Les alcaloïdes canthin-6-one, 5-méthoxy-canthin-6-one et N-oxyde de canthin-6-one ainsi que l’alkylamide sanshool et trois coumarines ont été identifiés et quantifiés des écorces, feuilles (dans ce cas une étude annuelle a été menée), fruits et racines de Zanthoxylum chiloperone var. angustifolium (Rutaceae) récoltée en Amérique du Sud. Divers analogues de la canthin-6-one ont été obtenus par hémisynthèse en exploitant la réactivité de l’azote pyridinique N-3. De nouveaux analogues ont été synthétisés à partir de différentes tryptamines et anhydrides fonctionnalisés. La mise au point de nouvelles voies de synthèse, permettant leur obtention en 3 ou 4 étapes avec de bons rendements, a permis notamment de retracer toute la voie de biosynthèse de ces alcaloïdes. La stratégie de synthèse a, ensuite, été spécifiquement adaptée à la synthèse de molécules à motifs prénylés. L’activité antituberculeuse, l’activité antiproliférative sur cellules souches cancéreuses, ainsi que plusieurs activités antiparasitaires (maladie de Chagas, paludisme, activité nématicide) ont été étudiées et divers mécanismes d’action proposés. Finalement, nous avons réalisé une étude originale d’électrochimie sur des canthinones ainsi que les premiers essais de formulation galénique avec cette famille d’alcaloïdes. / The alkaloids canthin-6-one, 5-methoxy-canthin-6-one and canthin-6-one Noxide,as well as the alkylamide sanshool and three known coumarines were identified and quantified from stem bark, leaves (in this case an annual analysis was conducted), fruits and roots of Zanthoxylum chiloperone var. angustifolium (Rutaceae) collected in South America. Some canthin-6-one derivates were prepared by hemisynthesis by exploring the N-3 reactivity of the pyridine nitrogen. Other new derivates were prepared from different tryptamines and some functionalized anhydrides by an efficient new synthetic route (3 or 4 steps) in good overall yields. The biosynthetic pathway of the canthin-6-one was also chemically explored.Furthermore, this work has prompted us to explore the reactivity of some prenylated derivates of canthin-6-one and serotonin. The antitubercular activity, the antiproliferative activity on cancer stem cells and several antiparasitic activities (Chagas disease, malaria, nematicidal activity) were studied and various mechanisms of action proposed. Finally, an original study of the electrochemical behaviour of canthinones has been investigated and a pharmaceutical formulation was achieved.

The tetrahydroisoquinoline (THIQ) core structure is explored as a steroidomimetic nucleus with attractive pharmaceutical properties. A library was synthesised employing Pomeranz-Fritsch, Pictet-Spengler, Bischler-Napieralski strategies yielding 77 final targets, substituted at every position, for biological evaluation. Complementary strategies overcame synthetic difficulties, sometimes yielding two products in a single cyclisation. Three compounds were initially tested against a panel of 19 nuclear receptors (NRs) and exhibited broad substitution-dependent activity. 2-(4-Chlorophenyl)-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol fully inhibited every NR at 100 µM, confirming the THIQ as a lead for optimisation. Compounds were evaluated for cytotoxicity against 60 cell lines by the NCI (USA), exhibiting moderate to insignificant cytotoxicity. Three compounds showed ca. 30-90% of average growth inhibition and were selected for a five dose test. Off-target evaluation highlighted compounds with activity against glucagon-like peptide 1 secretion, calcitonin gene-related peptide receptor antagonism and with >100% inhibition against the metabotropic glutamate receptor 2. Estrogen receptor-related receptor α (ERRα), a constitutively active orphan NR, is a hormone-dependent cancer target and diethylstilboestrol (DES), a known inverse agonist, possesses similarities to THIQs. THIQs tested against ERRα revealed no general SAR rules, but showed a lower degree of efficacy in a commercial TR-FRET assay, with 1-benzyl-2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol showing 79% efficacy at 100 µM as an inverse agonist, being more active than DES (64% at 100 µM). Inhibition of steroidogenic enzymes like 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) is an emerging approach for the treatment of HDBC, compared to other current clinical strategies. THIQs evaluated against 17β-HSD1 showed good activity in both whole cell and cell lysate assays, with the best inhibitor, 2-(4-chlorophenyl)-4-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol, possessing an IC50 value of 336 nM. The value of THIQ as a drug-like steroidomimetic scaffold is thus established and this work reveals straightforward strategies to optimise potency and selectivity for a range of potential targets by structural and stereochemical iteration.

Les alcaloïdes canthin-6-one, 5-méthoxy-canthin-6-one et N-oxyde de canthin-6-one ainsi que l'alkylamide sanshool et trois coumarines ont été identifiés et quantifiés des écorces, feuilles (dans ce cas une étude annuelle a été menée), fruits et racines de Zanthoxylum chiloperone var. angustifolium (Rutaceae) récoltée en Amérique du Sud. Divers analogues de la canthin-6-one ont été obtenus par hémisynthèse en exploitant la réactivité de l'azote pyridinique N-3. De nouveaux analogues ont été synthétisés à partir de différentes tryptamines et anhydrides fonctionnalisés. La mise au point de nouvelles voies de synthèse, permettant leur obtention en 3 ou 4 étapes avec de bons rendements, a permis notamment de retracer toute la voie de biosynthèse de ces alcaloïdes. La stratégie de synthèse a, ensuite, été spécifiquement adaptée à la synthèse de molécules à motifs prénylés. L'activité antituberculeuse, l'activité antiproliférative sur cellules souches cancéreuses, ainsi que plusieurs activités antiparasitaires (maladie de Chagas, paludisme, activité nématicide) ont été étudiées et divers mécanismes d'action proposés. Finalement, nous avons réalisé une étude originale d'électrochimie sur des canthinones ainsi que les premiers essais de formulation galénique avec cette famille d'alcaloïdes.