In den letzten Jahren wurde die Sentinel Node Biopsie in Studien zur Diagnostik und Behandlung des N0-Halses als Stagingverfahren untersucht. Ziel der vorliegenden Studie war der Vergleich der postoperativen Lebensqualität und des funktionellen Status bei Patienten mit oralen und oropharyngealen Karzinomen, die sich einer Sentinelbiopsie, bzw. einer selektiven Neck Dissection bei N0-Hals unterzogen haben. 57 Patienten mit primär operativ behandeltem Karzinom wurden im Rahmen der Studie untersucht, 29 nach Sentinel Node Biopsie und 28 nach selektiver Neck Dissection. Es wurde die postoperative gesundheitsbezogene (EORTC QLQ-C30) und krankheitsspezifische Lebensqualität (EORTC QLQ-H&N35) erfasst. Patientenbezogene psychosoziale Variablen wurden anhand der „Hospital Anxiety and Depression Scale“ (HADS) und der Kurzform des „Progredienzangst-Fragebogens“ (PA-F-KF) ermittelt. Die Erhebung des klinischen Gesundheitszustandes erfolgte unter besonderer Berücksichtigung des funktionellen Status nach zervikaler Lymphknotendissektion. Bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst und Depression existierten keine signifikanten Unterschiede. Hinsichtlich der krankheitsspezifischen Lebensqualität zeigte sich, dass die Patienten nach Sentinel Node Biopsie weniger Schluckbeschwerden angaben (p=0,037). Ebenso zeigte sich bei der klinischen Untersuchung eine geringere Beeinträchtigung durch die zervikalen Narben. Die Sentinel Node Biopsie bietet, neben dem geringeren operativen Aufwand, der schnelleren Rekonvaleszenz und der geringeren funktionellen Minderung der Patienten, eine tendenzielle Verbesserung der krankheitsspezifischen Lebensqualität. Als Grund für die subjektiv weniger beeinträchtigte Schluckfunktion kann die fehlende Präparation der suprahyoidalen Muskulatur und der entsprechend innervierenden Nerven in Erwägung gezogen werden.

L’IRM représente une modalité d’imagerie du cancer de la prostate qui occupe une place de plus en plus importante pour le diagnostic positif. D’autres indications sont en cours de validation pour établir le pronostique, pour guider le traitement et pour assurer le suivi après traitement notamment partiel. La première partie de ce travail a porté sur les études cliniques de l’IRM dans la sélection des candidats à une surveillance active. Les performances de l’IRM particulièrement dans la détection des cancers antérieurs permettront de réduire le risque de sous-estimation initiale des tumeurs et par conséquent le risque de la reclassification au cours des protocoles de surveillance active. La seconde partie de ce travail a porté sur la corrélation entre les anomalies de signal à l’IRM et les zones tumorales et non tumorales intra-prostatiques. La validation d’une technique simple et reproductible de recalage a permis ensuite une corrélation des anomalies de signal enregistrées sur l’IRM et des paramètres histo-pathologiques quantitatifs des pièces opératoires de prostatectomie. / MRI is an increasingly important imaging modality for prostate cancer diagnosis. Further indications are being validated in prostate cancer to establish the prognostic, to guide treatment and to follow up patients especially after partial treatment. The first part of this work has focused on clinical studies of MRI in patient selection for active surveillance. The performance of MRI particularly in the detection of anterior cancers would reduce the risk of initial underestimation of tumor burden and therefore reduce the risk of reclassification during active surveillance protocols. The second part of this work has focused on the correlation between the signal abnormalities on MRI and intra-prostatic areas. We used a simple and reproducible technique for MRI and histopathology registration and we correlated signal abnormalities recorded on MRI with quantitative histopathological parameters at prostatectomy surgical specimens.

Les neuropathies des petites fibres (NPF), ou neuropathies douloureuses, se caractérisent par des douleurs neuropathiques et une dysautonomie, symptômes particulièrement invalidant et dont la prise en charge thérapeutique actuelle n’est pas satisfaisante. La biopsie cutanée, actuel examen « gold standard » dans le diagnostic des NPF, est un outil intéressant du fait de sa simplicité de réalisation sans séquelle, et de son accessibilité. Cependant, son interprétation actuelle est limitée, n’apportant qu’une information quantitative sur l’existence ou non d’une perte en fibres intra-épidermiques, résultante des NPF plus qu’une explication de la symptomatologie. Dans une première étude nous avons comparé la quantification des fibres de la biopsie cutanée à leur analyse fonctionnelle explorée par le SUDOSCAN®, ne retrouvant qu’une faible corrélation entre les deux outils et confirmant le mauvais reflet de la fonctionnalité des fibres dans la biopsie cutanée. De plus, dans une deuxième étude sur les patients Charcot-Marie-Tooth 1A, nous n’avons pas mis en évidence de corrélation entre la biopsie cutanée et les symptômes (sauf la sensibilité à la piqûre), soulignant une nouvelle faiblesse de cet examen. Concernant les biomarqueurs cutanées, l’analyse des cellules de Langherans dans différentes neuropathies a retrouvé une augmentation de celles-ci chez les patients diabétiques et une densité plus faible chez les sujets sains, mais également une diminution chez le patient CMT1A, sans jamais aucune corrélation avec la densité des petites fibres. Enfin, dans une troisième partie étudiant le syndrome POEMS, nous avons mise en évidence que la vascularisation cutanée, significativement plus élevée dans le POEMS, serait un biomarqueur candidat intéressant à visée diagnostique étiologique. La recherche de biomarqueurs cutanés, afin d’augmenter la puissance diagnostique, de mieux comprendre la physiopathologie de la perte en fibres pour de trouver des cibles thérapeutiques et améliorer la prise en charge de ces patients, parait essentielle. Des études supplémentaires sont nécessaires, et certaines sont en cours dans la continuité de ce travail. / Small-fiber neuropathies (SFN), or painful neuropathies, are characterized by neuropathic pain and autonomic dysfunction, which are particularly disabling symptoms and whose current therapeutic management is not satisfactory. The skin biopsy, which is the "gold standard" in the SFN diagnosis, is an interesting easy to do and accessible. However, its current interpretation is limited, bringing only a quantitative information: there is a loss of intraepidermic nerve fibers, resulting from SFN more than an explanation of the symptomatology. In a first study, we compared the quantification of skin biopsy fibers with their functional analysis explored by SUDOSCAN®. We found a weak correlation between the two tools, confirming that skin biopsy is not a good reflet of fibers function. Nevertheless, in a second study on Charcot-Marie-Tooth 1A patients, we found a correlation between cutaneous biopsy and sensitivity to sting, sensitivity transmitted by small fibers. Regarding cutaneous biomarkers, analysis of Langherans cells in different neuropathies found an increase in these in diabetic patients and a lower density in healthy subjects, but also a decrease in patients affected with CMT1A, without ever having any correlation with small nerve fibers density. Finally, in a third part studying the POEMS syndrome, we found that the dermal vascularization, which is significantly higher in POEMS, would be an interesting candidate biomarker for etiological diagnostic purposes. The search for skin biomarkers to improve the diagnosis and to better understand the pathophysiology of fiber loss in order to find therapeutic targets to improve the management of these patients seems essential. Additional studies are needed, and some are ongoing as a continuation of this work.

In der Arbeit wurden die histopathologischen Untersuchungsbefunde von 15795 Uterusbiopsien, welche am Institut für Veterinär- Pathologie der Universität Leipzig von 1992 bis 2012 befundet wurden, aufgearbeitet und statistisch ausgewertet. Ziel der Arbeit war es, zu untersuchen, welche pathologischen Veränderungen des Endometriums im gesamten Untersuchungsgut vorkommen (Endometritis, Angiose, Lymphangiektasien, Endometrose, endometriale Differenzierungsstörungen) und welche Veränderungen in bestimmten, nach unterschiedlichen Gesichtspunkten festgelegten Untersuchungsgruppen dominieren. Weiterhin wurde geprüft, ob und inwiefern bestimmte pathologische Veränderungen miteinander korrelieren und ob sie von anderen Faktoren, wie etwa der Parität oder dem Alter der Stute abhängig sind. 11698 Datensätze von Erstbiopsien lagen nach der Aufarbeitung der Datei zur Untersuchung vor. Bei 9120 Bioptaten konnte auf das Stutenalter geschlossen werden, bei 6049 Bioptaten auf den Reproduktionsstatus der Stute. Bei 4719 Bioptaten liegen vorberichtliche Angaben zur Güstzeit der Stute vor. Die Auswertung der Befunde erfolgte deskriptiv nach Überarbeitung der Datensätze mit Microsoft Access. Mittels SPSS für Windows (Version 22.0) wurde auf Signifikanz geprüft. Die kategorisierten Daten wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests bzw. des exakten Tests nach Fisher ausgewertet.

Sleep apnea syndrome, or sleep apneic syndrome, is a serious illness that causes a high risk of cardiovascular disease development in patients. This disease is characterized by a breathless breathing disorder and falls into a class of disorder that accompanies sleep disturbances. Sleep apnea syndrome (SAS) affects 5-15% of the population, and 50-80% of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) or severe obesity. SAS has a causal contribution to the development of disorders in glucose metabolism and T2DM. Diabetes mellitus type 2 is a complex metabolic disorder in which the organism is unable to process glucose as under normal physiological conditions due to a relative insulin deficiency and simultaneous peripheral insulin resistance. Insulin resistance is eventually compensated for by increased insulin secretion, which leads to the development of hyperglycemia after failure of this compensation. T2DM is very often associated with the presence of obesity, arterial hypertension, dyslipidemia and hyperuricemia. The aim of this study is to determine if the presence of SAS in non-diabetic subjects and patients with type 2 diabetes mellitus leads to disorders in the metabolism of fatty acids in the skeletal muscle. The results of the study contribute to the understanding of the molecular mechanisms...

Les cellules tumorales circulantes (CTCs) sont la principale voie de dissémination du cancer dans le corps humain au travers de la circulation sanguine. Ces cellules ont la capacité de se détacher de la tumeur primaire, de rejoindre la circulation sanguine et de survivre dans cet environnement. Une sous-population spécifique de ces cellules a la capacité de coloniser de nouveaux tissus et de former des métastases. L'importance de ces cellules rares dans la circulation sanguine a été intensément étudiée au cours des dernières décennies, et il a été constaté que les informations phénotypiques et génomiques qu'elles contiennent pourraient être corrélées avec celles obtenues à partir d'une biopsie tissulaire. De plus, le nombre et l'incidence des CTC chez les patients métastatiques pourraient être utilisés comme indicateurs pronostics. Ainsi, leur isolement à partir d'échantillons sanguins et leur analyse a été proposé en remplacement des biopsies conventionnelles, comme une alternative moins invasive et permettant un échantillonnage plus répété. In fine, la détection et l'analyse des CTC en routine clinique pourraient être utilisées pour le suivi en temps réel des thérapies et de leur efficacité pour améliorer la prise en charge des patients, un pas de plus vers une médecine de précision. Dans ce projet de thèse, nous avons développé de nouveaux micro-dispositifs pour la capture, sous flux, de cellules cancéreuses à partir de sang complet humain. Nous avons exploité les propriétés physiques des CTC, plus grandes et moins déformables que les cellules sanguines normales, pour discriminer ces cellules rares (<1 cellule par mL aux premiers stades de la maladie). Des micro-dispositifs ont été conçus tels des tamis à trois dimensions pour filtrer sélectivement les cellules cancéreuses tout en préservant l'intégrité et la viabilité des cellules. De plus, les dispositifs ont été conçus pour permettre l'accès au matériel biologique isolé et effectuer ainsi une identification des cellules in situ, e.g. par immunocytochimie, mais aussi potentiellement pour servir de plateforme pour une analyse fonctionnelle de ces cellules. Nous avons proposé deux approches totalement compatibles avec la routine clinique. La première consiste en un guide équipé de microdispositifs, conçu pour être introduit directement dans la circulation sanguine au travers d'un cathéter médical et effectuer la capture des cellules cancéreuses in vivo. La deuxième approche vise à réaliser l'isolement des CTCs en utilisant des microdispositifs intégrés à des plateformes ex vivo compatibles avec les consommables médicaux de prélèvement sanguin.[...] / Circulating tumor cells (CTCs) are believed to represent the main pathway of cancer dissemination in the human body through the circulatory system. These cells have the ability to detach from the primary tumor, enter into the bloodstream, and survive in this environment. A specific subpopulation of these cells possesses the capacity of colonizing new tissues and forming metastases. The relevance of these rare cells in the bloodstream has been intensively investigated during the last decades, finding that phenotypic and genomic information they carry could be correlated with that of solid biopsies. Moreover, the number and incidence of CTCs in metastatic patients could be used as an indicator for prognosis. Thus, their isolation from blood samples and analysis has been proposed as a surrogate to solid biopsies, having the added value of being a less invasive procedure and allow a more repeated measure. In fine, the routine analysis of CTCs in clinical practice could be used for the real-time monitoring of therapies and the adaptation of treatment in order to improve the outcome of patients, a step forward towards so-called precision medicine. In this PhD project, we have developed novel micro- devices for the capture, in flow conditions, of tumor-derived cells from human whole blood. CTCs being larger and less deformable than normal blood cells, we exploited theses physical traits to discriminate them. Sieve-like micro-devices were engineered to selectively sort out tumor-derived cells having as a priority the preservation of cell integrity and viability. In addition, devices were designed to allow direct access to the isolated biological material and thus perform in situ cell identification, such as immunocytochemistry, but also to potentially serve as a platform for functional analysis. We proposed two approaches compatible with clinical routine. The first approach consists in a customized guiding-strip equipped with integrated microfilters, designed to be introduced directly within the bloodstream through a conventional medical catheter to perform the capture of tumor-derived cells in vivo. The second approach aims to perform CTC isolation ex vivo through the integration of microfilters into a platform compatible with blood collection medical sets. [...]

Bildgesteuerte, perkutane Interventionen stellen bei vielen diagnostischen und therapeutischen Fragestellungen eine Alternative zum chirurgischen Vorgehen dar. Hierbei kommen bevorzugt die Sonographie und die Computertomographie (CT) zum Einsatz. Zu den Indikationen für eine gezielte Nutzung der Magnetresonanztomographie (MRT) zählen Befunde, die sich mit anderen Modalitäten nicht ausreichend darstellen lassen, die fehlende Strahlenexposition (CT) sowie Alleinstellungsmerkmale wie der hervorragende native Weichteilkontrast oder die Möglichkeiten zur Darstellung von Temperaturen oder Diffusionsprozessen. Zu den Nachteilen zählen die langen Messzeiten, das starke Magnetfeld sowie die räumliche Enge in den meist röhrenförmigen Geräten, die ein interventionelles Vorgehen oft erschweren. Stereotaktische Führungs- und Navigationshilfen sind kein notwendiger Bestandteil der interventionellen Ausrüstung, ermöglichen jedoch oft eine gezieltere Planung, bessere Visualisierung oder vereinfachte Durchführung, insbesondere gegenüber einer rein kognitiven Einbeziehung der MRT-Informationen. Assistenzsysteme für geschlossene MRT-Geräte sind meist rahmenbasiert und beschränken sich auf bestimmte Regionen, z. B. die Mamma, die Prostata oder das muskuloskelettale System. Diese Arbeit beschreibt hingegen eine leistungsstarke rahmenlose Assistenztechnik (Navigation), die sich praktisch in beliebigen Körperregionen einsetzen lässt. Der Operateur orientiert sich dabei anhand von hochwertigen MRT-Ansichten, die gemäß der in Echtzeit erfassten Nadellage aus einem kurz zuvor erhobenen Referenzdatensatz reformatiert werden. Ausgehend von der Implementierung an einem speziellen offenen MRT-System (0,5 T) werden interventionelle Komponenten und Methoden beschrieben, die erfolgreich auf ein herkömmliches MRT-System (1,5 T) übertragen wurden. Die Einschränkungen des geschlossenen Systems führten dabei zu einer speziellen Registrierungstechnik mit Hilfe einer kompakten, frei positionierbaren Referenzplatte mit resonanten Miniatur-Hochfrequenzspulen (semiaktiv) als MR-Positionsmarker. Im Vordergrund stand die systematische Prüfung der Marker hinsichtlich Signalverhalten und Sicherheit sowie die Zuverlässigkeit und Genauigkeit einer vollautomatischen, bildbasierten 3D-Lokalisation unter experimentellen und klinischen Randbedingungen. Gegenüber herkömmlichen, passiven (Kontrastmittel-) Markern zeichnet sich die semiaktive Technik dadurch aus, dass sie gleichzeitig, auch mehrere, beliebig über das gesamte Messvolumen verteilte Marker, praktisch unabhängig von sämtlichen anatomischen Strukturen lokalisieren kann. Sowohl die Festlegung einer Position (ein Marker) oder einer Ebene (drei Marker) wie auch die navigierte Platzierung einer Nadel zeigten im Experiment ausreichend hohe Genauigkeiten. Auf Basis einer zeitlich optimierten (Subsekunden-) Markerbildgebung konnte experimentell eine robotisch geführte Nadel direkt im MRT bildgebend verfolgt werden, was weitere Anwendungen der Lokalisationstechnik in Aussicht stellt. Navigierte Biopsien an einem Gewebephantom zeigten nach ausschließlich stereotaktischer Positionierung – ohne Kontrollbildgebung – unabhängig vom Erfahrungsgrad der medizinischen Anwender ausreichend hohe Trefferquoten. Gleichzeitig lieferte die Studie wertvolle, auch anwenderspezifische Erkenntnisse über die Bedienbarkeit sowie den Zeitbedarf für einzelne Interventionsschritte. Im Vergleich mit anderen prototypischen oder kommerziellen Systemen zeigte sich die vorgestellte Assistenztechnik – am Beispiel muskuloskelettaler Interventionen – als klinisch flexibel einsetzbar.

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L'objectif de ce travail de recherche est le développement, la mise au point et la validation d'une méthode de spectroscopie multi-modalités en diffusion élastique et autofluorescence pour caractériser des tissus biologiques in vitro et in vivo. Ces travaux s'organisent en quatre axes.<br />La première partie des travaux présente l'instrumentation : développement, réalisation et caractérisation expérimentale d'un système de spectrométrie bimodale multi-points fibrée permettant l'acquisition de spectres in vivo (distances variables, acquisition rapide).<br />La deuxième partie porte sur la modélisation des propriétés optiques du tissu : développement et validation expérimentale sur fantômes d'un algorithme de simulation de propagation de photons en milieux turbides et multi-fluorescents.<br />La troisième partie propose une étude expérimentale conduite ex vivo sur des anneaux artériels frais et cryoconservés. Elle confirme la complémentarité des mesures spectroscopiques en diffusion élastique et autofluorescence et valide la méthode de spectroscopie multi-modalités et l'algorithme de simulation de propagation de photons. Les résultats originaux obtenus montrent une corrélation entre propriétés rhéologiques et optiques.<br />La quatrième partie développe une seconde étude expérimentale in vivo sur un modèle pré-clinique tumoral de vessie. Elle met en évidence une différence significative en réflectance diffuse et/ou en autofluorescence et/ou en fluorescence intrinsèque entre tissus sains, inflammatoires et tumoraux, sur la base de longueurs d'onde particulières. Les résultats de la classification non supervisée réalisée montrent que la combinaison de différentes approches spectroscopiques augmente la fiabilité du diagnostic.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, 1. die Einflüsse von Alter bzw. Parität auf Prävalenz und Entwicklung endometrialer Alterationen beim Rind zu untersuchen, 2. einen repräsentativen Überblick über die mittels Endometriumbiopsie erfassbaren Erkrankungen bei klinisch gesunden Kühen zu schaffen 3. die Entwicklung der histopathologischen Befunde nach einer weiteren Trächtigkeit zu dokumentieren. Grundlage dieser Arbeit sind sechs Endometriumbioptate von klinisch (inklusive rektaler Untersuchung) gesunden Färsen (Gruppe A), 165 Bioptate von klinisch gesunden Kühen (Gruppe B) sowie Bioptat-Paare (Gruppe C) von 46 Tieren, die im Abstand einer Trächtigkeit entnommen wurden. Die Proben der Gruppe A dienten als Kontrollgruppe, wobei die Gefäße als Grundlage für die Normalstruktur vor der ersten Trächtigkeit herangezogen wurden. Innerhalb der Endometriumbioptate der Färsen (Gruppe A) waren keine pathologischen Veränderungen (Endometritis, Endometrose, Angiosklerose) und keine Lymphfollikel nachweisbar. Bezüglich der Endometritis-Prävalenz, die bei 23,6 % lag, ließ sich in Gruppe B keine Abhängigkeit von der Parität oder dem Entnahmezeitpunkt nachweisen. Eine Endometrose trat überwiegend bei Erstkalbinnen (24,4 %) und Tieren mit fünf Abkalbungen (41,6 %) auf. Eine Korrelation mit dem Alter lag nicht vor. Auffällig war die signifikant höhere Endometrose-Prävalenz innerhalb der ersten acht Wochen p.p. (20,1 %), im Vergleich zu später entnommenen Proben (3,2 %). Für das Auftreten von Lymphfollikel, die im Mittel bei 53,3 % der Kühe auftraten, konnten keine Korrelationen mit der Parität oder dem Zeitpunkt der Bioptatentnahme ermittelt werden. Auch scheint weder das Vorliegen einer Endometritis die Entwicklung von Lymphfollikeln zu begünstigen, noch schützen Lymphfollikel im Endometrium vor einer Entzündung des Uterus. Mit steigender Parität war eine Zunahme der Angiosklerose-Prävalenz zu verzeichnen, allerdings konnte keine statistisch signifikante Korrelation zum Grad der Gefäßveränderungen (anhand der H.E.-Färbung) nachgewiesen werden. Innerhalb der Karunkel lagen signifikant höhergradige Veränderungen vor als in interkarunkulären Gefäßen. Da das Alter der Tiere eng mit der Anzahl der Abkalbungen korreliert, war eine gesonderte Betrachtung der altersassoziierten Einflüsse anhand des untersuchten Materials nicht möglich. Mittels der durchgeführten Untersuchungen ließ sich kein negativer Einfluss der vorwiegend geringgradigen histopathologischen Veränderungen im Endometrium (Endometritis, Endometrose, Angiosklerose, Lymphfollikel) auf die Fertilität (Erstbesamungserfolg, Rastzeit, Güstzeit, Gesamtträchtigkeitsrate) nachweisen. Innerhalb der Gruppe C konnte nach einer weiteren Trächtigkeit ein signifikanter Anstieg der Endometrose-Prävalenz von 7,0 % auf 25,6 % nachgewiesen werden, während der Anteil der Tiere mit einer Endometritis bzw. Angioskerose nahezu unverändert blieb. Bei einigen Tieren wurde allerdings in der ersten Probe, jedoch nicht im Folgebioptat, eine Endometrose diagnostiziert. Bei einer Kuh lag dabei sogar zuerst eine mittelgradige periglanduläre Fibrose vor, die im zweiten Bioptat nicht mehr nachweisbar war. Im Hinblick auf die Entwicklung vaskulärer Alterationen konnte nach einer weiteren Trächtigkeit eine signifikante Zunahme der Faserzubildungen (Pikrosiriusrot-Färbung) in der Tunica media interkarunkulärer arterieller Gefäße und karunkulärer Arterien sowie in der Tunica adventitia von interkarunkulären Arteriolen nachgewiesen werden. Weiterhin wurden im Zweitbioptat anhand der Pikrosiriusrot-Färbung signifikant höhergradigere Veränderungen (Gesamtschädigung) der karunkulären Arterien und Arteriolen diagnostiziert. Für alle übrigen Gefäßtypen lag zwar eine Zunahme der Gesamtschädigung im zweiten Bioptat vor, diese war jedoch nicht statistisch signifikant. Zu beiden Untersuchungszeitpunkten konnten innerhalb des untersuchten Materials vor allem Elastosen und Elastofibrosen nachgewiesen werden. Dabei lagen bezüglich der Art der zugebildeten Fasern keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Proben vor. Insgesamt konnten anhand des untersuchten Materials von klinisch gesunden Kühen zahlreiche pathologische Befunde im Endometrium diagnostiziert werden. Allerdings ist die Interpretation der Befunde bislang schwierig, da keine Einflüsse auf die Fertilität nachweisbar waren. Jedoch lagen besonders im Hinblick auf die Endometritis und Endometrose meist nur geringgradige Veränderungen vor, so dass sich diese vermutlich nicht negativ auf die Fruchtbarkeit auswirken. Weiterhin ist anhand der vorliegenden Ergebnisse fraglich, ob eine Endometrose beim Rind als irreversible Erkrankung angesehen werden muss. Hierzu sind weitere Studien erforderlich.