Stimulation of urine production by the Malpighian (renal) tubules in Rhodnius prolixus is regulated by at least two diuretic hormones, CRF-related peptide and serotonin, that have traditionally been believed to function through the activation of cAMP-mediated intracellular second messenger pathways. In this study I demonstrate that serotonin stimulation triggered, in addition to cAMP, intracellular Ca2+ waves in the Malpighian tubule cells of R. prolixus. Treatment with the intracellular Ca2+ chelator BAPTA-AM blocked the intracellular Ca2+ waves and reduced serotonin-stimulated fluid secretion by 75%. This suggests a role for intracellular Ca2+ signaling in the excretory system of R. prolixus. Serotonin stimulated Malpighian tubules (MTs) exposed to Ca2+-free saline plus BAPTA-AM secreted an abnormal fluid, showing: increased K+ concentration, reduced Na+ concentration and lower pH. These results along with measurement of transepithelial potential (TEP) suggest that the basolateral Na+:K+:2Cl- cotransporter (NKCC) activity is reduced in tubule cells treated with BAPTA-AM, suggesting that Ca2+ is required to modulate the activity of the basolateral NKCC. Treatment with the non-hydrolysable cell-permeable cAMP analog, 8Br-cAMP, produced fluid with the same K+ and Na+ concentration and at the same secretion rate as serotonin-stimulated tubules. In addition, 8Br-cAMP triggered intracellular Ca2+ oscillations similar to those obtained with serotonin. 8Br-cAMP-stimulated tubules treated with BAPTA-AM decreased their fluid secretion by about 40% and increased Na+ concentration, similar to the effect observed on serotonin-stimulated tubules. Therefore, I conclude that the intracellular Ca2+ waves triggered by serotonin are mediated by cAMP. The role of inositol-3-phospate (InsP3) in Ca2+ release was tested by treating the tubules with the InsP3 receptor blocker xestospongin. The treatment decreased fluid secretion rate as well as the amplitude of Ca2+ waves in serotonin-stimulated tubules. These results suggest that serotonin activates the production of InsP3 and, most likely, diacylglycerol (DAG). Thus, I decided to test whether the protein kinase C (PKC) may be involved in serotonin-stimulated secretion. The PKC inhibitors chelerythrine and bisindolylmaleimide (BIM) decreased secretion fluid rate in serotonin-stimulated tubules by 50% and 70%, respectively. Fluid secreted by tubules treated with BIM showed no differences in K+ and Na+ concentrations compared to controls, however both ion fluxes decreased. The evidence suggests that PKC is involved in serotonin stimulated secretion; the mechanism is still not understood. Taken together, the results suggest that cAMP, Ca2+ and PLC-PKC pathway are involved in serotonin stimulated secretion. However cAMP stimulation is enough for maximal secretion rate. Therefore PLC-PKC must act downstream of cAMP. Based on those results we hypothesize that serotonin binds a GPCR, increasing cAMP by activation of an adenylate cyclase (AC). Subsequently, cAMP is somehow able to activate PLC, which finally produces Ca2+ release, PKC activation and NKCC upregulation.

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<p>Cellular biophysics deals with, among other things, transport processes within cells. This thesis presents two studies where mathematical models have been used to explain how two of these processes occur.</p><p>Cellular membranes separate cells from their exterior environment and also divide a cell into several subcellular regions. Since the 1970s lateral diffusion in these membranes has been studied, one the most important experimental techniques in these studies is <i>fluorescence recovery after</i> <i>photobleach</i> (FRAP). A mathematical model developed in this thesis describes how dopamine 1 receptors (D1R) diffuse in a neuronal dendritic membrane. Analytical and numerical methods have been used to solve the partial differential equations that are expressed in the model. The choice of method depends mostly on the complexity of the geometry in the model.</p><p>Calcium ions (Ca²⁺) are known to be involved in several intracellular signaling mechanisms. One interesting concept within this field is a signaling microdomain where the inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP₃R) in the endoplasmic reticulum (ER) membrane physically interacts with plasma membrane proteins. This microdomain has been shown to cause the intracellular Ca²⁺ level to oscillate. The second model in this thesis describes a signaling network involving both ER membrane bound and plasma membrane Ca²⁺ channels and pumps, among them store-operated Ca²⁺ (SOC) channels. A MATLAB^® toolbox was developed to implement the signaling networks and simulate its properties. This model was also implemented using<i> Virtual cell.</i></p><p>The results show a high resemblance between the mathematical model and FRAP data in the D1R study. The model shows a distinct difference in recovery characteristics of simulated FRAP experiments on whole dendrites and dendritic spines, due to differences in geometry. The model can also explain trapping of D1R in dendritic spines.</p><p>The results of the Ca²⁺ signaling model show that stimulation of IP3R can cause Ca²⁺ oscillations in the same frequency range as has been seen in experiments. The removing of SOC channels from the model can alter the characteristics as well as qualitative appearance of Ca²⁺ oscillations.</p> / <p>Cellulär biofysik behandlar bland annat transportprocesser i celler. I denna avhandling presenteras två studier där matematiska modeller har använts för att förklara hur två av dess processer uppkommer.</p><p>Cellmembran separerar celler från deras yttre miljö och delar även upp en cell i flera subcellulära regioner. Sedan 1970-talet har lateral diffusion i dessa membran studerats, en av de viktigaste experimentella metoderna i dessa studier är fluorescence recovery after photobleach (FRAP). En matematisk modell utvecklad i denna avhandling beskriver hur dopamin 1-receptorer (D1R) diffunderar i en neural dendrits membran. Analytiska och numeriska metoder har använts för att lösa de partiella differentialekvationer som uttrycks i modellen. Valet av metod beror främst på komplexiteten hos geometrin i modellen.</p><p>Kalciumjoner (Ca2+) är kända för att ingå i flera intracellulära signalmekanismer. Ett intressant koncept inom detta fält är en signalerande mikrodomän där inositol 1,4,5-trifosfatreceptorn (IP3R) i endoplasmatiska nätverksmembranet (ER-membranet) fysiskt interagerar med proteiner i plasmamembranet. Denna mikrodomän har visats vara orsak till oscillationer i den intracellulära Ca2+-nivån. Den andra modellen i denna avhandling beskriver ett signalerande nätverk där både Ca2+-kanaler och pumpar bundna i ER-membranet och i plasmamembranet, däribland store-operated Ca2+(SOC)-kanaler, ingår. Ett MATLAB®-verktyg utvecklades för att implementera signalnätverket och simulera dess egenskaper. Denna modell implementerades även i Virtual cell.</p><p>Resultaten visar en stark likhet mellan den matematiska modellen och FRAP-datat i D1R-studien. Modellen visar en distinkt skillnad i återhämtningsegenskaper hos simulerade FRAP-experiment på hela dendriter och dendritiska spines, beroende på skillnader i geometri. Modellen kan även förklara infångning av D1R i dendritiska spines.</p><p>Resultaten från Ca2+-signaleringmodellen visar att stimulering av IP3R kan orsaka Ca2+-oscillationer inom samma frekvensområde som tidigare setts i experiment. Att ta bort SOC-kanaler från modellen kan ändra karaktär hos, såväl som den kvalitativa uppkomsten av Ca2+-oscillationer.</p>

Cellular biophysics deals with, among other things, transport processes within cells. This thesis presents two studies where mathematical models have been used to explain how two of these processes occur. Cellular membranes separate cells from their exterior environment and also divide a cell into several subcellular regions. Since the 1970s lateral diffusion in these membranes has been studied, one the most important experimental techniques in these studies is fluorescence recovery after photobleach (FRAP). A mathematical model developed in this thesis describes how dopamine 1 receptors (D1R) diffuse in a neuronal dendritic membrane. Analytical and numerical methods have been used to solve the partial differential equations that are expressed in the model. The choice of method depends mostly on the complexity of the geometry in the model. Calcium ions (Ca2+) are known to be involved in several intracellular signaling mechanisms. One interesting concept within this field is a signaling microdomain where the inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R) in the endoplasmic reticulum (ER) membrane physically interacts with plasma membrane proteins. This microdomain has been shown to cause the intracellular Ca2+ level to oscillate. The second model in this thesis describes a signaling network involving both ER membrane bound and plasma membrane Ca2+ channels and pumps, among them store-operated Ca2+ (SOC) channels. A MATLAB® toolbox was developed to implement the signaling networks and simulate its properties. This model was also implemented using Virtual cell. The results show a high resemblance between the mathematical model and FRAP data in the D1R study. The model shows a distinct difference in recovery characteristics of simulated FRAP experiments on whole dendrites and dendritic spines, due to differences in geometry. The model can also explain trapping of D1R in dendritic spines. The results of the Ca2+ signaling model show that stimulation of IP3R can cause Ca2+ oscillations in the same frequency range as has been seen in experiments. The removing of SOC channels from the model can alter the characteristics as well as qualitative appearance of Ca2+ oscillations. / Cellulär biofysik behandlar bland annat transportprocesser i celler. I denna avhandling presenteras två studier där matematiska modeller har använts för att förklara hur två av dess processer uppkommer. Cellmembran separerar celler från deras yttre miljö och delar även upp en cell i flera subcellulära regioner. Sedan 1970-talet har lateral diffusion i dessa membran studerats, en av de viktigaste experimentella metoderna i dessa studier är fluorescence recovery after photobleach (FRAP). En matematisk modell utvecklad i denna avhandling beskriver hur dopamin 1-receptorer (D1R) diffunderar i en neural dendrits membran. Analytiska och numeriska metoder har använts för att lösa de partiella differentialekvationer som uttrycks i modellen. Valet av metod beror främst på komplexiteten hos geometrin i modellen. Kalciumjoner (Ca2+) är kända för att ingå i flera intracellulära signalmekanismer. Ett intressant koncept inom detta fält är en signalerande mikrodomän där inositol 1,4,5-trifosfatreceptorn (IP3R) i endoplasmatiska nätverksmembranet (ER-membranet) fysiskt interagerar med proteiner i plasmamembranet. Denna mikrodomän har visats vara orsak till oscillationer i den intracellulära Ca2+-nivån. Den andra modellen i denna avhandling beskriver ett signalerande nätverk där både Ca2+-kanaler och pumpar bundna i ER-membranet och i plasmamembranet, däribland store-operated Ca2+(SOC)-kanaler, ingår. Ett MATLAB®-verktyg utvecklades för att implementera signalnätverket och simulera dess egenskaper. Denna modell implementerades även i Virtual cell. Resultaten visar en stark likhet mellan den matematiska modellen och FRAP-datat i D1R-studien. Modellen visar en distinkt skillnad i återhämtningsegenskaper hos simulerade FRAP-experiment på hela dendriter och dendritiska spines, beroende på skillnader i geometri. Modellen kan även förklara infångning av D1R i dendritiska spines. Resultaten från Ca2+-signaleringmodellen visar att stimulering av IP3R kan orsaka Ca2+-oscillationer inom samma frekvensområde som tidigare setts i experiment. Att ta bort SOC-kanaler från modellen kan ändra karaktär hos, såväl som den kvalitativa uppkomsten av Ca2+-oscillationer. / QC 20101111

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Der erste Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf die Mechanismen hormoninduzierter Ca2+-oszillationen, und wie diese von Konzentrationsschwankungen des Ca2+-freisetzenden Botenstoffes Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) beinflusst werden. Wir konnten zeigen, dass IP3-Oszillationen die Frequenzkodierung des äußeren Stimulus durch Ca2+-Ozillationen deutlich verstärken. Zwei Mechanismen für das Entstehen der IP3-Oszillationen wurden untersucht: es zeigte sich, dass die Aktivierung der Phospholipase C durch Ca2+ der wahrscheinlichste Mechanismus ist. Um die Rolle der IP3-Oszillationen genauer zu verstehen, wurde ein Modell für den Stoffwechsel des IP3-Vorläufers Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) entwickelt. Es zeigt sich, dass die scheinbar nutzlosen Phosphorylierungs/Dephosphorylierungszyklen eine wichtige Rolle für den PIP2-Haushalt spielen. Durch Nachliefern von PIP2 während der Stimulierung ermöglichen sie anhaltende Ca2+-signale. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit einem DNS-Reparaturweg, der Reparatur mittels Entfernung von Nukleotiden (NER). Dieser Reparaturmechanismus ist äußerst vielseitig und entfernt Pyrimidinpaare, die durch UV-Strahlung erzeugt wurden, oder Schäden, die durch chemische Agentien erzeugt wurden. Es wurde ein mathematisches Model erarbeitet, das die Grundeigenschaften der NER beschreiben soll. Erstens wurde untersucht, wie die Bindungs- und Freisetzungskinetik der Reparaturfaktoren mit den strukturellen Eigenschaften des Systems, beispielsweise der Bindungsreihenfolge, zusammenhängt. Zweitens wurden anhand von in vivo gemessenen Rekrutierungskinetiken dreier Proteinfaktoren die Modellparameter bestimmt. Das so angepasste Modell sagt unter anderem eine Sättigung der NER durch den Verbrauch des Erkennungsfaktors vorher. Die theoretischen Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein sequentieller Anlagerungsmechanismus im Hinblick auf Effizienz und auf Spezifität gegenüber den beschädigten Substrat große Vorteile bringen kann. / The first part of this thesis focuses on the mechanisms of hormone induced Ca2+ oscillations and how these depend on fluctuations in the concentration of the Ca2+-releasing messenger, inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3). We were able to show that IP3 oscillations greatly enhances the ability to frequency encode the hormone stimulus by Ca2+ oscillations. Two mechanisms for the generation of IP3-oscillations have been investigated, we could show that Ca2+-activation of phospholipase C is the most probable mechanism. To better understand the role of IP3-oscillations a detailed model for the phosphoinositide pathway has been developed. The model illustrates the importance of futile (de)phosphorylation cycles for regenerating phosphatidylinositol-4,5-bisphophat during stimulation, an essential property to support long-lasting Ca2+ signals. The second part of the thesis is devoted to nucleotide excision repair (NER). It is a versatile DNA repair mechanism that can remove lesions such as UV light induced pyrimidine dimers and bulky adducts caused by chemical agents. To understand the mechanisms underlying the protein assembly during NER and the performance of repair, a mathematical model, delineating hallmarks and general characteristics of NER, has been developed. First, the binding and dissociation kinetics of repair factors are related to the structural properties of the system, such as the sequential order in which the factors enter repair. Second, using in vivo kinetic data for the recruitment of three different proteins at local damaged nuclei, the model parameters are determined and the dynamic behavior of the repair process is scrutinized in detail. The observed saturation of NER is predicted to rely on the high engagement of the recognition factor in repair. The theoretical analysis of repair performance indicates that a sequential assembly process is remarkably advantageous in terms of repair efficiency and can show a marked selectivity for the damaged substrate.

The purpose of the senses of animals (and humans) is to translate information available in the external environment into internal information that can be processed by the brain. In the case of the olfactory sense -- the sense of smell -- this is information about the type and concentration of odourants. In the last 15 years major progress has been made in the experimental understanding of the first two stages of the olfactory sense: the signal transduction inside the cilia of the olfactory receptor neurons and the first 'relay station' in the brain, the olfactory bulb, as well as the connection between these two. Theoretical studies that classify the experimentally achieved knowledge or help in testing different biological hypotheses are only starting to be developed. The present work aims to contribute to the theoretical understanding of the first two stages of the olfactory sense. The first processing of the olfactory information, the olfactory signal transduction, is accomplished by a complex chemical network in the sensory cells with the task of coding the available information reliably over a wide range of stimulus strength. In the present work, methods from nonlinear dynamics combined with network theory (namely stoichiometric network analysis) are used to identify a specific negative feedback mechanism that accounts for a number of recently measured experimental results, e.g. oscillations in calcium concentration or the adaptation of the cell towards strong stimuli. This feedback is an experimentally well-established inhibition of cationic channels by the calcium-loaded form of the protein calmodulin. The results of the set of coupled nonlinear deterministic differential equations describing these dynamics agree quantitatively with experimental data. A bifurcation analysis of the system considered shows the robustness of the oscillatory solution against changes in parameters used. It also gives predictions that could serve as an experimental test of the proposed mechanism. Further abstraction and simplification of this specific signal transduction unit leads to a stochastic two-level system with negative feedback, that can not only be found in signalling systems but also in other branches of cell biology, e.g. regulated enzyme activity or in transcription dynamics. Whereas the description outlined above is fully deterministic, here the model system is intrinsically noisy. The influence of the feedback on the intrinsic noise as well as on the signalling properties of the module are analysed in detail by computing mean values, correlation and response functions of the two dynamical system variables using different analytical approaches. Common to all of them is that the intrinsic noise of the system is calculated from its dynamics rather than being introduced by hand. A master equation is used to get generally valid expressions for the mean values. Correlation and response functions for weak feedback are calculated within a path-integral description, and an easier self-consistent method with restricted validity is developed for future extensions of the module such as, e.g., the inclusion of diffusion. The results of the analytical methods are compared to each other and to the results of extended numerical simulations. The considered quantities allow for statements regarding the quality of the signal transduction properties of this module and the positive and negative effects of feedback on it. Going one step up in the information processing in the olfactory sense, another system is found that shows interesting dynamics during development and is influenced by stochastic effects: the formation of the neural map on the surface of the olfactory bulb -- stage two in the olfactory system. The dynamics of this very complex biological pattern formation process is studied mostly numerically focusing on three different aspects of axonal growth. Possible chemical guidance cues and the reaction of axonal growth cones to them are described using different levels of detail. There is strong experimental evidence for interactions among growing axons which is implemented in different ways into models. Finally, axon turnover is considered and used in the most promising simulation approach, where many axons grow as interacting directed random walkers. For each of these aspects, qualitative features of respective experiments are reproduced. / Die Sinne der Tiere (und Menschen) dienen dazu, Informationen über die Aussenwelt in neuronale, ' interne' Information zu 'übersetzen'. Im Falle des Geruchssinns sind dies Informationen über die Art und Konzentration von Geruchsstoffen. In den letzten 15 Jahren wurden grosse Fortschritte im experimentellen Verständnis der ersten beiden Stufen des Geruchssinns gemacht, sowohl was die Signaltransduktion in den Zilien der Geruchszellen betrifft, als auch bezüglich der ersten 'Schaltstelle' im Gehirn, dem olfaktorischen Bulbus (sowie in der Verbindung dieser beiden Stufen). Die Entwicklung theoretischer Studien, die die experimentell gewonnenen Daten klassifizieren können, befindet sich dagegen erst am Anfang. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zum theoretischen Verständnis dieser ersten beiden Stufen beizutragen. Die erste Verarbeitung der olfaktorischen Information, die olfaktorische Signaltransduktion, wird durch ein komplexes chemisches Netzwerk in den Sinneszellen bewerkstelligt. In dieser Dissertation werden Methoden der nichtlinearen Dynamik, kombiniert mit Netzwerktheorie (stöchiometrische Netzwerkanalyse) benutzt, um einen negativen Rückkopplungsmechanismus zu identifizieren, der einige in neuerer Zeit gewonnene experimentelle Ergebnisse erklären kann, u.a. Oszillationen der Kalziumkonzentration oder die Anpassung der Zelle an starke Reize. Bei dieser Rückkopplung handelt es sich um eine experimentell gut bestätigte Hemmung eines Kationenkanals durch den Kalziumkomplex des Proteins Calmodulin. Das Ergebnis der vier gekoppelten nichtlinearen deterministischen Differenzialgleichungen, die das dynamische Verhalten des Systems beschreiben, stimmt quantitativ mit experimentellen Daten überein. Eine Bifurkationsanalyse zeigt die Robustheit der oszillierenden Lösung gegenüber Veränderungen der verwendeten Parameter und macht Vorhersagen möglich, die als experimentelle Tests des vorgeschlagenen Mechanismus dienen können. Eine weitere Abstrahierung der oben beschriebenen Signaltransduktionseinheit führt zu einem stochastischen Zweiniveausystem mit negativer Rückkopplung, das nicht nur in Signalsystemen gefunden werden kann, sondern auch in anderen Bereichen der Zellbiologie. Im Gegensatz zu der oben beschriebenen, komplett deterministischen Beschreibung zeigt das hier betrachtete Modellsystem intrinsisches Rauschen. Der Einfluss der Rückkopplung auf das Rauschen sowie auf die Signalübertragungseigenschaften des Moduls werden detailliert analysiert, indem mit Hilfe verschiedener analytischer Methoden Mittelwerte, Korrelations- und Antwortfunktionen des Systems ausgerechnet werden. Diese Methoden habe alle gemein, dass das intrinsische Rauschen des Systems aus der Dynamik selbst berechnet wird und nicht ' von Hand' eingefügt wird. Um allgemeingültige Ausdrücke für die Mittelwerte zu bekommen, wird eine Mastergleichung aufgestellt und gelöst. Die Korrelations- und Antwortfunktionen werden für schwache Rückkopplung mit Hilfe einer Pfadintegralmethode ausgerechnet, und eine einfachere, selbstkonsistente Methode begrenzter Gültigkeit wird für mögliche Erweiterungen des Systems, z.B. die Berücksichtigung von Diffusion, entwickelt. Die Ergebnisse der verschiedenen analytischen Methoden werden miteinander und mit den Ergebnissen ausführlicher numerischer Simulationen verglichen. Die betrachteten Grössen ermöglichen Aussagen über die Qualität der Signaltransduktion dieses Moduls sowie über die positiven und negativen Effekte der Rückkopplung auf diese. Ein weiteres Beispiel für interessante und von stochastischen Effekten beeinflusste Dynamik findet man einen Schritt weiter in der olfaktorischen Signalverarbeitung: Die während der Entwicklung stattfindende Ausbildung der neuronalen Karte auf der Oberfläche des olfaktorischen Bulbus, der zweiten Stufe des olfaktorischen Systems. Die Dynamik dieser sehr komplexen biologischen Musterbildung wird mittels numerischer Simulationen untersucht, wobei der Schwerpunkt auf drei verschiedene Aspekte axonalen Wachstums gesetzt wird. Die Reaktion axonaler Wachstumskegel auf mögliche chemische Signalstoffe wird verschieden detailliert beschrieben. Es gibt deutliche experimentelle Hinweise auf Wechselwirkung zwischen Axonen, was in den Modellen auf verschiedene Arten implementiert wird. Schliesslich wird die Erneuerung der Axone betrachtet und im vielversprechendsten Modell, in dem viele Axone als wechselwirkende gerichtete random walkers simuliert werden, berücksichtigt und analysiert. Für jeden dieser drei Aspekte können entsprechende experimentelle Ergebnisse qualitativ reproduziert werden.

The purpose of the senses of animals (and humans) is to translate information available in the external environment into internal information that can be processed by the brain. In the case of the olfactory sense -- the sense of smell -- this is information about the type and concentration of odourants. In the last 15 years major progress has been made in the experimental understanding of the first two stages of the olfactory sense: the signal transduction inside the cilia of the olfactory receptor neurons and the first 'relay station' in the brain, the olfactory bulb, as well as the connection between these two. Theoretical studies that classify the experimentally achieved knowledge or help in testing different biological hypotheses are only starting to be developed. The present work aims to contribute to the theoretical understanding of the first two stages of the olfactory sense. The first processing of the olfactory information, the olfactory signal transduction, is accomplished by a complex chemical network in the sensory cells with the task of coding the available information reliably over a wide range of stimulus strength. In the present work, methods from nonlinear dynamics combined with network theory (namely stoichiometric network analysis) are used to identify a specific negative feedback mechanism that accounts for a number of recently measured experimental results, e.g. oscillations in calcium concentration or the adaptation of the cell towards strong stimuli. This feedback is an experimentally well-established inhibition of cationic channels by the calcium-loaded form of the protein calmodulin. The results of the set of coupled nonlinear deterministic differential equations describing these dynamics agree quantitatively with experimental data. A bifurcation analysis of the system considered shows the robustness of the oscillatory solution against changes in parameters used. It also gives predictions that could serve as an experimental test of the proposed mechanism. Further abstraction and simplification of this specific signal transduction unit leads to a stochastic two-level system with negative feedback, that can not only be found in signalling systems but also in other branches of cell biology, e.g. regulated enzyme activity or in transcription dynamics. Whereas the description outlined above is fully deterministic, here the model system is intrinsically noisy. The influence of the feedback on the intrinsic noise as well as on the signalling properties of the module are analysed in detail by computing mean values, correlation and response functions of the two dynamical system variables using different analytical approaches. Common to all of them is that the intrinsic noise of the system is calculated from its dynamics rather than being introduced by hand. A master equation is used to get generally valid expressions for the mean values. Correlation and response functions for weak feedback are calculated within a path-integral description, and an easier self-consistent method with restricted validity is developed for future extensions of the module such as, e.g., the inclusion of diffusion. The results of the analytical methods are compared to each other and to the results of extended numerical simulations. The considered quantities allow for statements regarding the quality of the signal transduction properties of this module and the positive and negative effects of feedback on it. Going one step up in the information processing in the olfactory sense, another system is found that shows interesting dynamics during development and is influenced by stochastic effects: the formation of the neural map on the surface of the olfactory bulb -- stage two in the olfactory system. The dynamics of this very complex biological pattern formation process is studied mostly numerically focusing on three different aspects of axonal growth. Possible chemical guidance cues and the reaction of axonal growth cones to them are described using different levels of detail. There is strong experimental evidence for interactions among growing axons which is implemented in different ways into models. Finally, axon turnover is considered and used in the most promising simulation approach, where many axons grow as interacting directed random walkers. For each of these aspects, qualitative features of respective experiments are reproduced. / Die Sinne der Tiere (und Menschen) dienen dazu, Informationen über die Aussenwelt in neuronale, ' interne' Information zu 'übersetzen'. Im Falle des Geruchssinns sind dies Informationen über die Art und Konzentration von Geruchsstoffen. In den letzten 15 Jahren wurden grosse Fortschritte im experimentellen Verständnis der ersten beiden Stufen des Geruchssinns gemacht, sowohl was die Signaltransduktion in den Zilien der Geruchszellen betrifft, als auch bezüglich der ersten 'Schaltstelle' im Gehirn, dem olfaktorischen Bulbus (sowie in der Verbindung dieser beiden Stufen). Die Entwicklung theoretischer Studien, die die experimentell gewonnenen Daten klassifizieren können, befindet sich dagegen erst am Anfang. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zum theoretischen Verständnis dieser ersten beiden Stufen beizutragen. Die erste Verarbeitung der olfaktorischen Information, die olfaktorische Signaltransduktion, wird durch ein komplexes chemisches Netzwerk in den Sinneszellen bewerkstelligt. In dieser Dissertation werden Methoden der nichtlinearen Dynamik, kombiniert mit Netzwerktheorie (stöchiometrische Netzwerkanalyse) benutzt, um einen negativen Rückkopplungsmechanismus zu identifizieren, der einige in neuerer Zeit gewonnene experimentelle Ergebnisse erklären kann, u.a. Oszillationen der Kalziumkonzentration oder die Anpassung der Zelle an starke Reize. Bei dieser Rückkopplung handelt es sich um eine experimentell gut bestätigte Hemmung eines Kationenkanals durch den Kalziumkomplex des Proteins Calmodulin. Das Ergebnis der vier gekoppelten nichtlinearen deterministischen Differenzialgleichungen, die das dynamische Verhalten des Systems beschreiben, stimmt quantitativ mit experimentellen Daten überein. Eine Bifurkationsanalyse zeigt die Robustheit der oszillierenden Lösung gegenüber Veränderungen der verwendeten Parameter und macht Vorhersagen möglich, die als experimentelle Tests des vorgeschlagenen Mechanismus dienen können. Eine weitere Abstrahierung der oben beschriebenen Signaltransduktionseinheit führt zu einem stochastischen Zweiniveausystem mit negativer Rückkopplung, das nicht nur in Signalsystemen gefunden werden kann, sondern auch in anderen Bereichen der Zellbiologie. Im Gegensatz zu der oben beschriebenen, komplett deterministischen Beschreibung zeigt das hier betrachtete Modellsystem intrinsisches Rauschen. Der Einfluss der Rückkopplung auf das Rauschen sowie auf die Signalübertragungseigenschaften des Moduls werden detailliert analysiert, indem mit Hilfe verschiedener analytischer Methoden Mittelwerte, Korrelations- und Antwortfunktionen des Systems ausgerechnet werden. Diese Methoden habe alle gemein, dass das intrinsische Rauschen des Systems aus der Dynamik selbst berechnet wird und nicht ' von Hand' eingefügt wird. Um allgemeingültige Ausdrücke für die Mittelwerte zu bekommen, wird eine Mastergleichung aufgestellt und gelöst. Die Korrelations- und Antwortfunktionen werden für schwache Rückkopplung mit Hilfe einer Pfadintegralmethode ausgerechnet, und eine einfachere, selbstkonsistente Methode begrenzter Gültigkeit wird für mögliche Erweiterungen des Systems, z.B. die Berücksichtigung von Diffusion, entwickelt. Die Ergebnisse der verschiedenen analytischen Methoden werden miteinander und mit den Ergebnissen ausführlicher numerischer Simulationen verglichen. Die betrachteten Grössen ermöglichen Aussagen über die Qualität der Signaltransduktion dieses Moduls sowie über die positiven und negativen Effekte der Rückkopplung auf diese. Ein weiteres Beispiel für interessante und von stochastischen Effekten beeinflusste Dynamik findet man einen Schritt weiter in der olfaktorischen Signalverarbeitung: Die während der Entwicklung stattfindende Ausbildung der neuronalen Karte auf der Oberfläche des olfaktorischen Bulbus, der zweiten Stufe des olfaktorischen Systems. Die Dynamik dieser sehr komplexen biologischen Musterbildung wird mittels numerischer Simulationen untersucht, wobei der Schwerpunkt auf drei verschiedene Aspekte axonalen Wachstums gesetzt wird. Die Reaktion axonaler Wachstumskegel auf mögliche chemische Signalstoffe wird verschieden detailliert beschrieben. Es gibt deutliche experimentelle Hinweise auf Wechselwirkung zwischen Axonen, was in den Modellen auf verschiedene Arten implementiert wird. Schliesslich wird die Erneuerung der Axone betrachtet und im vielversprechendsten Modell, in dem viele Axone als wechselwirkende gerichtete random walkers simuliert werden, berücksichtigt und analysiert. Für jeden dieser drei Aspekte können entsprechende experimentelle Ergebnisse qualitativ reproduziert werden.

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