Recentemente, uma molécula baseada em nucleotídeos, a adenosina monofosfato dimérica cíclica (c-di-AMP), foi identificada em várias bactérias patogênicas, ganhando rapidamente o status de um sinalizador central no controle de diversos processos bacterianos essenciais, tais como transporte iônico e vigilância a danos no DNA. Em Staphylococcus aureus, por exemplo, o c-di-AMP é essencial para homeostase da parede celular e resistência aos estresses ambientais. A biossíntese de c-di-AMP envolve a condensação de duas moléculas de ATP, catalisadas por enzimas que contenham o domínio DAC (diadenilato ciclase). Especialmente em S. aureus, somente uma ciclase (DacA) é responsável pela síntese desse segundo-mensageiro, através da enzima DacA. Recentemente, nosso grupo determinou a estrutura da DacA de S. aureus, demonstrando a importância do seu estado oligomérico para o mecanismo catalítico. Diferentemente da primeira diadenilato caracterizada, a DisA, uma enzima octamérica, a atividade enzimática da DacA ocorre através do encontro de dois dímeros distintos, formando uma interface cataliticamente competente. Dadas essas características, o foco desse trabalho foi a busca de novos inibidores para a DacA, através de triagens em larga escala (HTS), triagem cristalográfica por fragmentos e docagem molecular. Foram encontrados 30 compostos com atividade inibitória nos ensaios de HTS, 15 compostos derivados de fragmentos da triagem cristalográfica e construída uma biblioteca de 480 compostos docados virtualmente no sítio ativo. Os compostos encontrados na triagem cristalográfica foram caracterizados com respeito ao seu valor de IC50 frente à atividade enzimática. O composto AN-584/43409544 se demonstrou bastante promissor, com valor de IC50 de 54 µM. Ainda, um análogo desse composto foi encontrado na interface dimérica da DacA nos estudos cristalográficos, o que mostra um possível sítio alostérico para o desenvolvimento e busca de inibidores. Os resultados gerados nesse projeto podem servir de base para estudos futuros e desenvolvimento de novos antibióticos, que em combinação com os tratamentos atualmente disponíveis pode levar ao controle das infecções até mesmo das formas mais resistentes de S. aureus. / Recently, a nucleotide-based molecule, the cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP), has been identified in several pathogenic bacteria, rapidly gaining the status of a central signaling controlling several essential bacterial processes, such as ion transport and DNA damage surveillance. In Staphylococcus aureus, for example, c-di-AMP is essential for homeostasis of the cell wall and resistance to environmental stresses. The biosynthesis of c-di-AMP involves the condensation of two molecules of ATP, catalyzed by enzymes that contain the DAC (diadenylate cyclase) domain. Especially in S. aureus, only one cyclase (DacA) is responsible for the synthesis of this second-messenger. Recently, our group determined the structure of the S. aureus diadenylate cyclase, demonstrating the importance of their oligomeric state for the catalytic mechanism. Unlike DisA, a octameric diadenylate cyclase, the enzymatic activity of DacA occurs through the meeting of two dimers forming a catalytically competent interface. Given these characteristics, the focus of this work was the search for new inhibitors through high-throughput screening (HTS), crystallographic screening of fragments and molecular docking. It was found 30 compounds with inhibitory activity in HTS assays, 15 compounds derived from fragments of crystallographic screening and built a 480 compound library virtually docked in the active site. The compounds found in the crystallographic screening were characterized with respect to its IC50 value. The compound AN-584/43409544 has been shown verry promising, with IC50 of 54 µM. Also, an analog of this compound was found in the dimeric interface of DacA in crystallographic assays, which shows a possible allosteric site for inhibitors search and development. The results generated in this project can serve as a basis for future studies and development of new antibiotics, which in combination with the currently available treatments can lead to infection control even of the most resistant strains of S. aureus.

As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) causam um imenso sofrimento para a pessoa acometida e em muitos casos podem levar o indivíduo a morte. Elas representam um obstáculo devastador para a saúde e continuam a ser um sério impedimento para a redução da pobreza e desenvolvimento socioeconômico. Das 17 doenças desse grupo, a leishmaniose, incluindo a leishmaniose cutânea, tem grande destaque devido sua alta incidência, os gastos para o tratamento e as complicações geradas em processos de coinfecção. Ainda mais agravante, os investimentos direcionados ao controle, combate e principalmente a inovação em novos produtos é ainda muito limitado. Atualmente, a academia tem um importante papel na luta contra essas doenças através da busca de novos alvos terapêuticos e também de novas moléculas com potencial terapêutico. É nesse contexto que esse projeto teve como meta a implantação de uma plataforma para a identificação de moléculas com atividade leishmanicida. Como alvo terapêutico, optamos pela utilização da enzima diidroorotato desidrogenase de Leishmania Viannia braziliensis (LbDHODH), enzima de extrema importância na síntese de novo de nucleotídeos de pirimidina, cuja principal função é converter o diidroorotato em orotato. Esta enzima foi clonada, expressa e purificada com sucesso em nosso laboratório. Os estudos permitiram que a enzima fosse caracterizada cineticamente e estruturalmente via cristalografia de raios- X. Os primeiros ensaios inibitórios foram realizados com o orotato, produto da catálise e inibidor natural da enzima. O potencial inibitório do orotato foi mensurado através da estimativa do IC50 e a interação proteína-ligante foi caracterizada através de estudos cristalográficos. Estratégias in silico e in vitro foram utilizadas na busca de ligantes, através das quais foram identificados inibidores para a enzima LbDHODH. Ensaios de validação cruzada, utilizando a enzima homóloga humana, permitiram identificar os ligantes com maior índice de seletividade que tiveram seu potencial leishmanicida avaliado in vitro contra as formas promastigota e amastigota de Leishmania braziliensis. A realização do presente projeto permitiu a identificação de uma classe de ligantes que apresentam atividade seletiva contra LbDHODH e que será utilizada no planejamento de futuras gerações de moléculas com atividade terapêutica para o tratamento da leishmaniose. Além disso, a plataforma de ensaios otimizada permitirá a avaliação de novos grupos de moléculas como uma importante estratégia na busca por novos tratamentos contra a leishmaniose / Neglected tropical diseases (NTDs) pose a devastating obstacle to health and remain a serious impediment to poverty reduction and socioeconomic development. Of 17 diseases listed among NTDs, the leishmaniasis, including cutaneous and mucocutaneous leishmaniasis, are characterized by high number of cases and high costs for the treatment, usually of low efficacy and highly toxic. Even more problematic, the investment devoted to combat to control and to develop new therapies remains limited. Nowadays, the Academy has had an important role in the fight against NTDs, contributing in the search of new therapeutic targets and in the development of lead compounds. Within this context, the present project aimed the development of a pipeline for identification of leishmanicidal compounds based on the selective inhibition of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase from Leishmania Viannia braziliensis (LbDHODH). LbDHODH acts in the de novo biosynthetic pathway of pyrimidine nucleotides, by catalysing the conversion of dihydroorotate to orotate and has been considered an important macromolecular target against proliferative and parasitic diseases. LbDHODH was successfully cloned, expressed and purified. The target enzyme was characterized by kinetic studies and its structure was solved by X-ray crystallography techniques. Inhibition assays were performed in presence of orotate, product of catalysis and natural inhibitor of DHODH. Its inhibitory potential was evaluated by the estimative of IC50 and the protein-ligand interaction was characterized by crystallographic studies. In silico and in vitro strategies were used in the search for LbDHODH inhibitors. Cross-validation studies were performed against the human homologue enzyme. Inhibitors displaying higher selectivity index were evaluated against both promastigote and amastigote forms of Leishmania braziliensis. Our work allowed the identification of a new class of compounds that display selective inhibition of LbDHODH and show leishmanicidal activity. They will be used as prototypes for the development of new generations of LbDHODH inhibitors. Moreover, our pipeline can be used to screen large number of chemical libraries as tool for the identification of different chemical entities that can contribute to the development of new therapeutic strategies for the treatment of leishmaniasis.

O presente trabalho trata da solução para o problema da elaboração de programações de transporte do sistema de distribuição de materiais da Força Aérea Brasileira (FAB). Essas programações de transporte consistem em definir os roteiros de entrega e coleta de materiais a serem realizadas simultaneamente em cada local de entrega/coleta a partir de um centro de distribuição, considerando-se a frota de veículos homogênea. Isto é característico de um Problema de Roteirização de Veículos com Coletas e Entregas Simultâneas (PRVCES). A gestão do sistema de distribuição física da FAB considera a complexidade desse sistema e os dados relativos às demandas de transporte de carga em cada um desses locais para elaborar as programações de transporte. Essas programações são elaboradas tendo em vista os limites de capacidade dos veículos, as características físicas das cargas e as prioridades de embarque. O gestor desse sistema possui boa visibilidade das demandas de transporte, porém, devido à grande quantidade de informações disponíveis e à elevada complexidade desse sistema, é impossível elaborarem-se manualmente programações de transporte que resultem em viagens de distribuição eficientes. O PRVCES foi resolvido por meio da meta-heurística Busca Dispersa (do inglês Scatter Search) integrada com a meta-heurística Descida em Vizinhança Variável (do inglês Variable Neighborhood Descent) utilizada como método de melhoria das soluções. Os resultados superaram ou se igualaram a alguns dos obtidos por outros autores para os mesmos problemas de teste com as mesmas restrições, o que demonstra que a Busca Dispersa implementada é competitiva para solucionar o PRVCES. Quanto à aplicação na FAB, os resultados mostraram que a utilização do método de solução desenvolvido resultará em programações de transporte elaboradas em curto tempo de processamento e que estas incidirão positivamente sobre a eficiência do sistema de distribuição de materiais da FAB. / This work deals with the solution to the problem of drawing up transport schedules in the material distribution system of the Brazilian Air Force (BAF). These transport schedules consist in defining the routes for material pickup and delivery to be accomplished simultaneously in each delivery/pickup location from a distribution center, considering a homogeneous fleet of vehicles. This is characteristic of a Vehicle Routing Problem with Simultaneous Delivery and Pick-up (VRPSDP). The management of the physical distribution of BAF considers the complexity of this system and the data regarding the cargo transport demands in each one of those locations to draw up transport schedules. These schedules are drawn up regarding the capacity limits of the vehicles, the physical characteristics of the cargoes and the shipping priorities. A good visibility of transport demands in each location is available to the manager of this system, but due to the great quantity of data to deal with and the high complexity of the physical distribution system of BAF, it is impossible to draw up transport schedules that result in efficient distribution trips. The VRPSDP was solved by means of the Scatter Search meta-heuristic integrated with the Variable Neighborhood Descent meta-heuristic as the solution improvement method. The results exceeded or equaled some of those obtained by other authors using the same test problems with the same restrictions, what indicates that the implemented Scatter Search is competitive to solve the VRPSDP. As for the application in the BAF, the results showed that using the solution method developed will result in schedules drawn up in short processing time and focused on the efficiency of the material distribution system of the BAF.

A crescente necessidade de buscar operações mais eficientes, com menor custo e mais sustentáveis tem feito com que empresas passassem a procurar oportunidades pelas quais estes objetivos pudessem ser atingidos. Na área de transportes encontrou-se na colaboração uma oportunidade para tal. Este trabalho trata o problema de cobertura rotas com cardinalidade restrita (PCRCR), onde empresas que realizam viagens de carga cheia se unem com o objetivo de reduzir o deslocamento vazio de veículos através da formação de ciclos. É chamado de problema de cardinalidade restrita uma vez que limitamos o número de máximo de viagens no ciclo, o que torna este problema NP-Hard. Existem na literatura duas heurísticas (construtivas) e um modelo por programação linear inteira para a solução deste problema. Este trabalho apresenta uma heurística baseada em um método de busca local que reduziu em média 3,19% os melhores resultados apresentados na literatura. Também são apresentados os tempos de execução de cada um dos algoritmos e a importância de escolher de uma boa solução inicial quando se deseja implantar uma Heurística com Busca Local. / The growing need to seek more efficient, lower cost and more sustainable operations has caused industries to seek opportunities in which these objectives could be achieved. In the area of transportation, collaboration is an opportunity for that. This work deals with the cardinality constrained lane covering problem (CCLCP), where companies who uses full truck loads join efforts in order to reduce empty vehicle travel through closed cycle formation. It is known as cardinality constraint problem as the maximum number of trips in the cycle is limited to an integer number, which makes this problem NP-Hard. There are two heuristics in the literature (constructive) and an integer linear programming model for solving this problem. This work presents a heuristic based on a local search method that reduced an average of 3.19% the better results in the literature. It also presents the execution times of each algorithm and the importance of choosing a good initial solution when you want to create a Local Search Heuristic.

O propósito deste trabalho foi o de elaborar uma metodologia de projeto de embarcações pesqueiras como alternativa ao processo clássico baseado na seqüência da \"Espiral de Projetos\". A metodologia proposta faz uso de um algoritmo de otimização que tem como finalidade automatizar cada uma das etapas e aperfeiçoar o resultado final mediante a busca, dentro do espaço de soluções viáveis (chamadas de soluções satisfatórias), da solução \"ótima\", ou seja, a melhor solução para uma determinada condição. Devido ao fato de cada zona de pesca ter suas características particulares no que diz respeito a condições ambientais (altura das ondas e força do vento), arte de pesca desenvolvida na região e normas impostas pela Autoridade Marítima, foi feita, em particular, uma aplicação ao caso da pesca no litoral peruano, pois foram consideradas no desenvolvimento do trabalho peculiaridades e dados que estão presentes nesta região. Neste sentido, desenvolveu-se um programa automatizado e otimizado baseado em uma seqüência de cálculos que permite projetar, a partir dos requisitos do armador, as características de uma embarcação pesqueira que cumpre um conjunto de restrições impostas e que atende ao objetivo desejado, ou seja, a embarcação que represente, através dessas características, a melhor solução possível para uma função de mérito ou função objetivo imposta. Desta forma, utilizando a técnica da parametrização de embarcações semelhantes, assim como métodos conhecidos para cálculo de características e atributos associados a navios pesqueiros, e também um algoritmo matemático de busca, demonstrou-se que é possível projetar uma embarcação pesqueira, do tipo de cerco, a partir dos requisitos do armador, com bons resultados, em períodos curtos de tempo e dentro das margens esperadas em etapas preliminares de projeto. / The purpose of this work was to develop a methodology for a fishing vessel design as alternative to the classic process based on the sequence of the \"Design Spiral.\" The proposed methodology use an optimization algorithm that aims to automate each one of the stages of the design and to improve the final result by the search, among the space of viable solutions (calls of satisfactory solutions), of the optimal solution, in other words, to find the best solution for a determined condition. Due to different characteristics of each fishing area such as: environmental conditions (height of the waves and wind intensity), the fishing gear used in the region and the rules established by the local Maritime Authority, this tool contemplates specific applications to fishing in the Peruvian coasts. Therefore, the development of this tool considered the corresponding data available for the region and the particularities unique to this fishing ground. In this context, an automated and optimized program was created based on a sequence of calculations, allowing to project, under the owner\'s requirements, fitting the characteristics of a fishing vessel that contemplates the imposed restrictions while achieving the overall objective. In other words, the resulting vessel will achieve, through these characteristics, the best possible solution in terms of functionality and desired requirements. Therefore, using the parametric technique of similar vessels, as well as known methods for the calculation of characteristics and associated attributes for fishing vessels and the use of a search mathematical algorithm, it was demonstrated that it is possible to design a fishing vessel of the seiner type, from the requirements of the owner, with good results, in few periods of time and within expected rates in preliminary stages of the project.

Partindo do questionamento sobre a articulação entre desejo e conhecimento este trabalho é uma investigação teórica sobre a implicação intrínseca entre esses dois elementos centrais do aprendizado sob a perspectiva do filósofo Nicolau de Cusa. Em sua obra ele aborda a importância do desejo e do anseio para o percurso cognitivo e descreve esse percurso a partir de uma concepção de ser humano como ser em permanente transformação, em que os saberes adquiridos modificam a relação que ele estabelece com o mundo e consigo, entendendo que o saber é elemento constitutivo do homem e vai sendo construído a partir da consciência que o ser humano tem de seu próprio não-­ saber. Assim como a volição é determinante para a aquisição de saberes, também a condução é necessária para o aprendizado: Nicolau de Cusa desenvolve o conceito de manuductio condução pela mão e o caracteriza como um gesto de acompanhamento, em que aquele que conduz e o que é conduzido se relacionam de maneira dialógica e onde essa condução é oferecida na passagem entre o conhecido e o desconhecido. Desejo e manuductio são aspectos mobilizadores frente a um conhecimento que se sabe sempre provisório, ciente de sua incompletude e disposto a permanecer em constante movimento de procura e ampliação dos próprios horizontes. No discurso filosófico de Nicolau de Cusa encontramos elementos que contribuem de forma precisa e enriquecedora para questionamentos atuais do fazer educativo: o conceito de douta ignorância, a relação entre unidade e pluralidade, igualdade e diferença, transformação e conservação. A partir da leitura de sua obra questões contemporâneas ganham novos significados e a articulação entre desejo e conhecimento se apresenta em sua implicação ampla e decisiva para o ato de educar e para o percurso de ensino e aprendizado. / Starting from the questioning about articulation between will and knowledge, the present work is a theoretical investigation about the intrinsic implication between these two central elements of learning under the perspective of the philosopher Nicholas of Cusa. In his work, he approaches the importance of will and longing to the cognitive course, and he describes this course from a conception of the human being as a being in permanent transformation, whose acquired knowledge modifies the relation established with the world and with himself. Knowledge is regarded as a constitutive element of man, one which is being developed from the conscience the human being has of his not-­knowing. Inasmuch as the volition is determined by the acquisition of different knowledge, the conduction is also necessary for the learning process. Nicholas of Cusa develops the concept of manuduction (manuductio) -­ guiding by hand -­ and he characterizes it as a gesture of accompaniment, in which the one who guides and the one who is being guided relate to each other in a dialogic manner. This guidance is offered during the transition between the known and the unknown. Will and manuduction are mover aspects in regard to a knowledge understood as temporary, conscious about its incompleteness and willing to remain in a permanent search and broadening movement of its own horizons. In the philosophical discourse of Nicholas of Cusa, we find elements which contribute in an accurate and enriching manner to the current questionings about the educative doing: the concept of learned ignorance, the relation between unit and plurality, equality and difference, transformation and conservation. From his work, contemporary issues earn new meanings and the articulation between will and knowledge presents itself in its vast and decisive implications, both for the act of educating and for the course of teaching and learning.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de NÃvel Superior / The wind resource assessment is a key step in the development of wind power generation projects. Minimizing errors in this step brings significant reliability gains for the whole project. In this study we sought a reduction in the errors associated with the adjustment of the Weibull distribution with respect to data collected by an improvement of this setting. With this purpose, it was applied the optimization algorithm of Harmonic Search (HS) to find the Weibull distribution parameters with the best fit. The HS was used to find the Weibull distribution parameters for two sets of data from the Sistema de OrganizaÃÃo de Dados Ambientais (SONDA) of the cities of Petrolina-PE and SÃo Martinho da Serra-RS. The parameters of the HS were selected by two methods, one being a result of the novel combination of two other already presented in the literature. We therefore compared the errors for each one to determine which method provides better optimization. For evaluating the quality setting, the root mean square error (RMSE) and the correlation coefficient were used. The HS-PA method uses a selection of random parameters but, results showed more stable than the IHS. It was found for the IHS method one RMSE = 0.006418 for Petrolina and RMSE = 0.008303 for SÃo Martinho da Serra. The HS-PA method presented a RMSE = 0.006419 for Petrolina and RMSE = 0.008303 for SÃo Martinho da Serra. The RMSE values for the traditional methods applied to the same data set, there were two or more times greater than those found by employing the Harmonic search. / A anÃlise de recurso eÃlico à uma etapa fundamental no desenvolvimento de projetos de geraÃÃo de energia eÃlica. A minimizaÃÃo dos erros nesta etapa traz ganhos significativos de confiabilidade para o projeto como um todo. Neste trabalho foi buscada uma diminuiÃÃo dos erros associados ao ajuste da distribuiÃÃo de Weibull em relaÃÃo aos dados coletados atravÃs de uma melhora deste ajuste. Visando tal intento, foi aplicado o algoritmo de otimizaÃÃo da Busca HarmÃnica (HS) para encontrar os parÃmetros da distribuiÃÃo de Weibull com o melhor ajuste. A HS foi utilizada para encontrar os parÃmetros da distribuiÃÃo de Weibull para dois conjuntos de dados provenientes do Sistema de OrganizaÃÃo de Dados ambientais (SONDA) das cidades de Petrolina-PE e SÃo Martinho da Serra-RS. Os parÃmetros da HS foram selecionados atravÃs de duas metodologias, sendo uma delas inovadora por resultar da combinaÃÃo de outras duas jà apresentadas anteriormente em literatura. Foram, portanto, comparados os erros referentes a cada uma para determinar qual mÃtodo fornecia uma melhor otimizaÃÃo. Para a avaliaÃÃo da qualidade do ajuste, foram utilizados o erro mÃdio quadrÃtico (RMSE) e o coeficiente de correlaÃÃo. O mÃtodo HS-PA, embora utilize uma seleÃÃo de parÃmetros aleatÃria, apresentou resultados mais estÃveis do que o IHS. Foi encontrado para o mÃtodo IHS um RMSE = 0,006418 para Petrolina e RMSE = 0,008303 para SÃo Martinho da Serra. O mÃtodo HS-PA apresentou um RMSE = 0,006419 para Petrolina e RMSE = 0,008303 para SÃo Martinho da Serra. Os valores de RMSE para os mÃtodos tradicionais aplicados ao mesmo conjunto de dados, foram duas ou mais vezes maiores do que os encontrados, empregando a Busca HarmÃnica.

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A teoria da busca por emprego prediz que indivÃduos mais avessos ao risco possuem salÃrios de reserva menores que indivÃduos menos avessos ao risco e, por conseguinte, teriam uma menor probabilidade em estarem desempregados (PISSARIDES, 1974; NACHMAN, 1975; LIPPMAN e McCALL, 1976). EvidÃncias empÃricas para esta hipÃtese, no entanto, sÃo bastante escassas nos mercados de trabalho de paÃses desenvolvidos e praticamente inexistente em paÃses com mercados caracterizados por um alto grau de informalidade. Este trabalho tem por objetivo averiguar esta teoria neste Ãltimo contexto, e mais especificamente para o mercado de Fortaleza-CE (Brasil), utilizando para isso uma base de dados que contÃm informaÃÃes de mercado de trabalho, juntamente com indicadores de comportamento de risco dos indivÃduos. A partir desta base de dados, classificaram-se os indivÃduos quanto à aversÃo ao risco, realizaram-se estimativas de probabilidade de desemprego a partir de modelos Logit, e encontraram-se resultados condizentes com a teoria, principalmente quando se compara indivÃduos nesta condiÃÃo com aqueles no mercado informal. / The job search theory predicts that more risk averse individuals have lower wages than less risk-averse individuals booking and therefore would be less likely to be unemployed (PISSARIDES, 1974; NACHMAN, 1975; LIPPMAN and McCALL, 1976). Empirical evidence for this hypothesis, however, are quite scarce in labor in developed and practically nonexistent in countries with markets characterized by a high degree of informality country markets. This paper aims to investigate this theory in the latter context, and more specifically for the market of Fortaleza, CE (Brazil), using for this purpose a database containing information of the labor market, along with indicators of risk behavior of individuals . From this database, classified themselves as individuals to risk aversion, there were estimates of the probability of unemployment from logit models, and met results consistent with the theory, especially when comparing individuals with this condition those in the informal market.

Neste trabalho, abordamos métodos de resolução para o problema de dimensionamento de lotes que contempla o planejamento da produção de vários produtos em múltiplas máquinas. A fabricação dos produtos consome tempo de produção e preparação de uma capacidade de produção limitada. A demanda pelos produtos é conhecida e pode ser atendida com atraso durante um horizonte de planejamento finito. O objetivo é minimizar a soma dos custos de produção, preparação para a produção, estoque dos produtos e atraso na entrega destes. Em uma primeira etapa, desenvolvemos uma busca tabu determinística baseada em outra, aleatória, que foi apresentada na literatura. Com isso, realizamos uma análise sobre a influência de fatores aleatórios sobre heurísticas do tipo busca tabu quando aplicadas ao problema estudado. Posteriormente, desenvolvemos um método híbrido baseado em busca tabu, branch-and-cut e programação linear para a resolução do problema. Nos testes computacionais realizados, o método proposto mostrou-se competitivo quando comparado a outras heurísticas apresentadas na literatura / This paper proposes two methods to solve the capacitated lot-sizing problem with multiple products and parallel machines. The manufacturing of products consumes machines capacity (production time and setup time), which is scarce. The demand for the products is known and can be met with backlogging. The objective is to minimize the sum of production, setup, holding and backlog costs. In a first step, we developed a deterministic tabu search heuristic based on a random version from the literature and then conducted an analysis of the influence of random factors on tabu search heuristics when applied to solve the studied problem. Subsequently, we designed a hybrid method based on tabu search, branch-andcut and linear programming. Computational experiments show that this hybrid method is competitive with other heuristics presented in the literature

A complexidade dos dados armazenados em grandes bases de dados aumenta sempre, criando a necessidade de novas formas de consulta. As consultas por similaridade vêm apresentando crescente interesse para tratar de dados complexos, sendo as mais representativas a consulta por abrangência (\'R IND. q\' Range query) e a consulta aos k-vizinhos mais próximos (k-\'NN IND. q\' k-Nearest Neighboor query). Até recentemente, essas consultas não estavam disponíveis nos Sistemas de Gerenciamento de Bases de Dados (SGBD). Agora, com o início de sua disponibilidade, tem se tornado claro que os operadores de busca fundamentais usados para executá-las não são suficientes para atender às necessidades das aplicações que as demandam. Assim, estão sendo estudadas variações e extensões aos operadores fundamentais, em geral voltados às necessidades de domínios de aplicações específicas. Além disso, os seguintes problemas vêm impactando diretamente sua aceitação por parte dos usuários e, portanto, sua usabilidade: (i) os operadores fundamentais são pouco expressivos em situações reais; (ii) a cardinalidade dos resultados tende a ser grande, obrigando o usuário analisar muitos elementos; e (iii) os resultados nem sempre atendem ao interesse do usuário, implicando na reformulação e ajuste frequente das consultas. O objetivo desta dissertação é o desenvolvimento de uma técnica inédita para exibir um grau de variedade nas respostas às consultas aos k-vizinhos mais próximos em domínios de dados métricos, explorando aspectos de diversidade em extensões dos operadores fundamentais usando apenas as propriedades básicas do espaço métrico sem a solicitação de outra informação por parte do usuário. Neste sentido, são apresentados: a formalização de um modelo de variedade que possibilita inserir diversidade nas consultas por similaridade sem a definição de parâmetros por parte do usuário; um algoritmo incremental para responder às consultas aos k-vizinhos mais próximos com variedade; um método de avaliação de sobreposição de variedade para as consultas por similaridade. As propriedades desses resultados permitem usar as técnicas desenvolvidas para apoiar a propriedade de variedade nas consultas aos k-vizinhos mais próximos em Sistemas de Gerenciamento de Bases de Dados / The data being collected and generated nowadays increases not only in volume, but also in complexity, leading to the need of new query operators. Similarity queries are one of the most pursued resources to retrieve complex data. The most studied operators to perform similarity are the Range Query (\'R IND.q\') and the k-Nearest Neighbor Query (k-\'NN IND. q\'). Until recently, those queries were not available in the Database Management Systems. Now they are starting to become available, but since its earliest applications to develop real systems, it became clear that the basic similarity query operators are not enough to meet the requirements of the target applications. Therefore, new variations and extensions to the basic operators are being studied, although every work up to now is only pursuing the requirements of specific application domains. Furthermore, the following issues are directly impacting their acceptance by users and therefore its usability: (i) the basic operators are not expressive in real situations, (ii) the result-set cardinality tends to be large, imposing to the user the need to analyze to many elements, and (iii) the results do not always meet the users interest, resulting in the reformulation and adjustment of the queries. The goal of this dissertation is the development of a novel technique to enable a degree of variety the answers of k-nearest neighbor queries in metric spaces, investigating aspects of diversity in extensions of the basic operators using only the properties of metric spaces, never requesting extra information from the user. In this monograph, we present: the formalization of the variety model that allows to support diversity in similarity queries without requiring diversification parameters from the user; a greedy algorithm to obtain answers for similarity queries to the k-nearest neighbors with variety; an evaluation method to assess the diversification ratio existing on a subset of elements in metric space. The properties of those results allow using our proposed techniques to support variety in k-nearest neighbor queries in Database Management Systems