Ulm, Univ., Diss., 2008.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 209.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Les cryobiopsies transbronchiques (cBTB) ont démontré des résultats prometteurs dans l'investigation des maladies pulmonaires interstistielles (MPI), mais les données les comparant à l'étalon-d'or, la biopsie pulmonaire chirurgicale (BPC), sont conflictuelles. Nous avons donc mené une étude multicentrique prospective ayant pour but d'évaluer la concordance diagnostique intra et inter centre au niveau histopathologique ainsi qu'au niveau de la discussion pluridisciplinaire (DPD) entre les diagnostics obtenus par CBTB et BPC lors de l'investigation des MPI. Vingt patients ont subi des CBTB et BPC appariées qui ont démontré une concordance diagnostique intra centre en DPD chez 37 des 60 cas appariés (61.7%) (k = 0,46 (IC95 0,29-0,63)). Notre étude démontre une concordance diagnostique modérée entre le DPD obtenu par CBTB lorsque comparé au diagnostic obtenu par l'étalon-d'or, la BPC / Transbronchial cryobiopsies (TBCB) for the investigation of interstitial lung disease (ILD) obtained promising early results but data comparing them to the gold standard, surgical lung biopsies (SLB), are conflicting. We performed a prospective multicenter study to evaluate concordance between and with in center in histopathologic and multidiscriplinary discussion (MDD) diagnosis obtained with TBCB and SLB in the investigation of ILD. Twenty patients underwent contemporaneous TBCB and SLB. Within center diagnostic concordance at MDD was obtained in 37 of 60 matched cases (61.7%) (k = 0,46 (IC95 0,29-0,63)). This study demonstrates moderate diagnostic concordance at MDD between TBCB and, gold standard, SLB

Zur Abklärung malignitätsverdächtiger Befunde in der Brust benötigt man eine effektive minimal-invasive Methode. Diese retrospektive Studie evaluiert die Wertigkeit der Vakuumstanzbiopsie mit manueller Führung. Es zeigt sich, dass hier eine unkomplizierte und ausreichende Gewinnung von Gewebe und somit eine zuverlässige Einschätzung von mammographischen Auffälligkeiten möglich ist. / The clarification of suspect mammographic findings requires an efficient minimal-invasive method. In this dissertation the manually guided vacuum-assisted breast biopsy is evaluated. It proves to be an uncomplicated and sufficient tissue extraction technique allowing a reliable clarification of mammographic findings.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands en Spaans.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 11.

Non-steroidal Antiinflammatory Drugs have been shown to play an important role in the chemotherapeutic prevention of Colorectal Cancer. Their mechanism in doing so has been proven as far as scientific works today allow results and an understanding of this mechanism. Without a doubt, many aspects of this drug in terms of chemotherapy tailored to the treatment of Colorectal Cancer remain to be illuminated and are subject to further investigations. Whether a cyclooxygenase inhibitor can be used as a chemopreventive agent needs to be assessed in each case individually and the whole view of a patient must be taken into account considering his overall status of health and the exclusion of the potential harm of side effects. Given the fact that these drugs provide protection of Colorectal Cancer to a certain extent, their use will most probably increase in countries where they are easily accessable.

Die hier vorliegende Forschungsarbeit überprüfte eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 für diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur Überprüfung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer möglichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzuständen und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. Für die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserbündel (PGP 9.5- / MBP- Doppelfärbung) sowie für die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antikörper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremitäten und dem Körperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auffällig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten Bündel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen Überprüfung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und Rücken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven Bündel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten Bündel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeinträchtigung beim M.Parkinson möglich. Die nachgewiesene längenabhängige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportstörung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erklärungsansatz für die längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgeprägt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalonsäure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend für die Erforschung der Pathogenese und für die Differentialdiagnostik des M. Parkinson. / Small- and large-fiber-neuropathy in Parkinson's disease

Thèse--Méd.--Reims, 1976. N°: N° 102. / Bibliogr. f. 76-82.

Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of Parkinson’s disease (PD). These depositions in the brain mostly consist of aggregated α-synuclein (α-syn) phosphorylated at Ser129. A number of studies reported detection of phosphorylated α-syn (p-α-syn) in the dermal nerve fibers in Parkinson’s disease. The objective of this study was to investigate whether pathological α-syn accumulations detected in the skin represent aggregated protein. A number of methods aimed at detecting α-syn oligomers and aggregates were first tested and optimized on the brain samples in PD and normal control. These methods included proximity ligation assay (PLA), PET-blot, immunohistochemical (IHC) stains with α-syn aggregate (5G4) or oligomer specific (ASyO5) antibodies and a stain against native α-syn (syn211) after proteinase K (PK) digestion. Subsequently, the most specific methods (stains with 5G4, ASyO5 and syn211 after PK digestion) were studied in two separate patient and control cohorts. Anti-p-α-syn stain was performed in parallel. Single sections from at least 2 biopsy sites from 44 patients and 22 controls (cohort 1) as well as serial sections of 4 biopsy sites from 27 patients and 5 controls (cohort 2) were systematically studied for presence of aggregated and oligomeric α-syn. In total, 5G4 positive deposits were found in 24% (cohort 1) and 37% (cohort 2), ASyO5 positive lesions in 17,7% (cohort 1) and 33% (cohort 2), syn211 positive lesions after PK digestion in 38,7% (cohort 1) and 48% (cohort 2) of cases. There was a major overlap among positivity for a particular staining on the patient level and in most cases, the same nerve fiber was found to be positive for all 4 markers in neighboring sections. Among the skin biopsies which contained p-α-syn accumulation, 59% were also PK resistant, 41% were 5G4 positive and 45% were ASyO5 positive. The samples belonging to normal controls did not show any positive signal in either of the newly established stainings or in the anti-p-α-syn staining. Using 3 distinct IHC methods, α-syn oligomers and aggregates were detectable in the majority of p-α-syn positive skin biopsies. This finding supports the hypothesis that α-syn aggregation occurs in the peripheral (i.e. dermal) nerves and can be specifically detected using skin biopsy. / Die neuropathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson sind Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten. Diese Ablagerungen im Gehirn bestehen hauptsächlich aus aggregiertem α-Synuclein (α-Syn), das am Ser129 phosphoryliert ist. Mehrere Studien konnten zeigen, dass phosphoryliertes α-Syn (p-α-Syn) auch in Nervenfasern der Haut von Parkinsonpatienten nachweisbar ist. Das Ziel dieser Arbeit war, zu untersuchen, ob es sich bei den pathologischen Ablagerungen von p-α-Syn in der Haut wie im Gehirn um Aggregate handelt. Mehrere Methoden, die dem Nachweis von α-Syn-Oligomere und Aggregate dienen, wurden zuerst an Gehirnen von einem Parkinsonpatienten und Normalkontrolle getestet und optimiert, darunter: Proximity Ligation Assay (PLA), PET-Blot, immunhistochemische Färbungen mit α-Syn-Aggregat- (5G4) oder Oligomer-spezifischen Antikörper (ASyO5) und eine Färbung mit einem Antikörper gegen natives α-Syn (syn211) nach Verdau mit Proteinase K (PK). Danach wurden die spezifischsten Methoden (Färbung mit 5G4, ASyO5 und syn211 nach PK-Verdau) an den Hautstanzbiopsien von zwei Patienten- und Normalkontrollkohorten untersucht. Parallel wurde in den Biopsien das p-α-Syn angefärbt. Einzelschnitte von je mind. 2 Biopsiestellen von 44 Patienten und 22 Kontrollen (Kohorte 1) sowie Serienschnitte von je 4 Biopsiestellen von 27 Patienten und 5 Kontrollen (Kohorte 2) wurden systematisch nach Vorliegen von aggregierten und oligomerischen α-Syn untersucht. Zusammenfassend, wurden 5G4-positive Ablagerungen in 24% (Kohorte 1) und 37% (2. Kohorte), ASyO5-positive Läsionen in 17,7% (Kohorte 1) und 33% (Kohorte 2), syn211-positive Läsionen nach PK-Verdau in 38,7% (Kohorte 1) und 48% (Kohorte 2) der Fälle gefunden. Das p-α-Syn wurde entsprechend in 43,6% und 48% der Fälle detektiert. Es zeigte sich die Tendenz, dass Patienten, bei denen p-α-Syn nachweisbar war, auch für mehrere der neuen Marker positiv waren; auch häufig waren für alle 4 Marker positive Nervenfasern in naheliegenden Schnitte zu sehen, was für eine Kolokalisation spricht. Unter den Hautbiopsien, in den p-α-Syn-Ablagerungen zu sehen waren, hatten 59% gleichzeitig PK-resistente, 41% 5G4- und 45% ASyO5-positive Ablagerungen. Bei Kontrollen waren Ablagerungen weder mit den neu eingeführten Methoden noch mit anti-p-α-Syn-Färbung detektierbar. Mit Hilfe von drei unterschiedlichen immunhistochemischen Methoden waren Oligomere und Aggregate vom α-Syn im Großteil der p-α-Syn-positiven Hautbiopsien nachweisbar. Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass die Ablagerung von α-Syn-Aggregaten auch in peripheren (v.a. dermalen) Nerven vorkommt und spezifisch nachgewiesen werden kann.