[ES] La luz solar es necesaria para la vida en la Tierra y sus efectos beneficiosos están fuera de toda duda. Sin embargo, la radiación ultravioleta (UV), que forma parte del espectro solar, puede resultar dañina para los seres vivos dado que es capaz de producir mutaciones en el ADN, íntimamente relacionadas con la aparición de cáncer de piel. El daño al ADN puede producirse tanto por absorción directa de la radiación UV por parte de esta biomolécula como mediante procesos fotosensibilizados, principales responsables en el caso del rango de radiación UVA, que representa el 90% de la radiación ultravioleta que llega a la superficie terrestre. De este modo, pese a que el ADN apenas absorbe este tipo luz, se pueden producir daños en el material genético debido a la presencia de compuestos fotosensibilizantes en su entorno que sí absorben en la zona UVA. En este contexto, la presente Tesis Doctoral se centra en el daño fotosensibilizado al ADN, y más concretamente en la elucidación de los mecanismos de los procesos involucrados en la formación de dímeros de pirimidina en el estado excitado triplete. Para ello se ha estudiado la fotoquímica de distintos modelos de ADN de complejidad creciente, usando como fotosensibilizador 2'-metoxiacetofenona (2M). En primer lugar, se ha llevado a cabo la caracterización completa de este fotosensibilizador mediante espectroscopía de absorción transitoria UV-Vis (Capítulo 3 de la Tesis). Se ha estudiado en profundidad su estado excitado triplete, determinándose su espectro, tiempo de vida, constante de desactivación por un modelo de timina y capacidad para producir 1O2. Con ello se pretende demostrar su potencial como fotosensibilizador del ADN, no solo para la formación de dímeros ciclobutánicos (DCB), sino también de daño oxidativo. En base a los resultados obtenidos se ha confirmado la idoneidad de 2M como fotosensibilizador del ADN y su idoneidad para estudios mecanísticos, por lo que se ha empleado en el Capítulo 4 para determinar la naturaleza del paso dominante de la velocidad de reacción en la ciclodimerización fotosensibilizada de modelos homo y heterobipirimidínicos unidos por puentes polimetilénicos y con distinta sustitución en la posición C5. La irradiación selectiva de 2M en presencia de estos modelos da lugar en todos los casos a la formación de sus correspondientes DCB, demostrando la eficiencia del proceso fotosensibilizado. El análisis de la cinética de reacción para cada compuesto ha permitido establecer su orden relativo de reactividad, que se ha justificado a través de un estudio fotofísico en el que variando la sustitución y la longitud del puente se ha demostrado que ocurre un cambio desde un proceso gobernado por el proceso de dimerización intrínseca en el estado excitado a un proceso controlado por la transferencia de energía entre el fotosensibilizador y la nucleobase. Finalmente, en el Capítulo 5 se explora la fotosensibilización bifotónica de derivados pirimidínicos, siguiendo una nueva aproximación más general que la existente en la bibliografía y que evita el esfuerzo sintético de unir covalentemente el fotosensibilizador al modelo estudiado. Esta aproximación se basa en la absorción de un primer fotón por la 2M, seguida de una transferencia de energía triplete-triplete a una pirimidina, que recibe un segundo fotón para alcanzar un estado triplete superior que da lugar a una nueva química, desde este estado de alta energía. La viabilidad de dicha aproximación se ha demostrado mediante el estudio de dos reacciones modelo, la fotorreacción Norrish-Yang y la fotohidratación de dos derivados de uracilo. / [CA] La llum solar és necessària per a la vida a la Terra i els seus efectes beneficiosos estan fora de tot dubte. No obstant això, la radiació ultraviolada (UV), que forma part de l'espectre solar, pot resultar nociva per als éssers vius atés que és capaç de produir mutacions en l'ADN que estan íntimament relacionades amb l'aparició de càncer de pell. El dany a l'ADN pot produir-se tant per absorció directa de la radiació UV com mitjançant processos de fotosensibilització. Aquests tenen especial importància en el cas de la radiació UVA, que representa el 90% de la radiació ultraviolada que arriba a la superfície terrestre. Malgrat que l'ADN gairebé no absorbeix aquest tipus de llum, aquesta és capaç de modificar el material genètic amb la presència de compostos fotosentibilitzadors al seu voltant, els quals sí absorbeixen la radiació UVA. Aquesta Tesi Doctoral s'ha centrat en el dany fotosensibilitzat a l'ADN, i més concretament, en la comprensió mecanística dels processos involucrats en la formació de dímers de pirimidina a través de l'estat excitat. Per fer això, s'ha estudiat la fotoquímica de diferents models d'ADN de complexitat creixent, utilitzant la 2'-metoxiacetofenona (2M) com a fotosensibilitzador. Inicialment s'ha dut a terme la caracterització completa d'aquest fotosensibilitzador en el Capítol 3, mitjançant espectroscòpia d'absorció transitòria UV-Vis. S'ha estudiat en profunditat el seu estat excitat triplet mitjançant la determinació del seu espectre, temps de vida i constant de desactivació per amb un model de timina sintetitzat ex professo, i també la seua capacitat per a produir 1O2. Amb això s'ha pretés demostrar el seu potencial com a fotosensibilitzador de l'ADN, tant per a la formació de dímers ciclobutànics (DCBs), com per al dany oxidatiu. Dels resultats obtinguts s'ha confirmat la idoneïtat de la 2M com a fotosensibilitzador d'ADN per a estudis mecanístics. Per fer-ho, s'ha emprat en el Capítol 4 per a determinar la naturalesa del pas dominant de reacció en la ciclodimerització fotosensibilitzada de models homo i heterobipirimidínics, en els quals les bases s'han unit per ponts metilènics i amb diferent substitució en la posició C5. La irradiació selectiva de la 2M en presència d'aquests models ha donat lloc en tots els casos a la formació dels seus corresponents DCBs, cosa que demostra l'eficiència del procés fotosensibilitzador. L'anàlisi de la cinètica de reacció per a cada compost ha permés establir l'ordre de reactivitat, que ha estat justificat a través d'un estudi fotofísic. En ell s'ha constatat que, variant la substitució i la longitud del pont d'unió, és possible passar d'un procés governat per la dimerització intrínseca a un de controlat per la transferència d'energia entre el fotosensibilitzador i la base. Finalment, s'ha explorat la fotosensibilitació bifotònica de derivats pirimidínics al Capítol 5 a través d'una nova aproximació més generalista que l'existent en la bibliografia. Aquesta nova estratègia evita l'esforç sintètic d'unir covalentment el fotosensibilitzador a les unitats de pirimidina. Es basa en l'absorció d'un primer fotó per la 2-metoxiacetofenona seguida d'una transferència d'energia del triplet a la pirimidina que, en rebre el segon fotó, és capaç d'aconseguir un estat triplet superior que dona lloc a una nova química. La factibilitat d'aquesta aproximació s'ha demostrat mitjançant l'estudi de dues reaccions model: la fotorreacció Norrish-Yang i la fotohidratació de dos derivats d'uracil / [EN] Solar light is necessary for life on Earth and its beneficial effects are beyond any doubt. However, ultraviolet radiation (UV), which is part of the solar spectrum, can be harmful to living beings, as it is capable of generating mutations in DNA, which are closely related to the appearance of skin cancer. DNA damage can be produced both by direct absorption of UV radiation by this biomolecule and through photosensitised processes. Specially important in the case of the UVA range, which represents 90% of the solar UV radiation that reaches the Earth's surface. Although this light is barely absorbed by DNA, it is able to produce damage to the genetic material due to the presence of UVA-absorbing photosensitising compounds in its vicinity. This Doctoral Thesis is focused on photosensitised DNA damage, more concretely, on the mechanistic understanding of the processes involved in the formation of pyrimidine dimers through the triplet excited state. For this purpose, the photochemistry of DNA models of increasing complexity has been studied, using 2'-methoxyacetophenone as photosensitiser. Initially, the complete characterisation of this photosensitiser has been carried out in Chapter 3 by means of UV-Vis transient absorption spectroscopy. Its triplet excited state has been investigated in-depth, determining its spectrum, lifetime, rate constant for quenching by a thymine model, and capability to produce 1O2. The aim was to demonstrate its potential as a DNA photosensitiser, not only for cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) formation, but also for oxidative damage. From the obtained results, the suitability of 2¿-methoxyacetophenone as a DNA photosensitiser for mechanistic studies has been confirmed. Hence, it has been used in Chapter 4 to determine the nature of the rate controlling reaction step in the photosensitised cyclodimerisation of homo and heterobipyrimidine models, where the nucleobases are linked by polymethylene bridges of different length and present different substitution patterns at the C5 position. In all cases, selective irradiation of 2¿methoxyacetophenone in the presence of the bipyrimidine models results in the formation of the corresponding CPD, demonstrating the efficiency of the photosensitised process. Analysis of the reaction kinetics for all compounds has allowed establishing the reactivity order, which is rationalised on the basis of a thorough photophysical study. Thus, it has been found that upon variation of the substitution pattern and the length of the linking bridge it is possible to switch from a process governed by the intrinsic excited state cyclodimerisation to a process controlled by the energy transfer from the photosensitiser to the base. Finally, the biphotonic photosensitisation of pyrimidine derivatives has been explored in Chapter 5, following a new and more general approach than the one recently reported in the literature. This approach does not require the synthetic effort associated with the preparation of covalently linked photosensitiser and pyrimidine units. It is based on the absorption of a first photon by 2¿methoxyacetophenone, followed by triplet energy transfer to the pyrimidine, which then receives a second photon to reach a higher triplet state that gives rise to new chemistry. The feasibility of this approach has been demonstrated through the study of two model reactions, namely the Norrish-Yang photoreaction and the photohydration of uracil derivatives. / Rodríguez Alzueta, O. (2020). 2'-Methoxyacetophenone as DNA photosensitiser for mono and biphotonic processes [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/159250