L’étude des caractéristiques physico-chimiques du Compritol® (béhénate de glycérol) et du Précirol® (palmito-stéarate de glycérol) a été effectuée. Les méthodes d’évaluation consistaient en la calorimétrie différentielle à balayage, la microscopie sur platine chauffante et la rhéologie dans un rhéomètre capillaire à pression variable. Cette étude a montré une évolution de la structure cristalline de ces deux corps gras en fonction du temps et de la température de stockage. En effet, ces composés, après fusion et refroidissement, « recristallisent » sous une structure partiellement amorphe, qui évolue avec le temps en structure cristalline. Il est également ressorti de cette évaluation que ces deux excipients lipidiques présentent des plages de fusion bien distinctes. Cette caractéristique est conservée lorsqu’ils sont en mélanges binaires. Enfin, ces corps gras se déforment sous l’action de fortes forces de cisaillement à des températures inférieures à leurs plages de fusion. L’utilisation du Compritol® et du Précirol® comme corps gras lipophiles pour former des microbilles à libération prolongée a alors été envisagée. Nous avons procédé moyennant une technique de fabrication simple et rapide appelée « la pelletisation thermoplastique ». Il s’agit d’un procédé en une étape qui met à profit le pouvoir liant des corps gras facilement fusibles et se passe ainsi de l’usage de l’eau ou de solvants organiques. L’appareillage utilisé est de type mélangeur granulateur à haute vitesse. Nous nous sommes basés sur les renseignements fournis par l’étude de préformulation afin d’optimaliser les conditions de fabrication des microbilles. Le contrôle de la température du mélange est très important pour la réussite du procédé de pelletisation thermoplastique. La vitesse du bras du mélangeur, la température de la double paroi et le temps de sphéronisation constituent les paramètres clés pour réussir la pelletisation du mélange. Nous avons mis au point des formulations contenant 15% (m/m) de Précirol® et une quantité croissante de Compritol® variant de 3 à 65 % (m/m). La libération du chlorhydrate de phényléphrine, employé comme agent traceur, a déjà été ralentie pour les formulations contenant 25 % (m/m) de corps gras. Face à ces résultats encourageants, nous avons mis au point des formulations contenant 75 % (m/m) de différents principes actifs (chlorhydrate de ciprofloxacine, théophylline et kétoprofène) et 25 % (m/m) de corps gras. Ces formulations ont abouti à la fabrication de microbilles à libération prolongée. Une étude de stabilité menée sur certaines des formes finies a montré la stabilité des microbilles lipidiques pour autant que le principe actif incorporé dedans ne soit par lui-même facilement dégradable. Afin d’élargir le champ d’application du procédé de fabrication, nous avons mis au point des microbilles flottantes à libération prolongée. Les formulations proposées contiennent comme excipients : les deux corps gras, un mélange effervescent (bicarbonate sodique/ acide tartrique) et du Methocel K100. Leur flottabilité a été prouvée in vitro sur une période de plus de huit heures et In vivo par administration de microbilles de riboflavine flottantes versus non flottantes à des volontaires humains sains.

L'objectif principal de l'étude est de s'intéresser à la performance des entreprises biopharmaceutiques, et plus particulièrement de cerner la relation entre celles-ci et deux antécédents, soit l'orientation marché et l'orientation innovation, en mettant aussi en lien l'innovation de produit. Il est donc pertinent d'étudier l'orientation marché et l'orientation innovation afin de situer leur relation avec la performance de la firme et de mieux cerner le type de culture organisationnelle en importance dans cette industrie. A l'aide de ces deux concepts, il sera question d'évaluer l'impact d'une culture orientée marché et orientée innovation sur le degré d'innovation de produit en entreprise. Cette étude permet d'identifier l'impact de l'implantation de l'orientation marché et de l'orientation innovation sur la performance des entreprises biopharmaceutiques. On suppose que les firmes à la fois orientées marché et innovatrices montrent un engagement supérieur de répondre aux besoins des consommateurs et visent leur satisfaction en offrant des innovations de produit. L'étude tentera principalement de situer l'impact d'une culture orientée innovation sur l'innovation de produit, à savoir si le degré d'innovation de produit sera plus élevé dans de telles circonstances. Il sera aussi pertinent de mesurer l'influence du degré d'innovation des firmes sur leur performance organisationnelle. Un questionnaire a été élaboré et envoyé par courrier électronique à des employés des entreprises biopharmaceutiques des secteurs du marketing, du développement de produit et du développement des affaires. Pour cette étude, de l'expérience à l'interne dans le milieu de la santé et des sciences était requise chez les répondants. L'envoi a permis de collecter 96 questionnaires répartis selon les sous-secteurs en biopharmaceutique, soit la pharmaceutique, la biotechnologie, les produits naturels et la fabrication. Les résultats ont montré que l'orientation marché et l'orientation innovation suscitent séparément un impact sur la performance des firmes. Néanmoins, il n'a pas été possible de constater une influence conjointe des deux orientations sur la performance des firmes. La culture orientée marché montre des effets plus significatifs que l'orientation innovation sur plusieurs indicateurs commerciaux et financiers. On constate que pour l'orientation marché, quatre mesures de performance sur cinq ont été validées. Les résultats confirment que plus une firme biopharmaceutique est orientée marché, plus sa rentabilité sera élevée, plus sa part de marché sera grande, plus sa croissance des ventes sera rapide et plus son taux de succès de commercialisation sera supérieur. Il est donc possible d'affirmer que l'industrie se tourne de plus en plus vers le marketing pour s'assurer une rentabilité et le succès commercial de ses produits. En ce qui a trait à l'orientation innovation, on constate des conséquences positives seulement sur le développement de produits et la part de marché. Tel est aussi le cas pour le degré d'innovation de produit qui entretient un lien étroit avec le développement de produits et avec un seul critère commercial, soit la croissance des ventes. Ces concepts ont effectivement des racines communes comme l'innovation et la recherche et le développement. On remarque aussi que l'innovation a un impact plus direct sur les nouveaux produits et leur développement, mais n'atteint pas la performance de la firme à un niveau supérieur comme sa rentabilité. Une autre facette de l'étude présente l'impact positif de l'orientation innovation sur le degré d'innovation de produit, ce qui vient confirmer son importance dans les efforts d'une firme pour innover. Pour sa part, l'orientation marché montre un effet sur le degré d'innovation de produit mais contrairement aux attentes, cet impact est négatif. Ainsi, plus une firme biopharmaceutique est orientée marché, moins son degré d'innovation de produit est élevé. En particulier, dans les entreprises davantage orientées marché, une plus grande importance est mise sur les produits existants et éprouvés. Pour ces entreprises, le développement de nouveaux produits et leur commercialisation sont plus rares et les changements de produits sont généralement de nature incrémentielle. Plus de détails seront apportés sur tous les résultats de l'étude, précisément une analyse permettra de confinner ou non les propositions et d'en expliquer les raisons. A la lumière de cette étude, les recommandations et les limites seront soulignées et les contributions de l'auteur seront relevées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Orientation marché, Innovation, Performance organisationnelle, Industrie biopharmaceutique.

La dissolution est considérée comme une des méthodes clés durant le développement d'une forme pharmaceutique et pour le suivi de la qualité après mise sur le marché. En phase de développement précoce l'étude de la vitesse de dissolution est utilisée dans la sélection des formulations avant les études toxicologiques et les premiers tests sur l'homme. En phases de développement avancées la dissolution est réalisée principalement pour comparer de nouveaux prototypes, optimiser le procédé de fabrication, s'assurer la reproductibilité de lot à lot et évaluer le suivi de stabilité. Bien que la dissolution in vitro soit une méthode précisement décrite et largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique, plusieurs défis existent encore dans ce domaine d'application. En particulier en ce qui concerne l'identification et la compréhension des différents paramètres critiques qui contrôlent la libération du principe actif (PA) pure et à partir de sa forme pharmaceutique. Avec l'établissement de corrélations in vitro/in vivo (IVIVC) la dissolution se place alors comme un indicateur sensible et fiable des performances in vivo. Ce travail se concentre sur l'utilisation optimum des méthodes de dissolution existantes et explore quelques alternatives simples pour poser les fondations des approches de "Quality by Design" (QbD) et des corrélations in vitro/in vivo (IVIVC). La dissolution appliquée au PA et à différentes formes pharmaceutiques (libération immédiate et retardée) et ceci à différentes phases du développement ainsi que pour les génériques a été explorée. Les résultats obtenus ont permis la sélection de méthodes de dissolution de control qualité simples et peu couteuses qui idéalement peuvent aussi servir de test de substitution pour la prédiction de la performance in vivo. Les perspectives futures et le rôle central de la dissolution sont présentés et discutés.

La biopharmacie s'intéresse au devenir du médicament au contact d'un épithélium. Cela conditionne la biodisponibilité du principe actif, rendant les études biopharmaceutiques indispensables au développement des médicaments. L'obtention de données biopharmaceutiques in vitro passe par l'utilisation de cellules de diffusion. La variabilité des résultats expérimentaux obtenus nous a conduits à développer un nouveau dispositif nommé VitroPharma, destiné à optimiser l'étude de la perméabilité épithéliale. Son originalité réside dans la possibilité d'employer les milieux récepteurs semi-solides en substitution des milieux liquides habituels.Ce travail propose une exploration des capacités de VitroPharma en vue de sa validation. Le dispositif est testé en modalités de dose (i) finie et (ii) infinie, sur (i) peau porcine et (ii) membrane artificielle de silicone, respectivement. Des milieux récepteurs (i) liquide, (ii) semi-solide (hydrogel d'agarose) et (iii) thermogélifiant (hydrogel de poloxamer) sont évalués. La caféine et la testostérone sont utilisées comme composés modèles. Les résultats sont comparés à une méthode de référence.De plus, deux problématiques expérimentales peu étudiées dans la littérature sont évaluées : (i) la formation de bulles à l'interface milieu récepteur-membrane et (ii) l'altération de l'hydratation des membranes biologiques en cours d'essai. Il ressort que l'utilisation de VitroPharma combinée à un milieu récepteur thermogélifiant permet (i) de limiter la formation de bulles et (ii) de contrôler le contenu en eau des explants cutanés.Ainsi le dispositif VitroPharma apparait comme adapté à la tenue d'essais de perméabilité épithéliale, apportant notamment, (i) une manipulation facilitée, (ii) une optimisation des conditions d'essai et (iii) l'obtention de résultats cinétiques de pénétration. Des exemples de développements cliniques mettant à profit les performances de VitroPharma sont présentés en conclusion / Biopharmacy studies the outcomes of contact between a medicine and its administration site epithelium, thus determining active compound bioavailability. Hence, biopharmaceutical studies are paramount to drug development processes. Biopharmaceutical data are obtained in vitro using experimental devices (i.e., diffusion cells) but show high variability. To overcome this limitation we development a new experimental device, called VitroPharma, meant to optimize the study of epithelial permeability. Distinctiveness of this innovating diffusion cell is due to substitution of classical liquid receptor medium with semi-solid medium.In this work, validation studies of VitroPharma are detailed including (i) finite and (ii) infinite dosing protocols using (i) biological membrane (i.e., pig ear skin) and (ii) artificial silicone membrane, respectively. Three different types of receptor medium are employed: (i) liquid medium, (ii) semi-solid medium (i.e., 2% agarose hydrogel) and (iii) thermogelifying medium (i.e., 20% poloxamer 407 hydrogel). Caffeine and testosterone are used as model compounds. Permeability results are displayed and compared to that obtained using reference Franz static diffusion cell.Furthermore, two experimental pitfalls often mentioned but scarcely studied in literature are evaluated, that is (i) bubble formation at the membrane-receptor medium interface and (ii) biological membrane hydration modification over assay time. VitroPharma combined to thermogelifying receptor medium was found efficient (i) in reducing bubble formation and (ii) enabling control of biological membrane water content.Therefore, VitroPharma appears adapted to the in vitro study of epithelial permeability, enabling (i) easy handling, (ii) optimized experimental parameters and (iii) dual penetration and permeation determination. To conclude this work, examples of clinical outcomes that could advantageously use VitroPharma are presented

Thèse doctorat : Sciences économiques : Lille 1 : 2003. / N° d'ordre (Lille 1) : 3409 SE. Résumé. Bibliogr. p. 479-509.

L’étude des caractéristiques physico-chimiques du Compritol® (béhénate de glycérol) et du Précirol® (palmito-stéarate de glycérol) a été effectuée. Les méthodes d’évaluation consistaient en la calorimétrie différentielle à balayage, la microscopie sur platine chauffante et la rhéologie dans un rhéomètre capillaire à pression variable. Cette étude a montré une évolution de la structure cristalline de ces deux corps gras en fonction du temps et de la température de stockage. En effet, ces composés, après fusion et refroidissement, « recristallisent » sous une structure partiellement amorphe, qui évolue avec le temps en structure cristalline. Il est également ressorti de cette évaluation que ces deux excipients lipidiques présentent des plages de fusion bien distinctes. Cette caractéristique est conservée lorsqu’ils sont en mélanges binaires. Enfin, ces corps gras se déforment sous l’action de fortes forces de cisaillement à des températures inférieures à leurs plages de fusion. <p>L’utilisation du Compritol® et du Précirol® comme corps gras lipophiles pour former des microbilles à libération prolongée a alors été envisagée. Nous avons procédé moyennant une technique de fabrication simple et rapide appelée « la pelletisation thermoplastique ». Il s’agit d’un procédé en une étape qui met à profit le pouvoir liant des corps gras facilement fusibles et se passe ainsi de l’usage de l’eau ou de solvants organiques. L’appareillage utilisé est de type mélangeur granulateur à haute vitesse. <p>Nous nous sommes basés sur les renseignements fournis par l’étude de préformulation afin d’optimaliser les conditions de fabrication des microbilles. Le contrôle de la température du mélange est très important pour la réussite du procédé de pelletisation thermoplastique. La vitesse du bras du mélangeur, la température de la double paroi et le temps de sphéronisation constituent les paramètres clés pour réussir la pelletisation du mélange. Nous avons mis au point des formulations contenant 15% (m/m) de Précirol® et une quantité croissante de Compritol® variant de 3 à 65 % (m/m). La libération du chlorhydrate de phényléphrine, employé comme agent traceur, a déjà été ralentie pour les formulations contenant 25 % (m/m) de corps gras. Face à ces résultats encourageants, nous avons mis au point des formulations contenant 75 % (m/m) de différents principes actifs (chlorhydrate de ciprofloxacine, théophylline et kétoprofène) et 25 % (m/m) de corps gras. Ces formulations ont abouti à la fabrication de microbilles à libération prolongée. Une étude de stabilité menée sur certaines des formes finies a montré la stabilité des microbilles lipidiques pour autant que le principe actif incorporé dedans ne soit par lui-même facilement dégradable. <p>Afin d’élargir le champ d’application du procédé de fabrication, nous avons mis au point des microbilles flottantes à libération prolongée. Les formulations proposées contiennent comme excipients :les deux corps gras, un mélange effervescent (bicarbonate sodique/ acide tartrique) et du Methocel K100. Leur flottabilité a été prouvée in vitro sur une période de plus de huit heures et In vivo par administration de microbilles de riboflavine flottantes versus non flottantes à des volontaires humains sains.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished