A exposição a eventos traumáticos durante a infância está associada a um prejuízo na cognição, neurobiologia e morfologia cerebral. No entanto, não se sabe se o trauma está relacionado a essas mudanças em amostras que não apresentam potenciais fatores de confusão como idade avançada, cronicidade do transtorno psiquiátrico e múltiplos episódios de humor. O impacto do trauma na infância foi avaliado em duas amostras diferentes nesta tese: 1) crianças com e sem história de trauma; 2) pacientes com diagnóstico de THB logo após a recuperação do primeiro episódio de mania com e sem história de trauma na infância e controles saudáveis com e sem história de trauma na infância. Os resultados sugerem que o trauma está associado a mudanças na neurobiologia, cognição e morfologia cerebral. Crianças com trauma apresentaram aumento nos níveis de BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 comparadas com crianças sem trauma. No entanto, após a exclusão de crianças com história de doença inflamatória, apenas os níveis de BDNF e TNF-α permaneceram aumentados em crianças com trauma. Na população com transtorno bipolar, a história de trauma na infância foi associada a uma diminuição no QI, atenção auditiva e memória verbal e memória de trabalho enquanto um padrão diferente foi observado nos controles saudáveis com história de abuso infantil. Pacientes com THB e trauma também apresentaram menor volume total do CC em comparação aos pacientes com THB e sem trauma, com diferenças significativas também na região anterior do CC. Por outro lado, não encontramos diferenças significativas entre o volume do CC nos pacientes com ou sem trauma em comparação aos controles saudáveis. Estes achados reforçam a extensão e gravidade do impacto negativo do trauma na infância, em diferentes etapas do desenvolvimento, afetando tanto aspectos cognitivos, como neurobiológicos e de morfologia cerebral. / Exposure to traumatic events during childhood is associated with impairment in cognition, neurobiology and brain morphology. However, it is unknown if trauma is related to these changes in samples that do not show the potential confounds of advancing age, chronicity of psychiatry disorder and multiple mood episodes. We evaluated the impact of childhood trauma in two different samples: 1) children with and without childhood trauma; 2) pacients with a BD diagnosis recently recovered from a first manic episode with and without childhood trauma and healthy controls with and without childhood trauma. The results suggest that childhood trauma is associated to changes in neurobiology, cognition and brain morphology. Children with trauma showed higher levels of BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 compared to children without trauma. However, after excluding children with history of inflammatory disease, only BDNF and TNF-α levels remained increased in children with trauma. In BD patients, the childhood trauma was associated to a decreased IQ, auditory attention, verbal memory, and working memory and a different pattern was observed in healthy subjects with a history of childhood abuse. The total CC volume was found to be smaller in BD patients with trauma compared to BD patients without trauma and differences were more pronounced also in the anterior region of the CC. On the other hand, we did not find significant differences in the CC volume of patients with/without trauma compared to the healthy subjects. These findings reinforce the extent and severity of the negative impact of childhood trauma in different stages of development, affecting cognitive aspects, as well as neurobiological and brain morphology.

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N?s investigamos diretamente a contribui??o destas conex?es em patches entre hemisf?rios para mapas espont?neos e evocados na ?rea 18 pr?xima a borda 17/18 de gatos. Registramos mapas com imageamento por votage-sensitive dye (VSD) e atividade despiking enquanto manipulamos o input interhemisf?rico pela desativa??o revers?vel das ?reas correspondentes contralaterais. Durante a desativa??o os mapas espont?neos continuaram sendo gerados com frequ?ncia e qualidade semelhante ao da rede intacta, mas um vi?s de orienta??es cardinais desapareceu. Neur?nios com prefer?ncia por orienta??es horizontais (HN) ou verticais (VN), ao contr?rio dos de prefer?ncia obl?qua, diminuiram sua atividade de repouso, no entanto, HN tiveram a atividade diminu?da mesmo quando estimulados visualmente. Conclu?mos que mapas espont?neos estruturados s?o primariamente gerados por conex?es t?lamo- e/ou intracorticais. Entretanto, conex?es de longo alcance pelo corpo caloso - como um prolongamento da rede de longo alcance intracortical - contribui para um vi?s cardinal, possivelmente porque estas conex?es s?o mais fortes ou mais frequentes entre neur?nios preferindo orienta??es horizontais e/ou cardinais. Estes contornos s?o mais f?ceis de perceber e aparecem com mais frequ?ncia no ambiente natural, cone x?es de longo alcance podem prover o c?rtex visual com um grid de opera??es probabil?sticas de agrupamento em uma cena visual maior. / In the primary visual cortex, neurons with similar physiological features are clustered together in columns extending through all six cortical layers. These columns form modular orientation preference maps. Long-range lateral fibers are associated to the structure of orientation maps since they do not connect columns randomly; they rather cluster in regular intervals and interconnect predominantly columns of neurons responding to similar stimulus features. Single orientation preference maps ? the joint activation of domains preferring the same orientation - were observed to emerge spontaneously and it was speculated whether this structured ongoing activation could be caused by the underlying patchy lateral connectivity. Since long-range lateral connections share many features, i.e. clustering, orientation selectivity, with visual inter-hemispheric connections (VIC) through the corpus callosum we used the latter as a model for long-range lateral connectivity. In order to address the question of how the lateral connectivity contributes to spontaneously generated maps of one hemisphere we investigated how these maps react to the deactivation of VICs originating from the contralateral hemisphere. To this end, we performed experiments in eight adult cats. We recorded voltage-sensitive dye (VSD) imaging and electrophysiological spiking activity in one brain hemisphere while reversible deactivating the other hemisphere with a cooling technique. In order to compare ongoing activity with evoked activity patterns we first presented oriented gratings as visual stimuli. Gratings had 8 different orientations distributed equally between 0? and 180?. VSD imaged frames obtained during ongoing activity conditions were then compared to the averaged evoked single orientation maps in three different states: baseline, cooling and recovery. Kohonen self-organizing maps were also used as a means of analysis without prior assumption (like the averaged single condition maps) on ongoing activity. We also evaluated if cooling had a differential effect on evoked and ongoing spiking activity of single units. We found that deactivating VICs caused no spatial disruption on the structure of either evoked or ongoing activity maps. The frequency with which a cardinally preferring (0? or 90?) map would emerge, however, decreased significantly for ongoing but not for evoked activity. The same result was found by training self-organizing maps with recorded data as input. Spiking activity of cardinally preferring units also decreased significantly for ongoing when compared to evoked activity. Based on our results we came to the following conclusions: 1) VICs are not a determinant factor of ongoing map structure. Maps continued to be spontaneously generated with the same quality, probably by a combination of ongoing activity from local recurrent connections, thalamocortical loop and feedback connections. 2) VICs account for a cardinal bias in the temporal sequence of ongoing activity patterns, i.e. deactivating VIC decreases the probability of cardinal maps to emerge spontaneously. 3) Inter- and intrahemispheric long-range connections might serve as a grid preparing primary visual cortex for likely junctions in a larger visual environment encompassing the two hemifields.

A exposição a eventos traumáticos durante a infância está associada a um prejuízo na cognição, neurobiologia e morfologia cerebral. No entanto, não se sabe se o trauma está relacionado a essas mudanças em amostras que não apresentam potenciais fatores de confusão como idade avançada, cronicidade do transtorno psiquiátrico e múltiplos episódios de humor. O impacto do trauma na infância foi avaliado em duas amostras diferentes nesta tese: 1) crianças com e sem história de trauma; 2) pacientes com diagnóstico de THB logo após a recuperação do primeiro episódio de mania com e sem história de trauma na infância e controles saudáveis com e sem história de trauma na infância. Os resultados sugerem que o trauma está associado a mudanças na neurobiologia, cognição e morfologia cerebral. Crianças com trauma apresentaram aumento nos níveis de BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 comparadas com crianças sem trauma. No entanto, após a exclusão de crianças com história de doença inflamatória, apenas os níveis de BDNF e TNF-α permaneceram aumentados em crianças com trauma. Na população com transtorno bipolar, a história de trauma na infância foi associada a uma diminuição no QI, atenção auditiva e memória verbal e memória de trabalho enquanto um padrão diferente foi observado nos controles saudáveis com história de abuso infantil. Pacientes com THB e trauma também apresentaram menor volume total do CC em comparação aos pacientes com THB e sem trauma, com diferenças significativas também na região anterior do CC. Por outro lado, não encontramos diferenças significativas entre o volume do CC nos pacientes com ou sem trauma em comparação aos controles saudáveis. Estes achados reforçam a extensão e gravidade do impacto negativo do trauma na infância, em diferentes etapas do desenvolvimento, afetando tanto aspectos cognitivos, como neurobiológicos e de morfologia cerebral. / Exposure to traumatic events during childhood is associated with impairment in cognition, neurobiology and brain morphology. However, it is unknown if trauma is related to these changes in samples that do not show the potential confounds of advancing age, chronicity of psychiatry disorder and multiple mood episodes. We evaluated the impact of childhood trauma in two different samples: 1) children with and without childhood trauma; 2) pacients with a BD diagnosis recently recovered from a first manic episode with and without childhood trauma and healthy controls with and without childhood trauma. The results suggest that childhood trauma is associated to changes in neurobiology, cognition and brain morphology. Children with trauma showed higher levels of BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 compared to children without trauma. However, after excluding children with history of inflammatory disease, only BDNF and TNF-α levels remained increased in children with trauma. In BD patients, the childhood trauma was associated to a decreased IQ, auditory attention, verbal memory, and working memory and a different pattern was observed in healthy subjects with a history of childhood abuse. The total CC volume was found to be smaller in BD patients with trauma compared to BD patients without trauma and differences were more pronounced also in the anterior region of the CC. On the other hand, we did not find significant differences in the CC volume of patients with/without trauma compared to the healthy subjects. These findings reinforce the extent and severity of the negative impact of childhood trauma in different stages of development, affecting cognitive aspects, as well as neurobiological and brain morphology.

Introdução: O acesso ao terceiro ventrículo constitui verdadeiro desafio ao neurocirurgião. Nesse contexto, estudos anatômicos e morfométricos são úteis para estabelecer as limitações e as vantagens de determinado acesso cirúrgico. O acesso transcorioideo é versátil e promove exposição adequada da região média e posterior do terceiro ventrículo. Entretanto, a coluna do fórnice limita a exposição da região anterior do terceiro ventrículo. Há evidências de que a secção ipsilateral da coluna do fórnice tenha pouca repercussão na função cognitiva. Esta tese compara a exposição anatômica proporcionada pelo acesso transforniceal transcorioideo com o do acesso transcorioideo e realiza avaliação morfométrica de estruturas relevantes e comuns aos dois acessos. Material e métodos: A exposição anatômica proporcionada pelos acessos transcaloso transcorioideo e transcaloso transforniceal transcorioideo foram comparadas em oito cadáveres não submetidos à conservação, utilizando o sistema de neuronavegação (Artis, Brasília, Brasil), para aferir a área de trabalho, a área de exposição microcirúrgica, a exposição angular no plano longitudinal e transversal de dois alvos anatômicos (túber cinéreo e aqueduto cerebral). Adicionalmente, foram quantificados a espessura do parênquima do lobo frontal direito, a espessura do tronco do corpo caloso, o diâmetro longitudinal do forame interventricular, a distância de trabalho da superfície cortical ao túber cinéreo e a distância de trabalho da superfície cortical até o aqueduto cerebral. Os valores obtidos foram submetidos a análise de estatística utilizando o teste de Wilcoxon. Resultados: Na avaliação quantitativa, o acesso transforniceal transcorioideo proporcionou maior área de trabalho (transforniceal transcorioideo = 150,299 +/- 11,147 mm2; transcorioideo = 121,421 +/- 7,698 mm2; p < 0,05), maior área de exposição microcirúrgica (transforniceal transcorioideo = 100,920 +/- 8,764 mm2; transcorioideo = 79,944 +/- 4,954 mm2; p < 0,05), maior área de exposição angular no plano longitudinal para o túber cinéreo (transforniceal transcorioideo = 70,898 +/- 6,598 graus; transcorioideo = 63,838 +/- 5,770 graus; p < 0,05) e maior área de exposição angular no plano longitudinal para o aqueduto cerebral (transforniceal transcorioideo = 61,806 +/- 6,406 graus; transcorioideo = 54,998 +/- 5,102 graus; p < 0,05) em comparação com o acesso transcorioideo. Nenhuma diferença foi observada na exposição angular ao longo do eixo transversal para os dois alvos anatômicos (túber cinéreo e aqueduto cerebral) (p > 0,05). A espessura média do lobo frontal direito foi de 34,869 +/- 3,439 mm, a espessura do tronco caloso foi 10,085 +/- 1,172 mm, o diâmetro do forame interventricular foi de 4,628 +/- 0,474 mm, a distância da superfície cortical ao túber cinéreo foi de 69,315 +/- 4,564 mm e a distância da superfície cortical ao aqueduto cerebral foi de 75,654 +/- 4,950 mm. Na avaliação qualitativa, observamos que o acesso transforniceal transcorioideo permitiu incremento da visualização das estruturas da região anteroinferior do terceiro ventrículo. Não houve diferença quanto à exposição das estruturas da região média e posterior em ambos os acessos. Conclusões: O acesso transforniceal transcorioideo propicia maior exposição cirúrgica da região anterior do terceiro ventrículo em comparação com aquela oferecida pelo acesso transcorioideo. O estudo morfométrico estabeleceu valores médios das estruturas anatômicas comuns aos dois acessos na população estudada / Introduction: Approaches to the third ventricle constitute a formidable challenge to the neurosurgeon and, in this context, anatomical and morphometric studies are useful to establish the limitations and advantages of certain surgical approaches. The transchoroidal approach is a versatile one that promotes adequate exposure of the middle and posterior regions of the third ventricle. However, the column of fornix limits the exposure of the anterior third ventricle region. There is evidence that the ipsilateral section of the column of fornix has little effect on the cognitive function. This thesis compares the anatomical exposure using the transchoroidal transforniceal technique with the transchoroidal approach, and performs morphometric assessment of relevant structures common to both approaches. Material and methods: The anatomical exposure achieved through the transchoroidal transcallosal approach and transchoroidal transforniceal transcallosal were compared in 8 fresh cadavers using the neuronavigation system (Artis, Brasilia, Brazil), to assess the working area, microsurgical exposure area, to quantify the angular exposure in the longitudinal and cross-sectional planes to two anatomical targets (tuber cinereum and cerebral aqueduct), to measure the thickness of the right frontal lobe parenchyma, corpus callosum body thickness, longitudinal diameter of the interventricular foramen, working distance from the cortical surface to the tuber cinereum and working distance from the cortical surface to the cerebral aqueduct. The values obtained were submitted to statistical analysis using Wilcoxon\'s test. Results: In the quantitative assessment, the transchoroidal transforniceal approach provided: larger working area (transchoroidal transforniceal = 150.299 +/- 11.147 mm2; transchoroidal = 121.421 +/- 7.698 mm2; p < 0.05), larger area of microsurgical exposure (transforniceal transchoroidal = 100.920 +/- 8.764 mm2; transchoroidal = 79.944 +/- 4.954 mm2; p < 0.05), larger area of angular exposure in the longitudinal plane to the tuber cinereum (transchoroidal transforniceal = 70.898 +/- 6.598 degrees; transchoroidal = 63.838 + / - 5,770 degrees; p < 0.05) and larger area of angular exposure in the longitudinal plane to the cerebral aqueduct (transforniceal transchoroidal = 61.806 +/- 6.406 degrees; transchoroidal = 54.998 +/- 5.102 degrees; p < 0.05) when compared to the transchoroidal approach. No differences were observed in the angular exposure along the cross-sectional axis for both anatomical targets (tuber cinereum and cerebral aqueduct) (p > 0.05). The mean thickness of the right frontal lobe was 34.869 +/- 3.439 mm, the thickness of the corpus callosum body was 10.085 +/- 1.172 mm, the diameter of the interventricular foramen was 4,628 +/- 0,474 mm, the distance from the cortical surface to the tuber cinereum was 69.315 +/- 4.564 mm, and the distance from the cortical surface to the cerebral aqueduct was 75.654 +/- 4.950 mm. In the qualitative assessment, we observed that the transforniceal transchoroidal approach allowed better visualization of the structures in the anterior third ventricle region. There was no difference regarding exposure of structures in the middle and posterior regions with both access. Conclusions: The transforniceal transchoroidal approach provides greater surgical exposure of the anterior third ventricle region than that obtained with the transchoroidal approach. The morphometric study established mean values of anatomical structures that are common to both approaches in the assessed population

O corpo caloso é a maior comissura cerebral, responsável pela conexão entre os hemisférios cerebrais. Anatomicamente está localizado na profundidade da fissura inter-hemisférica e é dividido em quatro regiões: esplênio, corpo, joelho e rostro, que se continua inferiormente na lamina rostralis. A malformação do corpo caloso (MCC) representa uma desorganização na arquitetura cerebral, resultante da impossibilidade parcial ou completa das fibras da comissura calosa atravessarem a linha média. Pode estar associada a outras malformações, tanto do sistema nervoso central quanto de outros órgãos. As causas de malformações do corpo caloso são múltiplas, podendo ser ambientais, vasculares ou genéticas. As malformações do corpo caloso são comuns, principalmente entre as crianças com distúrbio do desenvolvimento neuropsicomotor ou retardo mental, mas podem também ser observada em indivíduos normais. Existem mais de 50 síndromes clínicas, autossômicas ou ligadas ao X, dominantes ou recessivas, associadas a MCC. A investigação de pacientes com malformação de corpo caloso por meio do cariótipo com bandas G identificou cerca de 20 regiões cromossômicas associadas a esta malformação. Nos últimos anos, novas técnicas de investigação cromossômica com alta resolução tornam-se disponíveis, como a hibridação comparativa do genoma em microarranjos (CGH-array). O CGH-array permite uma análise rápida de todo o genoma em alta resolução, possibilitando reconhecer variações no número de cópias de regiões genômicas com de 0,1 a 1 Mb, e desta forma detectar microdeleções ou microduplicações que não são passiveis de serem reconhecidas pelo cariótipo com bandas G, que é capaz de detectar alterações com no mínimo 4 Mb. Nesta investigação foram incluídos 21 sujeitos com MCC, associada ou não a outras malformações encefálicas ou de outros órgãos, e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor ou retardo mental, sem etiologia definida. Estes sujeitos foram investigados com o objetivo de detectar anormalidades cromossômicas, estruturais e/ou numéricas, por meio do cariótipo com bandas G, e de variações do número de cópias de regiões genômicas, por meio do estudo com CGH-array. O cariótipo evidenciou alteração em dois dos sujeitos (9.5%): um indivíduo apresentava um derivado do cromossomo 4 [46, XX, der(4)] herdado da mãe, que apresentava translocação balanceada entre os cromossomos 4 e 10 [46, XX,t(4; 10)(q35; q23)]; e outro apresentava um rearranjo de novo, derivado do cromossomo 8, [46, XX, der(8)]. O CGH-array foi feito nestes indivíduos para delimitar a extensão e a origem do material genético presente no rearranjo. Em dois indivíduos (11%), o CGH-array evidenciou alterações cromossômicas de novo: deleção em 6q25.1-25.3, com dimensão entre 5 e 6,7 Mb, e deleção 4q25-q28.1 com 14,5 Mb. E finalmente, em quatro sujeitos (21%), o CGH-array detectou variação no número de cópias genômicas, evidente também em um dos genitores, com significado clínico incerto. Desta forma, a investigação de alterações cromossômicas nesta amostra de 21 pacientes com MCC, permitiu: (1). Diagnosticar, com o auxílio do cariótipo, anormalidades estruturais cromossômicas em dois casos; (2). Diagnosticar, com o auxílio do CGH-array, microdeleções não visualizáveis ao cariótipo em dois pacientes; (3). Caracterizar, com o auxílio do CGH-array, a extensão e origem dos rearranjos diagnosticados pelo cariótipo. A existência de translocação equilibrada em genitor de um dos pacientes com cariótipo anormal aumenta o risco de recorrência, de anormalidades, em outras gestações. Nos demais três pacientes, este risco é considerado muito baixo. Duas das alterações cromossômicas encontradas em nossos pacientes, a deleção na região 6q25.1-25.3 e a duplicação invertida no cromossomo 8 na região p23.1 - p11.21, já foram previamente descritas em MCC. Porém não há descrições envolvendo a deleção 4q25-q28 ou a deleção 4q34.3-q35.2 combinada com a duplicação 10q 23.1 - q23.6. A investigação de alterações cromossômicas em indivíduos com MCC contribui para o esclarecimento de sua etiologia e auxilia no delineamento de regiões cromossômicas que contém genes envolvidos com a formação do corpo caloso / The corpus callosum is the largest cerebral commissure and is responsible for interconnection of cerebral hemispheres. It is located in the deepest part of the interhemispheral fissure and is divided in four regions: splenium, body, genum and rostrum, which is prolonged inferiorly as lamina rostralis. Corpus callosum malformation (CCM) is a cerebral architecture disorganization caused by complete or partial failure of callosum fibers to cross the midline. It may be associated to other malformations, both from central nervous system and other organs. Many factors can contribute do CCM, including environmental, vascular and genetics. CCM are particularly common among mentally retarded or developmentally delayed children but can also be observed in cognitively normal individuals. There are more than 50 clinical syndromes associated to CCM, occurring sporadically or inherited as an autosomal or X-linked, dominant or recessive trait. Karyotype with G-banding disclosed around to 20 chromosomal regions associated to CCM. In the last few years, new techniques for high resolution chromosomal investigation, as comparative genomic hybridization array (CGH-array), became available. CGH-array allows fast analysis in high resolution of the genome, allowing the determination of copy number variations (microduplications and microdeletions) of genomic regions, with minimum size of 0, 1 to 1 Mb. This resolution is much larger than of the conventional karyotype, which is able to detect abnormalities of at least 4 Mb. This investigation included 21 subjects with CCM without defined etiology, associated or not to additional brain or other internal organ malformation and with developmental delay or mental retardation. These individuals were investigated for numeric or structural chromosomal abnormalities with karyotype with G-banding and for genomic copy number variations, using CGH-array. Karyotype disclosed abnormalities in two individuals (9.5%): one patient had a derived chromosome 4 [46, XX,der(4)], inherited from his mother, which has a balanced translocation between chromosomes 4 and 10 [46,XX,t(4;10)(q35;q23)]; and other had a de novo rearrangement, derived from chromosome 8 [46, XX,der(8)]. CGHarray analysis was conducted in these individuals to define the extension and origin of the genetic material present in the rearrangement. Among individuals with normal karyotype, CGH-array disclosed two patients (11%), with de novo abnormalities: 6q25.1-25.3 deletion, with size ranging from 5 to 6, 7 Mb, and a 14.5 deletion of 4q25-q28.1. Finally, in four subjects (21%), CGH-array detected genomic copy number variations that were also present in one of the parents, which make its clinical significance uncertain. To conclude, the investigation of chromosomal abnormalities in this sample of 21 patients with CCM, allow us to: 1. Detect two patients with chromosomal abnormalities detectable on conventional karyotype; 2. Recognize, with CGH-array technique, two additional patients with microdeletions, not seen on conventional karyotype; 3. Characterize the origin and extension of chromosomal rearrangement in the patients with abnormal karyotype. The detection of a balanced translocation in one of the parents increases the risk of occurrence of chromosomal abnormalities in future concepts of this individual. In the remaining three patients, recurrence risk is presumably very low. Two of the chromosomal abnormalities detected in our patients (6q25.1- 25.3 deletion and inverted duplication of chromosome 8 spanning p23.1 - p11.21) have been previously reported in patients with CCM. Nevertheless, chromosomal abnormalities involving chromosome 4 (deletion 4q25-q28.1) or the combined deletion 4q34.3 - q35.2 and duplication 10q 23.1 - q23.6 have not been previously reported. Investigation of chromosomal abnormalities in individuals with CCM contributes to etiology determination and helps delineation of chromosomal regions that contains gene(s) involved with corpus callosum formation.

A exposição a eventos traumáticos durante a infância está associada a um prejuízo na cognição, neurobiologia e morfologia cerebral. No entanto, não se sabe se o trauma está relacionado a essas mudanças em amostras que não apresentam potenciais fatores de confusão como idade avançada, cronicidade do transtorno psiquiátrico e múltiplos episódios de humor. O impacto do trauma na infância foi avaliado em duas amostras diferentes nesta tese: 1) crianças com e sem história de trauma; 2) pacientes com diagnóstico de THB logo após a recuperação do primeiro episódio de mania com e sem história de trauma na infância e controles saudáveis com e sem história de trauma na infância. Os resultados sugerem que o trauma está associado a mudanças na neurobiologia, cognição e morfologia cerebral. Crianças com trauma apresentaram aumento nos níveis de BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 comparadas com crianças sem trauma. No entanto, após a exclusão de crianças com história de doença inflamatória, apenas os níveis de BDNF e TNF-α permaneceram aumentados em crianças com trauma. Na população com transtorno bipolar, a história de trauma na infância foi associada a uma diminuição no QI, atenção auditiva e memória verbal e memória de trabalho enquanto um padrão diferente foi observado nos controles saudáveis com história de abuso infantil. Pacientes com THB e trauma também apresentaram menor volume total do CC em comparação aos pacientes com THB e sem trauma, com diferenças significativas também na região anterior do CC. Por outro lado, não encontramos diferenças significativas entre o volume do CC nos pacientes com ou sem trauma em comparação aos controles saudáveis. Estes achados reforçam a extensão e gravidade do impacto negativo do trauma na infância, em diferentes etapas do desenvolvimento, afetando tanto aspectos cognitivos, como neurobiológicos e de morfologia cerebral. / Exposure to traumatic events during childhood is associated with impairment in cognition, neurobiology and brain morphology. However, it is unknown if trauma is related to these changes in samples that do not show the potential confounds of advancing age, chronicity of psychiatry disorder and multiple mood episodes. We evaluated the impact of childhood trauma in two different samples: 1) children with and without childhood trauma; 2) pacients with a BD diagnosis recently recovered from a first manic episode with and without childhood trauma and healthy controls with and without childhood trauma. The results suggest that childhood trauma is associated to changes in neurobiology, cognition and brain morphology. Children with trauma showed higher levels of BDNF, TNF-α, IL-6 e IL-10 compared to children without trauma. However, after excluding children with history of inflammatory disease, only BDNF and TNF-α levels remained increased in children with trauma. In BD patients, the childhood trauma was associated to a decreased IQ, auditory attention, verbal memory, and working memory and a different pattern was observed in healthy subjects with a history of childhood abuse. The total CC volume was found to be smaller in BD patients with trauma compared to BD patients without trauma and differences were more pronounced also in the anterior region of the CC. On the other hand, we did not find significant differences in the CC volume of patients with/without trauma compared to the healthy subjects. These findings reinforce the extent and severity of the negative impact of childhood trauma in different stages of development, affecting cognitive aspects, as well as neurobiological and brain morphology.

INTRODUÇÃO: Epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) por esclerose hipocampal (EH) é a forma de epilepsia focal mais comum na idade adulta e a causa mais frequente de refratariedade ao tratamento clínico. Apesar de se tratar de uma patologia da substância cinzenta, alguns estudos, por meio da imagem por tensor de difusão (diffusion tensor imaging-DTI), têm demonstrado alteração da substância branca temporal e extratemporal nestes pacientes. O corpo caloso (CC) é a maior comissura cerebral conectando áreas corticais homólogas de ambos os hemisférios cerebrais e tem sido implicado na propagação da atividade epiléptica. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar possíveis alterações no CC de pacientes com ELTM-EH pela técnica de DTI e verificar se essas dependem da lateralidade da EH e da concordância entre os exames de ressonância magnética (RM) e os exames de vídeo-eletroencefalograma (EEG). Como objetivo secundário, também avaliou-se se estas alterações se correlacionavam com alguma variável clínica ou com as medidas volumétricas do CC. MÉTODOS: 42 pacientes com ELTM-EH (idades: 20-54 anos) e 30 voluntários saudáveis como grupo controle (idades: 18-53 anos) realizaram exame de RM de crânio, sendo obtidas sequências de DTI com 32 direções de gradiente e imagens volumétricas ponderadas em T1. Os pacientes foram também divididos em subgrupos: EH à direita e EH à esquerda, e em pacientes concordantes e discordantes. Os valores de anisotropia fracionada (AF), difusividade média (DM), difusividade axial (DA), difusividade radial (DR) e os dados volumétricos foram extraídos a partir de cinco segmentos obtidos automaticamente na secção sagital do CC. Foram realizadas comparações dos parâmetros de DTI no CC entre os grupos de pacientes e controles, e entre os subgrupos de pacientes. Foram investigadas correlações entre os parâmetros do tensor de difusão e as variáveis clínicas. As alterações volumétricas no CC dos pacientes com ELTM-EH bem como a correlação dessas alterações com as anormalidades de difusão também foram avaliadas. Considerou-se um valor de p < 0,05 como estatisticamente significativo. RESULTADOS: Nas regiões anterior, médio-posterior e posterior do CC dos pacientes, observaram-se redução da AF e aumento da DM e da DR, em relação aos controles. A DA manteve-se inalterada. Não foram demonstradas diferenças nos padrões de alteração de difusão entre os pacientes com EH à direita e com EH à esquerda, nem entre pacientes concordantes e discordantes. Não foram observadas correlações significativas entre os parâmetros do tensor de difusão com a idade ao evento inicial, idade de início da epilepsia, tempo de doença, tempo de epilepsia, período de latência e frequência de crises. No entanto, pacientes que apresentaram crise febril como evento precipitante inicial exibiram maior intensidade e extensão das alterações de difusão. Observou-se redução volumétrica difusa do CC, sendo demonstrada correlação negativa significativa entre DM e DR, e o volume nos segmentos central, médio-posterior e posterior, e, ainda, entre DA e volume do segmento posterior. Nós observamos, ainda, correlação negativa significativa entre o volume e o tempo de epilepsia, e o tempo de doença. CONCLUSÕES: Houve alteração dos parâmetros de DTI em áreas específicas do CC e redução volumétrica difusa desta estrutura. Tais anormalidades parecem ser secundárias à propagação das crises epilépticas ao longo de vias específicas anatômica ou funcionalmente relacionadas aos lobos temporais promovendo alterações secundárias na substância branca cerebral. O histórico de crise febril está relacionado a maior intensidade e extensão de acometimento do CC / INTRODUCTION: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) with hippocampal sclerosis (HS) is the most common form of focal epilepsy in adults and it is frequently associated with refractoriness to medical treatment. Although epilepsy is considered a grey-matter disease, abnormalities in the temporal and extra-temporal white matter have been identified in these patients with diffusion tensor imaging (DTI). The corpus callosum (CC) is the major white matter tract connecting both cerebral hemispheres and has been implicated as an important route of spread of epileptic activity. The first goal of this study was to detect DTI abnormalities in specific areas of the CC in patients with MTLE-HS and to verify if these abnormalities depend on the laterality of the HS and on the concordance between the magnetic resonance imaging (MRI) and video-electroencephalogram (EEG). As a second goal we assessed if DTI results were correlated with any clinical variable or volumetric changes of the CC. METHODS: 42 patients (age: 20-54 years) and 30 healthy controls (age:18-53 years) were submitted to brain MRI. DTI sequences with 32 gradient encoding directions and volumetric T1-weighted images were obtained. Additionally, we grouped the patients in left sided and right sided HS and in concordant and discordant HS. Mean values of fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), axial diffusivity (AD), radial diffusivity (RD) and volumetric results were extracted from five segments at the midsagittal section of the CC obtained through automatic segmentation. Comparisons of DTI parameters of the CC were performed between patients and controls and between subgroups of patients. Correlations between DTI parameters and clinical findings were calculated. We also evaluated volume abnormalities of the CC in MTLE-HS patients and the correlations between these abnormalities and DTI changes. We considered a value of p <0.05 statistically significant. RESULTS: Our study showed that, when HS patients was compared to controls, the FA was lowest in the anterior, mid-posterior and posterior subregions of the CC. MD and RD were higher in these same segments. No changes were observed in AD. No differences in the CC DTI parameters were detected between right-sided HS and left-sided HS or between concordant and discordant HS patients. Age at initial event, age at epilepsy onset, duration of disease, duration of epilepsy, latency period and seizure frequency were not significantly correlated with the DTI parameters. However, patients who had febrile seizures as initial event exhibited greater intensity and extent of DTI changes. All segments demonstrated volume reduction compared to controls. Significant negative correlation was demonstrated between MD and RD and the volume in the central, midposterior and posterior segments of the CC, and between AD and volume of the posterior segment. We also demonstrated negative correlation between volume and duration of disease and duration of epilepsy. CONCLUSIONS: This study showed diffusion abnormalities in specific areas of the CC and diffuse atrophy in patients with unilateral HS, which may be secondary to seizures propagation along specific pathways leading to secondary changes in brain white matter. The history of febrile seizure is related to greater involvement of the CC

INTRODUÇÃO: Epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) por esclerose hipocampal (EH) é a forma de epilepsia focal mais comum na idade adulta e a causa mais frequente de refratariedade ao tratamento clínico. Apesar de se tratar de uma patologia da substância cinzenta, alguns estudos, por meio da imagem por tensor de difusão (diffusion tensor imaging-DTI), têm demonstrado alteração da substância branca temporal e extratemporal nestes pacientes. O corpo caloso (CC) é a maior comissura cerebral conectando áreas corticais homólogas de ambos os hemisférios cerebrais e tem sido implicado na propagação da atividade epiléptica. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar possíveis alterações no CC de pacientes com ELTM-EH pela técnica de DTI e verificar se essas dependem da lateralidade da EH e da concordância entre os exames de ressonância magnética (RM) e os exames de vídeo-eletroencefalograma (EEG). Como objetivo secundário, também avaliou-se se estas alterações se correlacionavam com alguma variável clínica ou com as medidas volumétricas do CC. MÉTODOS: 42 pacientes com ELTM-EH (idades: 20-54 anos) e 30 voluntários saudáveis como grupo controle (idades: 18-53 anos) realizaram exame de RM de crânio, sendo obtidas sequências de DTI com 32 direções de gradiente e imagens volumétricas ponderadas em T1. Os pacientes foram também divididos em subgrupos: EH à direita e EH à esquerda, e em pacientes concordantes e discordantes. Os valores de anisotropia fracionada (AF), difusividade média (DM), difusividade axial (DA), difusividade radial (DR) e os dados volumétricos foram extraídos a partir de cinco segmentos obtidos automaticamente na secção sagital do CC. Foram realizadas comparações dos parâmetros de DTI no CC entre os grupos de pacientes e controles, e entre os subgrupos de pacientes. Foram investigadas correlações entre os parâmetros do tensor de difusão e as variáveis clínicas. As alterações volumétricas no CC dos pacientes com ELTM-EH bem como a correlação dessas alterações com as anormalidades de difusão também foram avaliadas. Considerou-se um valor de p < 0,05 como estatisticamente significativo. RESULTADOS: Nas regiões anterior, médio-posterior e posterior do CC dos pacientes, observaram-se redução da AF e aumento da DM e da DR, em relação aos controles. A DA manteve-se inalterada. Não foram demonstradas diferenças nos padrões de alteração de difusão entre os pacientes com EH à direita e com EH à esquerda, nem entre pacientes concordantes e discordantes. Não foram observadas correlações significativas entre os parâmetros do tensor de difusão com a idade ao evento inicial, idade de início da epilepsia, tempo de doença, tempo de epilepsia, período de latência e frequência de crises. No entanto, pacientes que apresentaram crise febril como evento precipitante inicial exibiram maior intensidade e extensão das alterações de difusão. Observou-se redução volumétrica difusa do CC, sendo demonstrada correlação negativa significativa entre DM e DR, e o volume nos segmentos central, médio-posterior e posterior, e, ainda, entre DA e volume do segmento posterior. Nós observamos, ainda, correlação negativa significativa entre o volume e o tempo de epilepsia, e o tempo de doença. CONCLUSÕES: Houve alteração dos parâmetros de DTI em áreas específicas do CC e redução volumétrica difusa desta estrutura. Tais anormalidades parecem ser secundárias à propagação das crises epilépticas ao longo de vias específicas anatômica ou funcionalmente relacionadas aos lobos temporais promovendo alterações secundárias na substância branca cerebral. O histórico de crise febril está relacionado a maior intensidade e extensão de acometimento do CC / INTRODUCTION: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) with hippocampal sclerosis (HS) is the most common form of focal epilepsy in adults and it is frequently associated with refractoriness to medical treatment. Although epilepsy is considered a grey-matter disease, abnormalities in the temporal and extra-temporal white matter have been identified in these patients with diffusion tensor imaging (DTI). The corpus callosum (CC) is the major white matter tract connecting both cerebral hemispheres and has been implicated as an important route of spread of epileptic activity. The first goal of this study was to detect DTI abnormalities in specific areas of the CC in patients with MTLE-HS and to verify if these abnormalities depend on the laterality of the HS and on the concordance between the magnetic resonance imaging (MRI) and video-electroencephalogram (EEG). As a second goal we assessed if DTI results were correlated with any clinical variable or volumetric changes of the CC. METHODS: 42 patients (age: 20-54 years) and 30 healthy controls (age:18-53 years) were submitted to brain MRI. DTI sequences with 32 gradient encoding directions and volumetric T1-weighted images were obtained. Additionally, we grouped the patients in left sided and right sided HS and in concordant and discordant HS. Mean values of fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), axial diffusivity (AD), radial diffusivity (RD) and volumetric results were extracted from five segments at the midsagittal section of the CC obtained through automatic segmentation. Comparisons of DTI parameters of the CC were performed between patients and controls and between subgroups of patients. Correlations between DTI parameters and clinical findings were calculated. We also evaluated volume abnormalities of the CC in MTLE-HS patients and the correlations between these abnormalities and DTI changes. We considered a value of p <0.05 statistically significant. RESULTS: Our study showed that, when HS patients was compared to controls, the FA was lowest in the anterior, mid-posterior and posterior subregions of the CC. MD and RD were higher in these same segments. No changes were observed in AD. No differences in the CC DTI parameters were detected between right-sided HS and left-sided HS or between concordant and discordant HS patients. Age at initial event, age at epilepsy onset, duration of disease, duration of epilepsy, latency period and seizure frequency were not significantly correlated with the DTI parameters. However, patients who had febrile seizures as initial event exhibited greater intensity and extent of DTI changes. All segments demonstrated volume reduction compared to controls. Significant negative correlation was demonstrated between MD and RD and the volume in the central, midposterior and posterior segments of the CC, and between AD and volume of the posterior segment. We also demonstrated negative correlation between volume and duration of disease and duration of epilepsy. CONCLUSIONS: This study showed diffusion abnormalities in specific areas of the CC and diffuse atrophy in patients with unilateral HS, which may be secondary to seizures propagation along specific pathways leading to secondary changes in brain white matter. The history of febrile seizure is related to greater involvement of the CC