L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique d’imagerie très utilisée de nos jours, notamment pour le diagnostic médical. L’utilisation d’agents de contraste lors d’un examen IRM permet d’obtenir des images de bonne qualité. Cependant, le manque de sensibilité de cette technique d’imagerie a conduit à l’utilisation d’espèces hyperpolarisées (3He, 13C, 129Xe) en IRM. Le xénon (Xe) apparait aujourd’hui comme un composé très prometteur pour de telles applications mais son manque de sélectivité rend l’imagerie moléculaire impossible. Le développement et l’utilisation de molécules cages capable d’encapsuler le xénon et de l’amener vers la cible à imager est donc indispensable. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au cours de cette thèse à l’élaboration de telles molécules, et plus précisément, à l’obtention de nouveaux cryptophanes qui présentent la plus forte affinité pour le xénon afin de pouvoir utiliser ces molécules en tant qu’outils pour l’IRM Xe. Une nouvelle voie de synthèse du cryptophane ayant la plus grande affinité pour le xénon a été mise au point ; ce composé a été fonctionnalisé pour la première fois au laboratoire et ceci dans le but d’obtenir les premières biosondes dérivées de composé. Le greffage d’antenne de reconnaissance sur ces biosondes permettrait alors de faire de l’imagerie ciblée. Une sonde pour la détection du peroxyde d’hydrogène (H2O2) a été synthétisée. Le peroxyde d’hydrogène est impliqué dans le développement de stress oxydant cellulaire et présent en ces de maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer). La sonde obtenue a permis d’imager H2O2 par IRM Xe pour la première fois. Un hybride composé de nanotube de carbone et de cryptophanes a aussi été synthétisé en vue de disposer d’outil présentant une forte concentration de cryptophanes et d’améliorer la sensibilité de la technique d’imagerie utilisant du xénon. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is widely used today for early medical diagnosis. During the MRI examination, the use of contrast agent allows the obtention of well resolved images. However the lack of sensibility of this technic lead to the utilization of hyperpolarized species (3He, 13C, 129Xe) in MRI. The xenon (Xe) is the more promising but due to its weak selectivity, it cannot be used in molecular imaging. So, the development and utilization of host molecules able to encapsulate the xenon and bring it to a targeted biological tissue or organ is necessary. In these conditions, during this thesis, we worked on the elaboration of such molecules, and particularly, in cryptophanes since these compounds have strong affinity for xenon and could be used as tools for MRI by hyperpolarized xenon (Hp Xe). A new route synthesis of cryptophane-111, that has the highest affinity for xenon, was developed; first functionalized derivatives of this compound have been also obtained in order to obtain the first biosensors based on cryptophane-111. The coating of specific ligand on these functionalized compounds could allow targeted MRI. A probe for hydrogen peroxide (H2O2) detection was synthesized. Hydrogen peroxide is implicated in cellular oxidative stress and present in case of neurodegeneratives diseases (Parkinson, Alzheimer). The probe obtained allowed the imaging of H2O2 by MRI Xe for the first time. Nanotubes functionalized with strong concentration of cryptophane have been synthesized in order to increase the sensitivity of the imaging technic that uses xenon.

Les cryptophanes constituent une famille de conteneurs moléculaires, caractérisés par leur cavité interne lipophile. La capacité des cryptophanes à encapsuler du xénon hyperpolarisé a ouvert une grande opportunité de développer des traceurs d’IRM moléculaires à base de 129-Xe. Un grand nombre de biocapteurs 129-Xe-cryptophane ont été développés pour cibler divers événements biologiques. Bien que ce concept soit accrocheur, de nombreux défis ont été rencontrés, en particulier dans l’élaboration de dérivés de cryptophane solubles dans l’eau et fonctionnalisables facilement. Cette thèse vise donc à développer une nouvelle approche simple pour synthétiser des capteurs de cryptophane solubles dans l’eau. Ces cages sont basées sur des dérivés de cryptophane [223] portant une fonction acide carboxylique centrale permettant de greffer de manière sélective une unité de détection et sur six précurseurs solubles dans l’eau sur les deux rebords du CTB. Le greffage de différents bras de détection a été réalisé en une seule étape, suivie d’une simple déprotection pour offrir les capteurs de cryptophane solubles dans l’eau. Ces capteurs ont été caractérisés par spectroscopie RMN 129-Xe pour évaluer leurs propriétés de liaison et leur réactivité. Un autre aspect de ces dérivés est leur capacité à subir un phénomène d’self-encapsulation dépendant de solvants, caractérisé par l’inclusion de la fonctionnalité centrale greffée sur le lieur propélendioxy vers la cavité interne des cryptophanes en l’absence d’invité. L’investigation de «l’auto-encapsulation» a été évaluée par spectroscopie RMN 1H et IR qui a révélé certains signaux caractéristiques correspondant à ce processus. L'effet sur les propriétés chiroptiques globales a également été étudié par spectroscopie polarimétrique, VCD et ECD. / Cryptophanes are a family of molecular containers, characterized by their lipophilic internal cavity. The ability of cryptophanes to encapsulate hyperpolarized xenon has opened a great opportunity to develop highly sensitive 129-Xe-based MRI molecular tracers. A large number of 129-Xe-cryptophane biosensors have been developed for targeting various biological events. Although this concept is catchy, many challenges have been encountered, specifically in the elaboration of water soluble and easy functionalizable cryptophane derivatives. The work presented in this thesis aims at developing a new straightforward approach to synthesize water soluble cryptophane sensors. These cages are based on cryptophane-[223] derivatives that bear a central carboxylic acid function to selectively graft a sensing unit, and six water soluble precursors on the cryptophanes’ rims. Using these platforms, three different water soluble sensors have been elaborated. These sensors have been characterized by 129Xe NMR spectroscopy to assess their binding properties and responsiveness. An additional aspect of these derivatives is their ability to undergo a solvent-dependent “self-encapsulation” phenomenon. This is characterized by the inclusion of the central functionality grafted on the propelendioxy linker towards the inner cavity of cryptophanes. This phenomenon has been clearly proved by 1H NMR and IR spectroscopy. The effect on the overall chiroptical properties was also investigated by polarimetry, VCD and ECD spectroscopy.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique médicale incontournable permettant d'observer l'intérieur du corps de façon non invasive et non irradiante. L'IRM reste cependant connue pour souffrir d'une très faible sensibilité. Pour pallier cette limitation, une solution de choix est d'utiliser des espèces hyperpolarisées. Parmi les entités dont on peut augmenter la polarisation nucléaire et donc le signal RMN de plusieurs ordres de grandeur, le xénon se distingue par sa capacité à interagir avec son environnement proche, ce qui se traduit par une large gamme de déplacement chimique. L'objectif devient alors d'utiliser le xénon hyperpolarisé comme traceur. Le sujet de cette thèse porte sur le concept de sonde IRM 129Xe hyperpolarisé par laser pour la détection d'évènements biologiques. Dans cette approche, le xénon est vectorisé vers des cibles au moyen de systèmes hôtes fonctionnalisés puis détecté grâce à des séquences d'imagerie rapide. La conception et la mise au point d'un montage permettant la production de xénon hyperpolarisé par pompage optique par échange de spin sont décrites. Sont ensuite développées des études sur l'interaction du gaz rare avec de nouveaux cryptophanes susceptibles de constituer des molécules hôtes performantes. La mise en place de séquences IRM adaptées au caractère transitoire de l'hyperpolarisation et permettant l'utilisation optimale de l'échange du xénon dans les différents environnements est présentée. Des applications de biosondes IRM 129Xe pour la détection de cations métalliques et de récepteurs de surface cellulaire sont également décrites. Enfin, nos premiers résultats sur un modèle petit animal sont abordés.