La nutrition est un facteur de risque modifiable pour le cancer puisqu'environ un tiers des cas pourraient être évités en adoptant une meilleure alimentation. La relation entre nutrition et cancer est complexe, et son étude est enrichie par de nouveaux défis apportés par les récentes avancées technologiques dans le domaine des « -omiques ». Cette thèse a pour but de développer de nouvelles approches biostatistiques afin d'étudier la relation entre nutrition et cancer au sein de la cohorte EPIC. Pour ce faire, l'applicabilité de nouvelles méthodologies multivariées dans le domaine de l'épidémiologie nutritionnelle a été étudiée.Une nouvelle méthode multivariée pour la réduction de la dimensionnalité, le Treelet Transform (TT), a été examinée afin d'extraire des patterns de nutriments issus de questionnaires. Les patterns ainsi obtenus par le TT étaient plus facilement interprétables que par les méthodes classiques. Ensuite, un cadre analytique pour implémenter le concept du « meeting-in-the-middle » (MITM) a été développé et appliqué dans 2 études cas-témoin nichées sur le cancer hépatocellulaire avec des données métabolomiques. Le MITM cherche à identifier des biomarqueurs qui soient à la fois des marqueurs de certaines expositions passées et des prédicteurs de maladies. L'implémentation s'est focalisée sur l'application de la PLS et de l'analyse de médiation.Enfin, nous avons examinés la relation entre les niveaux plasmatiques de 60 acides gras issus de biomarqueurs et le risque de cancer du sein dans une étude cas-témoin nichée dans EPIC.Cette thèse servira de base pour des applications épidémiologiques futures examinant la relation nutrition-cancer / Diet is a modifiable risk factor for many cancers. It has been estimated that about a third of cancer cases can be prevented by complying with a healthy diet and adhering to the recommendations in terms of nutrition. The nutrition-cancer relationship is a complex one, and its study is currently at a turning point with the opportunity and challenges brought by the recent technological advances in the fields of « -omics ».This thesis aims to develop new biostatistical approaches to investigate the nutrition-cancer relation within the European Prospective Investigation into Cancer and nutrition (EPIC) study. To do so, the applicability of new methodologies in the field of nutritional epidemiology has been examined.First, a new multivariate dimension reduction method, the Treelet Transform (TT) was applied to extract nutrient patterns relying on questionnaire data. The extracted patterns were more easily interpretable than those obtained with more classical methods.Then, an analytical framework was conceived for the « meeting-in-the-middle » (MITM) principle and applied to two nested case-control studies on hepatocellular carcinoma, with targeted and untargeted metabolomics data. The MITM aims to identify overlap biomarkers of certain exposures that are at the same time predictive of disease outcomes. The implementation focused on the application of partial least squares and mediation analyses. Last, the association between 60 plasma fatty acids levels assessed from biomarkers and breast cancer risk was examined in a nested case-control study in EPIC. This thesis will serve as a basis for future epidemiological applications looking into the nutrition-cancer relation

La recherche des signatures génétiques de l'adaptation locale est d'un grand intérêt pour de nombreuses études de génétique des populations. Les approches pour trier les loci sélectifs à partir de leur contexte génomique, se concentrent sur les valeurs extrêmes de l'indice de fixation, FST, à travers les loci. Cependant, le calcul de l'indice de fixation devient difficile lorsque la population est génétiquement continue, lorsque la prédéfinition des sous-populations est une tâche difficile et en présence d'individus mélangés dans l'échantillon. Dans cette thèse, nous présentons une nouvelle méthode pour identifier les loci sous sélection basée sur une extension de la statistique FST à des échantillons avec des individus mélangés. Considérant notre objectif d'explorer des méthodes statistiques pour identifier l'adaptation locale dans la population mélangée, nous avons inclus des données spatiales pour calculer les coefficients d'ascendance et les fréquences d'allèles. Pour enrichir notre travail, nous avons investigué les effets du déséquilibre de liaison et des méthodes d'élagage de LD dans les analyses de génomes pour la sélection. / Finding genetic signatures of local adaptation is of great interest for many population genetic studies. Common approaches to sorting selective loci from their genomic background focus on the extreme values of the fixation index, FST, across loci. However, the computation of the fixation index becomes challenging when the population is genetically continuous, when predefining subpopulations is a difficult task, and in the presence of admixed individuals in the sample. In this thesis, we present a new method to identify loci under selection based on an extension of the FST statistic to samples with admixed individuals. Considering our goal of exploring statistical methods to identify local adaptation in admixed population, we included spatial data to compute ancestry coefficients and allele frequencies. To enrich our work, we investigated the effects of linkage disequilibrium and LD-pruning methods in genome scans for selection.

Le développement de médicaments efficaces contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est l'une des plus grandes réussites dans l'histoire médicale récente: lorsque la thérapie combinée est devenu la norme des soins en 1996, une maladie mortelle a été progressivement transformée en une maladie chronique gérable. Les décennies suivantes ont été consacrées à l'élaboration des schémas thérapeutiques consolidés pour les adultes et les enfants, à la prévention de la transmission mère-enfant et à élargir l'accès à la thérapie antirétrovirale dans les pays en développement. La réussite d'un traitement antiviral de l'infection par le VIH est devenue un modèle pour l'élaboration de stratégies de traitement efficaces pour d'autres maladies virales, telles que les hépatites, les infections à herpesviridae, enteroviridae, et la grippe A et B. Cette thèse vise à tracer une ligne continue depuis : (1) de nouveaux modèles in vitro pour simuler un traitement combiné contre un VIH-1 multirésistant afin de promouvoir la sélection du régime le plus/ durable chez les patients en sauvetage thérapeutique, à (2) la meilleure approche e11 termes de coût-bénéfice pour la surveillance de la pharmacorésistance dans les cohortes de patients traités dans des milieux à faibles ressources, et enfin jusqu'à (3) une approche translationnelle vers la gestion du traitement de la grippe et la prédiction du développement- de virus résistants aux médicaments chez les enfants. Elle vise à fournir une synthèse des leçons apprises dans l'optimisation de stratégies de traitements antiviraux et de la prévention des résistances contre le VIH et le virus de fa grippe chez les adultes et les enfants. / The development or efficacious drugs against the human immunodeficiency virus is one of the greatest success stories in the recent medical history: when combination therapy became standard of care after the Vancouver Conference in 1996, a deadly disease was gradually turned into a manageable chronic condition. The following decades have been dedicated to developing consolidated treatment regimens for both adults and children, to the prevention of mother-to-child transmission and to expanding access to antiretroviral therapy (AR1) in developing countries. Subsequently, the success story of antiviral treatment of Hl V infection has become a model for tl1e development of successful treatment strategies for other viral diseases, such as hepatitis and infections with herpesviridae, enteroviridae and influenza A and B. This thesis aims to draw a continuous line from: (1) new in vitro models to simulate comhination therapy against multidrug-resistant HIV-1 promoting the selection of the most sustainable regimen in salvage patients, to (2) a cost-effective approach to monitoring drug resistance in treatment cohorts in low-resource settings, and finally to (3) a translational approach to managing influenza therapy and predicting the development of drug resistant influenza in children. The work presented herein aims to provide a comprehensive view of the lessons learned in optimizing antiviral treatment strategies against HIV and influenza virus in adults and children

Dans cette thèse de doctorat, nous présentons les travaux que nous avons effectués dans trois directions reliées : la compression de données en alphabet infini, les statistiques bayésiennes en dimension infinie, et les mélanges de distributions discrètes multivariées. Dans le cadre de la compression de données sans perte, nous nous sommes intéressé à des classes de sources stationnaires sans mémoire sur un alphabet infini, définies par une condition d'enveloppe à décroissance exponentielle sur les distributions marginales. Un équivalent de la redondance minimax de ces classes a été obtenue. Un algorithme approximativement minimax ainsi que des a-priori approximativement les moins favorables, basés sur l'a-priori de Jeffreys en alphabet fini, ont en outre été proposés. Le deuxième type de travaux porte sur la normalité asymptotique des distributions a-posteriori (théorèmes de Bernstein-von Mises) dans différents cadres non-paramétriques et semi-paramétriques. Tout d'abord, dans un cadre de régression gaussienne lorsque le nombre de régresseurs augmente avec la taille de l'échantillon. Les théorèmes non-paramétriques portent sur les coefficients de régression, tandis que les théorèmes semi-paramétriques portent sur des fonctionnelles de la fonction de régression. Dans nos applications au modèle de suites gaussiennes et à la régression de fonctions appartenant à des classe de Sobolev ou de régularité hölderiennes, nous obtenons simultanément le théorème de Bernstein-von Mises et la vitesse d'estimation fréquentiste minimax. L'adaptativité est atteinte pour l'estimation de fonctionnelles dans ces applications. Par ailleurs nous présentons également un théorème de Bernstein-von Mises non-paramétrique pour des modèles exponentiels de dimension croissante. Enfin, le dernier volet de ce travail porte sur l'estimation du nombre de composantes et des variables pertinentes dans des modèles de mélange de lois multinomiales multivariées, dans une optique de classification non supervisée. Ce type de modèles est utilisé par exemple pour traiter des données génotypiques. Un critère du maximum de vraisemblance pénalisé est proposé, et une inégalité oracle non-asymptotique est obtenue. Le critère retenu en pratique comporte une calibration grâce à l'heuristique de pente. Ses performances sont meilleurs que celles des critères classiques BIC et AIC sur des données simulées. L'ensemble des procédures est implémenté dans un logiciel librement accessible.