudopods contained dynamic polymerized actin yet lacked stress fibres. A similar mesenchymal cell shape and structure of the actin cytosceleton that lacked stringent focal contacts and stress fibres developed on 2D fibrilliar collagen matrices. The migration efficiency in 3D collagen was significantly lower, compared to 2D substrata, suggesting an impact of matrix barriers on the migration velocity. Both, actin polymerization and migration were severely impaired by inhibitors of the actin cytoskeleton (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide), causing cell rounding and oscillatory “running on the spot”. These findings show the dynamics of the actin cytoskeleton in living melanoma cells critically dependent on and respond to the physical structure of the ECM. 3D collagen matrices hence favour in vivo-like cell shape and cytoskeletal organization while flat cell spreading and formation of stress fibres are specific cell characteristics of cells on 2D.

Der Erfolg einer operativen Behandlung der Lendenwirbelsäule hängt von mehreren oft unbekannten Faktoren ab. Einen möglichen unbekannten Faktor stellen mechanische Größen dar, welche in In-vivo-Studien nur teilweise messbar oder in In-vitro-Versuchen nur eingeschränkt aussagefähig sind. Hier stellt die Finite-Elemente-Methode eine reproduzierbare numerische Möglichkeit dar, den mechanischen Einfluss verschiedener Operationsverfahren a priori zu ermitteln. In dieser Arbeit ist ein Finite-Elemente-Modell der Lendenwirbelsäule erstellt worden, welches mit Hilfe vorhandener Ergebnisse aus In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen validiert werden konnte und das die Simulation verschiedener Operationsverfahren ermöglicht. Weiterhin wurde eine Methode zur Abschätzung der Muskelkräfte entwickelt, die eine realistischere Belastung des Modells erlaubt als bisher üblich. Die Anwendung des Modells erstreckte sich in dieser Arbeit auf Dekompressionsverfahren zur Entlastung des Spinalkanals und Fusionsverfahren zur Herstellung der lumbalen Stabilität. Der Einfluss der Variation verschiedener Modell- und Operationsparameter wurde ermittelt. Hierzu zählen insbesondere die Steifigkeiten der Bänder, der Resektionsgrad bei der Dekompression des Spinalkanals und die unterschiedlichen Charakteristika des für die Fusion nötigen Knochenspans. Die Ergebnisse erweitern das biomechanische Verständnis der Wirbelsäule und geben Aufschluss über die Einflüsse wichtiger Operationsparameter. / The success of a surgical treatment at the lumbar spine depends on several, often unknown, factors. Mechanical values are one possible unknown factor. During in vivo studies these values are often not measurable and their relevance during in vitro experiments is limited. The finite element method is a reproducible numerical method which allows to determine the mechanical influence of different surgical techniques a priori. A finite element model of the lumbar spine has been created in this study. It was validated with existing values from in vivo and in vitro investigations and therefore makes the simulation of surgical techniques possible. Additionally, a method to estimate muscle forces was created. This method allows a more realistic loading of the model than usual. In this study, the model was used to simulate decompressional procedures to release the spinal cord and fusional techniques to regain lumbar stability. The influence of variations in model and surgical parameters on the mechanical behaviour was determined. In particular, the effects of ligament stiffness, the degree of decompression and different bone graft characteristics was determined. The results extend biomechanical knowledge about the spine and reveal the influence of important surgical parameters.

„Nun sag, wie hast du’s mit der Messung im Labor?“ So oder ähnlich lautet die sich anhand dieser Arbeit ergebende Gretchenfrage bezüglich biomechanischer Auswertungen und Studien des Laufsports, welche unter Laborbedingungen durchgeführt werden. Hierbei wird angenommen, dass eine Messung im Labor eine valide experimentelle Operationalisierung des Ausdauerlaufens darstellt. Aufgrund der räumlichen Begrenzung kann lediglich eine vergleichsweise geringe Anzahl an einzelnen Versuchen aufgezeichnet werden. Für die statistische Auswertung werden dann zumeist einzelne Parameter der Zeitreihen berechnet, welche wiederum zusammengefasst durch Mittelwerte den Probanden repräsentieren müssen. Bei der Verwendung von diskreten Parametern reduziert sich die aufgenommene Information der Zeitreihe dabei erheblich. Damit einhergehend muss die Frage geklärt werden, ob die Variabilität eines Probanden anhand diskreter Werte oder anhand der gesamten Kurve Beachtung finden muss. Des Weiteren stellt sich die Frage inwieweit das arithmetische Mittel über eine große Anzahl an Versuchen als die den Probanden repräsentierende Kennzahl verwendet und dessen Variabilität mittels einer endlichen Anzahl an Wiederholungen charakterisiert werden kann. Für die Untersuchungen wurden zunächst zwei Studien durchgeführt, wobei die Aufzeichnung von Bodenreaktionskräften und der Winkelgeschwindigkeit bei 100 Läufen an je zwei Messtagen im Labor erfolgte. Die statistischen Auswertungen umfassen sowohl die Betrachtung der Konvergenz von Folgen kumulierter Mittelwerte, Standardabweichungen und Root Mean Square Errors für diskrete Parameter und die gesamten aufgezeichneten Signale der Bodenreaktionskräfte und Winkelgeschwindigkeit als auch die Untersuchung von Prädiktionsbändern. Zudem wurden unterschiedliche Algorithmen zur Bestimmung der minimalen Anzahl an aufzuzeichnenden Versuchen entwickelt. Diese beinhalten nichtlineare Regressionsmodelle für die Anpassung der kumulierten Fläche der Prädiktionsbänder gesamter Kurven und die Analyse der Differenzen aufeinanderfolgender Standardabweichungskurven. Zusammenfassend geht aus dieser Arbeit hervor, dass die postulierte ausreichende und stabile Charakterisierung eines Probanden anhand des arithmetischen Mittels sowie der vollständigen und soliden Beschreibung der Variabilität für diskrete Parameter nicht nachgewiesen werden konnte. Für gesamte Kurven ergab sich ein anderes Bild. Die Probanden konnten anhand der mittleren vertikalen Bodenreaktionskräfte sowie der Bodenreaktionskräfte in anterior-posterior Richtung stabil und ausreichend charakterisiert werden. Für die Bodenreaktionskräfte in mediolateraler Richtung und die Kurve der Winkelgeschwindigkeit wurde dies nicht bestätigt. Die Möglichkeit der Charakterisierung der Variabilität eines Probanden konnte zudem verifiziert werden. Durch Beibehaltung der ursprünglichen Messprozedur ist die Wahrscheinlichkeit sehr hoch, dass der begangene Fehler den Ausgang der statistischen Auswertung beeinflusst und damit Eigenschaften der vorliegenden Grundgesamtheit unter Umständen falsch widerspiegelt. Von einer Verwendung des Mittelwertes diskreter Parameter sollte daher abgesehen werden. Der Fehler sowie dessen unbekanntes Ausmaß sind zum Teil unkontrollierbar und dessen Auswirkungen auf weitere biomechanische Kenngrößen nicht überprüfbar. Die Annahme, dass eine Labormessung als valide experimentelle Operationalisierung des Ausdauerlaufens angesehen werden kann, ist damit hinfällig. Es ist zukünftig notwendig, die Erforschung neuer Aufnahme- und Auswerteprozeduren, die alternative Verwendung gesamter Kurven und die Entwicklung neuer Testverfahren zu forcieren.

In dieser Arbeit wurde ein Arbeitsablauf entwickelt, um ein möglichst realistisches, biomechanisches Modell eines menschlichen Schädelknochens anhand eines Patienten-CT Datensatzes zu erstellen. Mit diesem Modell konnten Experimente aus der Literatur realistisch nachgestellt und anschließend der Mechanismus einer Orbitawandfraktur genauer untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass das entwickelte Schädelmodell als Alternative für experimentelle biomechanische Untersuchungen verwendet werden kann. Somit sind eine Vielzahl parametrischer biomechanischer Studien möglich, ohne dabei auf Humanpräparate angewiesen zu sein.

Zusammenfassung: Das Ziel dieser Arbeit ist die experimentelle und klinische Evaluierung eines neuartigen Messverfahrens zur Bestimmung biomechanischer Eigenschaften der Hornhaut. Das untersuchte Gerät (Corvis ST, Oculus, Wetzlar, Deutschland) ist ein Non-Kontakt Tonometer mit integrierter Scheimpflug-Technologie, welches zum Einsatz am menschlichen Auge weltweit zugelassen ist. Ein Luftimpuls wird dabei auf die Hornhaut appliziert, wodurch diese deformiert wird. Dieser Prozess hat zur Folge, dass die Hornhaut applaniert (erste Applanation), anschließend nach innen gedrückt (höchste Konkavität) und durch das Abschalten des externen Luftimpulses, vom Augeninnendruck (IOD) in ihre ursprüngliche, physiologische Form gedrückt wird, wobei sie die zweite Applanation durchläuft. Die klinisch relevanten Parameter des Corvis ST (DCR Parameter) sind der bIOP, ein biomechanisch korrigierter IOD; DAR2, das Verhältnis aus zentraler Deformation und peripherer Deformation (bei 2 mm) der Hornhaut; int. 1/R, Summe aus dem Kehrwert des Radius während der konkaven Phase der Hornhaut zwischen erster und zweiter Applanation; SP A1, Steifigkeitsparameter der ersten Applanation sowie CBI, eine Kombination aus verschiedenen DCR Parametern zur Trennung zwischen gesunden und Keratokonus Hornhäuten. Die Literaturrecherche hat ergeben, dass mechanische Kenngrößen nicht ohne Weiteres auf biologische Gewebe anwendbar sind, da insbesondere die Hornhaut anisotrope, nicht lineare und viskoelastische Eigenschaften aufweist. Aus diesem Grund kann für die Hornhaut beispielsweise kein einheitlicher E-Modul abgeleitet werden. Der E-Modul ist vielmehr eine Funktion der Dehnung. Für die Messung am Auge haben IOD und Hornhautdicke einen wesentlichen Einfluss auf das biomechanische Verhalten der Hornhaut. Diese und weitere Faktoren werden in dieser Arbeit untersucht und nach ihrem Effekt auf die Messparameter beurteilt. In experimentellen Untersuchungen wurde insbesondere der Einfluss des IOD betrachtet. Hierbei zeigt sich, je höher der IOD im Schweineauge induziert ist, desto weniger verformbar verhält sich die Hornhaut gegenüber dem eintreffenden Luftimpuls, wobei sich die Materialeigenschaften nicht verändern. Dies drückte sich unter anderem in geringeren Werten für DAR2 und int. 1/R sowie höheren Werte für SP A1 aus. Infolgedessen wird auf die IOD Konformität zwischen den zu untersuchenden Studienpopulationen geachtet, um die Messergebnisse richtig evaluieren zu können. In den klinischen Untersuchungen können zudem Hornhautdicke und Alter als weitere Einflussfaktoren auf die DCR Parameter bei Gesunden beobachtet werden. Eine dickere Hornhaut weist demnach einen höheren Widerstand (geringere Werte für DAR2, int. 1/R sowie höhere Werte für SP A1) gegenüber dem Luftimpuls auf als eine dünnere Hornhaut. Das Alter hat einen Versteifungseffekt auf die Hornhaut, was sich nachweislich durch eine positive Korrelation des Alters mit SP A1 zeigt. Eine weitere Voraussetzung für die Beurteilbarkeit der DCR Parameter ist die Bestimmung der Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit. Sowohl am Schweineauge als auch bei Keratokonus-Patienten zeigt sich insgesamt eine hohe Genauigkeit der Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der Parameter, sodass von einer verlässlichen Messung ausgegangen werden kann. Diese Erkenntnis ist insbesondere für die Evaluierung von longitudinalen Fragestellungen enorm wichtig. Für die klinischen Untersuchungen wurde der Ocular Response Analyzer (ORA, Reichert Technologie, Buffalo, NY, USA), ein weiteres Non-Kontakt Tonometer zur Bestimmung biomechanischer Parameter der Hornhaut, als Vergleichsgerät herangezogen. Die Hauptparameter sind die korneale Hysterese (CH) und der korneale Widerstandsfaktor (CRF). Jedoch spiegeln diese Parameter nicht die Steifigkeit der Hornhaut wider, da sie viskoelastische Eigenschaften der Hornhaut beschreiben. Der Grund dafür ist die Integration der Druckwerte der ersten und zweiten Applanation während Ein- und Auswärtsbewegung der Hornhaut in die Berechnung von CH und CRF. Im Gegensatz dazu beschreiben die DCR Parameter des Corvis ST das Deformationsverhalten der Ein- und Auswärtsbewegung der Hornhaut. Es wird davon ausgegangen, dass die Einwärtsbewegung der Hornhaut vermehrt die elastische Komponente widerspiegelt, wodurch sich ein Zusammenhang zur Steifigkeit herleiten lässt. Die Evaluierung der DCR Parameter anhand von gesunden Probanden und Keratokonus Patienten ergibt, dass der CBI die beste Trennung mit hoher Sensitivität und Spezifität zwischen beiden Kohorten darstellt. Weiterhin zeigen sich DAR2, int. 1/R und SP A1 eine hohe Genauigkeit der Erkennung eines Keratokonus, sogar höher als CH und teilweise auch als CRF. Darüber hinaus können Unterschiede in bestimmten DCR Parameter zwischen verschiedenen Schweregraden des Keratokonus gefunden werden, so dass in der Folge eine weitere Analyse durchgeführt werden konnte, die anhand von Machine Learning Algorithmen den Schweregrad des Keratokonus vorhersagt. Das Modell erreicht eine gute Sensitivität und Spezifität zur Vorhersage von Gesunden, frühen und fortgeschrittenen Stadien, jedoch nicht für mäßige Stadien. Diese Arbeit weist weiterhin nach, dass die Hornhautvernetzung (CXL), ein Therapieverfahren bei progressiven Keratokonus, eine Änderung in den DCR Parametern erzeugt, die auf eine Zunahme der Hornhautfestigkeit hindeutet. Die experimentellen Versuche am Schweineauge leiten einen Zusammenhang zwischen Spannungs-Dehnungsmessung und Änderungen in den DCR Parameter her. Indizien für die Zunahme der Hornhautfestigkeit sind einerseits ein höher gemessener IOD trotz konstant induzierten IOD im Schweineauge und andererseits ein geringerer Wert für int. 1/R sowie ein höherer Wert für SP A1. Auch in den klinischen Untersuchungen wird diese Beobachtungen gemacht, auch wenn sich der Effekt weniger stark zeigt. Dennoch kann ebenfalls eine Zunahme des bIOP und eine Abnahme des int. 1/R beobachtet werden, wobei diese einen Monat postoperativ am stärksten ausgeprägt sind. Letztlich bietet das Corvis ST hilfreiche Informationen über die biomechanischen Eigenschaften der Hornhaut. Dies ist insbesondere im Vorfeld refraktiv-chirurgischer Eingriffe und zur Beurteilung des Keratokonus wichtig. In dieser Arbeit wird ein gewisser Einfluss des IOD und der Hornhautdicke auf die DCR Parameter nachgewiesen, so dass zukünftig computergestützte Verfahren verwendet werden sollten, um Materialeigenschaften der Hornhaut möglichst unabhängig von ihrer Dicke und dem vorliegenden IOD zu bestimmen. Dies ist auch für andere Augenerkrankungen, wie z. B. dem Glaukom, wichtig.:Vorwort IV Inhaltsverzeichnis VI Abbildungs- und Tabellenverzeichnis IX Abkürzungsverzeichnis XV 1 Einleitung 1 2 Wissenschaftlicher Hintergrund 2 2.1 Das Auge 2 2.2 Kornea – die Hornhaut des menschlichen Auges 3 2.2.1 Struktur und Eigenschaften des Hornhautstromas 8 2.2.2 Zelluläre Abnormitäten der Hornhaut bei Keratektasien 12 2.2.3 Strukturelle Veränderungen der Hornhaut bei okulären und systemischen Erkrankungen 14 2.3 Keratokonus 17 2.3.1 Inzidenz und Prävalenz 17 2.3.2 Risikofaktoren 18 2.3.3 Diagnose und klinische Zeichen 19 2.3.4 Behandlungsoptionen 25 2.4 Methoden zur Bestimmung von (bio-)mechanischer Eigenschaften 29 2.4.1 Übertragung mechanischer Kenngrößen auf Biomaterialien 29 2.4.2 Zusammenhang zwischen den chemischen, strukturellen Eigenschaften und der Biomechanik der Hornhaut 33 2.4.3 Bestimmung der Biomechanik der Hornhaut ex vivo 33 2.4.4 Bestimmung der Biomechanik der Hornhaut in vivo 37 2.4.5 Computer gestützte Modellierung von biomechanischen Modellen und Ektasien 43 2.5 Aktueller Stand der Forschung 46 2.5.1 Ocular Response Analyzer 46 2.5.2 Corvis ST 50 2.6 Fragestellungen und Hypothesen 53 3 Material und Methoden 54 3.1 Messgeräte 54 3.1.1 Ocular Response Analyzer 54 3.1.2 Corvis ST - Corneal Visualization Scheimpflug Technology 56 3.1.3 Scheimpflug-basierte Topografie und Tomografie 62 3.2 Experimentelle Untersuchungen 62 3.2.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweineauge 63 3.2.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking anhand von Schweineaugen 65 3.2.3 Statistische Auswertung der experimentellen Untersuchungen 69 3.3 Klinische Untersuchung 70 3.3.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 70 3.3.2 Evaluierung biomechanischer Parameter anhand von gesunden Probanden und Keratokonus-Patienten – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 71 3.3.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 73 3.3.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 75 3.3.5 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking 77 4 Ergebnisse 78 4.1 Experimentelle Untersuchungen 78 4.1.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweine-auge 78 4.1.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking anhand von Schweineaugen 83 4.2 Klinische Untersuchungen 88 4.2.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 88 4.2.2 Evaluierung biomechanischer Parameter anhand von gesunden Probanden und Keratokonus-Patienten – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 101 4.2.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 107 4.2.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 112 4.2.5 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking 118 5 Diskussion 121 5.1 Experimentelle Untersuchungen 121 5.1.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweine-auge 121 5.1.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking ex vivo und in vivo 123 5.2 Klinische Untersuchungen 129 5.2.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 129 5.2.2 Evaluierung und Differenzierung gesunder Probanden und Keratokonus-Patienten hinsichtlich biomechanischer Parameter – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 134 5.2.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 140 5.2.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 142 6 Zusammenfassung 145 7 Summary 148 Literaturverzeichnis 151 Stichwortverzeichnis 166 Anhang 168 Danksagung 187 Anlage 1 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 188 Anlage 2 Erklärung zur Einhaltung aktueller gesetzlicher Vorgaben 189 Anlage 3 Angabe zu Bildrechten 190 Anlage 4 Kennzeichnung des Eigenanteils bereits veröffentlichter Publikationen 195 / Summary: The aim of this thesis is to investigate a novel method measuring biomechanical properties of the cornea in experimental and clinical conditions. The used device is a dynamic Scheimpflug Analyzer based non-contact tonometry (Corvis ST, Oculus, Wetzlar, Germany) and is approved for in vivo applications. An ultra-high speed Scheimpflug camera records the complete corneal deformation after applying an air-puff. Due to external air pressure, the cornea passes the 1st applanation, followed by a concave phase until highest concavity and afterwards 2nd applanation until it recovers to its initial physiological state. Several dynamic corneal response (DCR) parameters are derived from these measurements. Some of these DCR parameters show clinical relevance: The bIOP is a biomechanical corrected intraocular pressure (IOP) whose value is adjusted by age, corneal thickness and several DCR parameters. Further, the deformation amplitude ratio at 2 mm (DAR2) represents the ratio between central und peripheral deformations. The integrated inverse radius (int. 1/R) is the sum of the reciprocal curvature during the concave phase (between 1st and 2nd applanation). The overall corneal stiffness is represented by stiffness parameter at 1st applanation (SP A1). Finally, the Corvis Biomechanical Index (CBI) is a screening parameter that separates healthy from keratoconic eyes. Based on literature research, typical mechanical parameters from engineering or material sciences cannot be applied to the cornea easily, due to anisotropic, non-linear and visco-elastic properties of the cornea. Hence, it is not possible to determine a consistent value for Young’s modulus; instead, it can be seen as a function of strain. The measurement of biomechanical properties of the cornea are mainly influenced by IOP and corneal thickness. In this thesis, these and other factors were investigated to evaluate the impact on DCR parameters. During the experiment with porcine eyes, it has been found that the higher the induced IOP is, the less deformable the cornea behaves against the applied air puff, even though the material properties are not altered. While increasing the IOP, Corvis ST measurements were performed at each 5 mmHg steps. Among other findings, observations show decreased values for DAR2 and int. 1/R as well as increased values for SP A1. As a direct consequence, IOP conformity is taken into account for further investigations. In addition, clinical investigations also showed corneal thickness and age as influencing factors on the DCR parameter in healthy subjects. A higher corneal thickness is associated with a stiffer biomechanical behavior (lower DAR2 and int. 1/R, higher SP A1) than thinner corneas in healthy eyes. Furthermore, it could be found that age has a stiffening effect on the cornea (higher SP A1). Repeatability and reproducibility were investigated experimentally and clinically. Certain DCR parameters were repeatable in porcine eyes and keratoconic eyes. Therefore, it can be concluded that these measurements are reliable and can be used for longitudinal observations. The Ocular Response Analyzer (ORA, Reichert Technologies, Buffalo, NY, USA) is another clinical device to measure biomechanical properties of the cornea based on non-contact tonometry. Main parameters are corneal hysteresis (CH) and corneal resistance factor (CRF). However, CH and CRF are not associated with corneal stiffness because it reflects corneal visco-elastic properties due to the integration of pressure values of inward and outward movement in its calculations. In contrast, DCR parameters of Corvis ST describe corneal behavior of inward and outward movement separately. Parameters of inward movement are associated with the elastic component and thus to corneal stiffness. The investigations in healthy and keratoconic eyes have shown that CBI is the best parameter separating between these cohorts. Furthermore, DAR2, int. 1/R and SP A1 show higher values for sensitivity and specificity in differentiating healthy from keratoconus as CH and partly CRF. Regarding the severity of keratoconus, some DCR parameters are different between several stages. As a result, a classification model to predict the severity of keratoconus had been developed based on Machine learning algorithms. The prediction of healthy, early and advanced cases shows good sensitivity and specificity whereas mild cases show moderate accuracy. In this thesis, corneal biomechanical alterations after cross-linking (CXL) in progressive keratoconus are evaluated. Before the clinical study, porcine eyes were investigated ex vivo to evaluate the efficacy of CXL using common surgical protocols. These eyes were measured by Corvis ST and afterwards by stress-strain measurement (extensometry). In conclusion, a higher IOP, a higher SP A1 and a lower int. 1/R observed by Corvis ST after CXL can be associated with an increased corneal stiffness, measured by extensometry. In vivo, alterations in the same manner of bIOP and int. 1/R were observed one months after CXL and partly up to one year. However, it can be assumed that the biomechanical effect can be measured preferably in short-term follow-up. Hence, the Dynamic Scheimpflug Analyzer can be seen as a useful device to measure in vivo biomechanical properties of the cornea. Pre-operative examination in refractive surgery or early diagnosis of keratoconus can notably be improved by corneal biomechanical information. There is a certain relationship between DCR parameters and IOP as well as corneal thickness. In the future research, computer-aided data analysis of raw data from Corvis ST can help to determine advanced material properties of the cornea independently from its thickness and IOP. The investigation of e.g. glaucoma patients could be a further important application.:Vorwort IV Inhaltsverzeichnis VI Abbildungs- und Tabellenverzeichnis IX Abkürzungsverzeichnis XV 1 Einleitung 1 2 Wissenschaftlicher Hintergrund 2 2.1 Das Auge 2 2.2 Kornea – die Hornhaut des menschlichen Auges 3 2.2.1 Struktur und Eigenschaften des Hornhautstromas 8 2.2.2 Zelluläre Abnormitäten der Hornhaut bei Keratektasien 12 2.2.3 Strukturelle Veränderungen der Hornhaut bei okulären und systemischen Erkrankungen 14 2.3 Keratokonus 17 2.3.1 Inzidenz und Prävalenz 17 2.3.2 Risikofaktoren 18 2.3.3 Diagnose und klinische Zeichen 19 2.3.4 Behandlungsoptionen 25 2.4 Methoden zur Bestimmung von (bio-)mechanischer Eigenschaften 29 2.4.1 Übertragung mechanischer Kenngrößen auf Biomaterialien 29 2.4.2 Zusammenhang zwischen den chemischen, strukturellen Eigenschaften und der Biomechanik der Hornhaut 33 2.4.3 Bestimmung der Biomechanik der Hornhaut ex vivo 33 2.4.4 Bestimmung der Biomechanik der Hornhaut in vivo 37 2.4.5 Computer gestützte Modellierung von biomechanischen Modellen und Ektasien 43 2.5 Aktueller Stand der Forschung 46 2.5.1 Ocular Response Analyzer 46 2.5.2 Corvis ST 50 2.6 Fragestellungen und Hypothesen 53 3 Material und Methoden 54 3.1 Messgeräte 54 3.1.1 Ocular Response Analyzer 54 3.1.2 Corvis ST - Corneal Visualization Scheimpflug Technology 56 3.1.3 Scheimpflug-basierte Topografie und Tomografie 62 3.2 Experimentelle Untersuchungen 62 3.2.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweineauge 63 3.2.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking anhand von Schweineaugen 65 3.2.3 Statistische Auswertung der experimentellen Untersuchungen 69 3.3 Klinische Untersuchung 70 3.3.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 70 3.3.2 Evaluierung biomechanischer Parameter anhand von gesunden Probanden und Keratokonus-Patienten – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 71 3.3.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 73 3.3.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 75 3.3.5 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking 77 4 Ergebnisse 78 4.1 Experimentelle Untersuchungen 78 4.1.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweine-auge 78 4.1.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking anhand von Schweineaugen 83 4.2 Klinische Untersuchungen 88 4.2.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 88 4.2.2 Evaluierung biomechanischer Parameter anhand von gesunden Probanden und Keratokonus-Patienten – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 101 4.2.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 107 4.2.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 112 4.2.5 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking 118 5 Diskussion 121 5.1 Experimentelle Untersuchungen 121 5.1.1 Beurteilung von Einflussfaktoren auf die DCR Parameter am Schweine-auge 121 5.1.2 Beurteilung biomechanischer Änderungen nach kornealem Cross-Linking ex vivo und in vivo 123 5.2 Klinische Untersuchungen 129 5.2.1 Normwerte von gesunden Probanden und Einflussfaktoren auf Messparameter des Corvis ST und ORA 129 5.2.2 Evaluierung und Differenzierung gesunder Probanden und Keratokonus-Patienten hinsichtlich biomechanischer Parameter – Eine Fall-Kontroll-Untersuchung 134 5.2.3 Klassifizierung der DCR Parameter anhand des Keratokonus-Schweregrades 140 5.2.4 Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der DCR Parameter anhand von Keratokonus-Patienten 142 6 Zusammenfassung 145 7 Summary 148 Literaturverzeichnis 151 Stichwortverzeichnis 166 Anhang 168 Danksagung 187 Anlage 1 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 188 Anlage 2 Erklärung zur Einhaltung aktueller gesetzlicher Vorgaben 189 Anlage 3 Angabe zu Bildrechten 190 Anlage 4 Kennzeichnung des Eigenanteils bereits veröffentlichter Publikationen 195

This doctoral thesis deals with the description of the mechanical behavior of arterial walls under supra-physiological loading conditions. After a brief description of the continuum mechanical basis, the focus is first set to continuum damage mechanics (CDM) formulations for soft biological tissues. Thereby, different phenomenological damage equations are introduced yielding smooth and non-smooth material tangent moduli at the induction of initial damage, respectively. The performance of the latter formulations is investigated in numerical calculations of inhomogeneous boundary value problems. Afterwards, a micromechanically motivated damage approach for arterial tissues is derived in the CDM framework, taking into account statistically distributed microscopical parameters. The model response is adjusted to experimental data of human arteries and used in a numerical simulation of a simplified atherosclerotic artery model showing the applicability of the proposed formulation in a finite element framework. Moreover, a relaxed incremental variational formulation from the literature, which in contrast to the CDM formulations avoids a potential loss of convexity, is extended in this work to account for arterial tissues by the inclusion of fiber dispersion and hysteresis behavior. A framework denoted as ’Optimal Uncertainty Quantification’ is utilized to compute bounds on the probability of failure in a simplified diseased artery model after several overexpansions. Therefore, a virtual experimental data set and two different rupture criteria are considered, which are based on fiber stretch and fiber damage, respectively. / Diese Dissertation behandelt die Beschreibung des mechanischen Verhaltens von Arterienwänden unter supraphysiologischen Belastungszuständen. Nach einer kurzen Beschreibung der kontinuumsmechanischen Grundlagen, wird der Schwerpunkt zunächst auf Formulierungen im Rahmen der Kontinuumsschädigungsmechanik (KSM) für biologische Weichgewebe gelegt. Dabei werden unterschiedliche phänomenologische Schädigungsfunktionen eingeführt, die zu stetigen bzw. unstetigen Tangentenmoduln bei Schädigungsiniziierung führen. Das Verhalten dieser Formulierungen wird in numerischen Berechnungen inhomogener Randwertprobleme untersucht. Danach wird ein mikromechanisch motivierter Schädigungsansatz im Rahmen der KSM unter Berücksichtigung statistisch verteilter mikroskopischer Parameter hergeleitet. Die Modellantwort wird an experimentelle Daten menschlicher Arterien angepasst und in einer numerischen Simulation eines vereinfachten atherosklerotischen Arterienmodells verwendet, wobei die Anwendbarkeit der vorgeschlagenen Formulierung im Rahmen der Finite-Elemente-Methode gezeigt wird. Zusätzlich wird eine inkrementelle Variationsformulierung für Schädigung aus der Literatur, die im Vergleich zu den KSM-Formulierungen einen möglichen Konvexitätsverlust vermeidet, durch Einbindung von Faserstreuung und Hystere-Verhalten für die Beschreibung arteriellen Gewebes erweitert. Im Rahmen einer Methode, die als ’Optimale Unsicherheitsquantifizierung’ bezeichnet wird, werden Grenzwerte für die Versagenswahrscheinlichkeit an einem vereinfachten Modell einer erkrankten Arterie nach mehreren Überdehnungen berechnet. Dafür werden ein virtueller experimenteller Datensatz und zwei unterschiedliche Versagenskriterien berücksichtigt, die auf der Faserdehnung bzw. auf der Faserschädigung basieren.

During laparoscopic liver resection, the limited access to the organ, the small field of view and lack of palpation can obstruct a surgeon’s workflow. Automatic navigation systems could use the images from preoperative volumetric organ scans to help the surgeons find their target (tumors) and risk-structures (vessels) more efficiently. This requires the preoperative data to be fused (or registered) with the intraoperative scene in order to display information at the correct intraoperative position. One key challenge in this setting is the automatic estimation of the organ’s current intra-operative deformation, which is required in order to predict the position of internal structures. Parameterizing the many patient-specific unknowns (tissue properties, boundary conditions, interactions with other tissues, direction of gravity) is very difficult. Instead, this work explores how to employ deep neural networks to solve the registration problem in a data-driven manner. To this end, convolutional neural networks are trained on synthetic data to estimate an organ’s intraoperative displacement field and thus its current deformation. To drive this estimation, visible surface cues from the intraoperative camera view must be supplied to the networks. Since reliable surface features are very difficult to find, the networks are adapted to also find correspondences between the pre- and intraoperative liver geometry automatically. This combines the search for correspondences with the biomechanical behavior estimation and allows the networks to tackle the full non-rigid registration problem in one single step. The result is a model which can quickly predict the volume deformation of a liver, given only sparse surface information. The model combines the advantages of a physically accurate biomechanical simulation with the speed and powerful feature extraction capabilities of deep neural networks. To test the method intraoperatively, a registration pipeline is developed which constructs a map of the liver and its surroundings from the laparoscopic video and then uses the neural networks to fuse the preoperative volume data into this map. The deformed organ volume can then be rendered as an overlay directly onto the laparoscopic video stream. The focus of this pipeline is to be applicable to real surgery, where everything should be quick and non-intrusive. To meet these requirements, a SLAM system is used to localize the laparoscopic camera (avoiding setup of an external tracking system), various neural networks are used to quickly interpret the scene and semi-automatic tools let the surgeons guide the system. Beyond the concrete advantages of the data-driven approach for intraoperative registration, this work also demonstrates general benefits of training a registration system preoperatively on synthetic data. The method lets the engineer decide which values need to be known explicitly and which should be estimated implicitly by the networks, which opens the door to many new possibilities.:1 Introduction 1.1 Motivation 1.1.1 Navigated Liver Surgery 1.1.2 Laparoscopic Liver Registration 1.2 Challenges in Laparoscopic Liver Registration 1.2.1 Preoperative Model 1.2.2 Intraoperative Data 1.2.3 Fusion/Registration 1.2.4 Data 1.3 Scope and Goals of this Work 1.3.1 Data-Driven, Biomechanical Model 1.3.2 Data-Driven Non-Rigid Registration 1.3.3 Building a Working Prototype 2 State of the Art 2.1 Rigid Registration 2.2 Non-Rigid Liver Registration 2.3 Neural Networks for Simulation and Registration 3 Theoretical Background 3.1 Liver 3.2 Laparoscopic Liver Resection 3.2.1 Staging Procedure 3.3 Biomechanical Simulation 3.3.1 Physical Balance Principles 3.3.2 Material Models 3.3.3 Numerical Solver: The Finite Element Method (FEM) 3.3.4 The Lagrangian Specification 3.4 Variables and Data in Liver Registration 3.4.1 Observable 3.4.2 Unknowns 4 Generating Simulations of Deforming Organs 4.1 Organ Volume 4.2 Forces and Boundary Conditions 4.2.1 Surface Forces 4.2.2 Zero-Displacement Boundary Conditions 4.2.3 Surrounding Tissues and Ligaments 4.2.4 Gravity 4.2.5 Pressure 4.3 Simulation 4.3.1 Static Simulation 4.3.2 Dynamic Simulation 4.4 Surface Extraction 4.4.1 Partial Surface Extraction 4.4.2 Surface Noise 4.4.3 Partial Surface Displacement 4.5 Voxelization 4.5.1 Voxelizing the Liver Geometry 4.5.2 Voxelizing the Displacement Field 4.5.3 Voxelizing Boundary Conditions 4.6 Pruning Dataset - Removing Unwanted Results 4.7 Data Augmentation 5 Deep Neural Networks for Biomechanical Simulation 5.1 Training Data 5.2 Network Architecture 5.3 Loss Functions and Training 6 Deep Neural Networks for Non-Rigid Registration 6.1 Training Data 6.2 Architecture 6.3 Loss 6.4 Training 6.5 Mesh Deformation 6.6 Example Application 7 Intraoperative Prototype 7.1 Image Acquisition 7.2 Stereo Calibration 7.3 Image Rectification, Disparity- and Depth- estimation 7.4 Liver Segmentation 7.4.1 Synthetic Image Generation 7.4.2 Automatic Segmentation 7.4.3 Manual Segmentation Modifier 7.5 SLAM 7.6 Dense Reconstruction 7.7 Rigid Registration 7.8 Non-Rigid Registration 7.9 Rendering 7.10 Robotic Operating System 8 Evaluation 8.1 Evaluation Datasets 8.1.1 In-Silico 8.1.2 Phantom Torso and Liver 8.1.3 In-Vivo, Human, Breathing Motion 8.1.4 In-Vivo, Human, Laparoscopy 8.2 Metrics 8.2.1 Mean Displacement Error 8.2.2 Target Registration Error (TRE) 8.2.3 Champfer Distance 8.2.4 Volumetric Change 8.3 Evaluation of the Synthetic Training Data 8.4 Data-Driven Biomechanical Model (DDBM) 8.4.1 Amount of Intraoperative Surface 8.4.2 Dynamic Simulation 8.5 Volume to Surface Registration Network (V2S-Net) 8.5.1 Amount of Intraoperative Surface 8.5.2 Dependency on Initial Rigid Alignment 8.5.3 Registration Accuracy in Comparison to Surface Noise 8.5.4 Registration Accuracy in Comparison to Material Stiffness 8.5.5 Champfer-Distance vs. Mean Displacement Error 8.5.6 In-vivo, Human Breathing Motion 8.6 Full Intraoperative Pipeline 8.6.1 Intraoperative Reconstruction: SLAM and Intraoperative Map 8.6.2 Full Pipeline on Laparoscopic Human Data 8.7 Timing 9 Discussion 9.1 Intraoperative Model 9.2 Physical Accuracy 9.3 Limitations in Training Data 9.4 Limitations Caused by Difference in Pre- and Intraoperative Modalities 9.5 Ambiguity 9.6 Intraoperative Prototype 10 Conclusion 11 List of Publications List of Figures Bibliography

The aim of this master’s thesis is to determine the effective material properties of cancellous bone. In the first part of this work, finite element models are used for numerical homogenization of trabecular structures. It is shown that the applied boundary conditions have a strong influence on the effective material properties. To this end, different boundary condition are opposed and discused. In the second part, the Levenberg-Marquardt method is used to identify the preferred direction. Furthermore, it is shown that cancellous bone can be modelled as a transverse isotropic material. Finally, the homogenized continua are compared with the microstructural models of cancellous bone. / Ziel der Masterarbeit ist die Bestimmung der effektiven Materialparameter von spongiösem Knochen (lat. spongia „Schwamm“). Die numerische Homogenisierung von Trabekelstrukturen erfolgt mit Hilfe der Finite-Elemente-Methode. Es wird gezeigt, dass die verwendeten Randbedingungen einen starken Einfluss auf die effektiven Materialparameter ausüben. Die verschiedenen Randbedingungen werden dazu gegenübergestellt und diskutiert. Im zweiten Teil erfolgt mit Hilfe des Levenberg-Marquardt-Verfahrens die Identifizierung von ausgezeichneten Richtungen.Weiterhin wird gezeigt, dass die Spongiosa näherungsweise als transversalisotropes Material modelliert werden kann. Am Ende erfolgt der Vergleich des homogenen Ersatzkontinuums mit dem Mikrostrukturmodell der Spongiosa.