Las enfermedades cardiacas hoy en día representan la principal causa de muerte de la población adulta a nivel nacional, según informa el Seguro Social de Salud (EsSalud). En base a información estadística, EsSalud indica que solo en la capital cada día se producen entre 4 y 5 infartos de miocardio, de los cuales más de dos tercios de ellos se presenta en varones. El proyecto elaborado brinda una herramienta para la medicina, que optimiza los procesos de monitorización del estrés cardiaco en los pacientes de forma permanente. Así mismo, la detección de anomalías en el comportamiento cardiaco. Adicionalmente, el modelo permite dar a conocer a los médicos la información de los pacientes en tiempo real, lo que permite que se tomen decisiones oportunas respecto a la salud de los pacientes. El presente proyecto se enfocará en el desarrollo de un modelo tecnológico para el monitoreo y análisis del nivel de estrés cardiaco utilizando wearables. El modelo tecnológico presente se subdivide entre el input, el output, una capa de soporte y 4 fases principales: 1. Captura; 2. Transmisión; 3. Procesamiento; 4. Destino. Se decidió por aplicar el modelo en tecnologías de código abierto, para que una vez demostrado su funcionamiento, esta pueda replicada en cualquier plataforma y tenga el mismo resultado, sin necesidad de encasillarlo a una única solución. La toma biométrica de pacientes en tiempo real, de un total de 72 horas monitoreadas por paciente, demostró que en promedio 93.67% del tiempo los pacientes estuvieron monitoreados y que el 12.50% de los pacientes presentaron una anomalía cardiaca. / Heart disease today represents the leading cause of death in the adult population nationwide, according to the Seguro Social de Salud (EsSalud). Based on statistical information, EsSalud indicates that only in the capital each day between 4 and 5 myocardial infarctions occur, of which more than two thirds of them occur in men. The project developed provides a tool for medicine, which optimizes the monitoring processes of cardiac stress in patients permanently. Likewise, the detection of abnormalities in cardiac behavior. Additionally, the model makes it possible to make patient information known to physicians in real time, which allows timely decisions to be made regarding the health of patients. This project will focus on the development of a technological model for the monitoring and analysis of the level of cardiac stress using wearables. The present technological model is subdivided between input, output, a support layer and 4 main phases: 1.Capture; 2.Transmission; 3.Processing; 4.Destination. It was decided to apply the model in open source technologies, so that once its operation has been demonstrated, it can be replicated on any platform and have the same result, without the need to lock it into a single solution. The biometric taking of patients in real time, out of a total of 72 hours monitored per patient, showed that on average 93.67% of the time the patients were monitored and that 12.50% of the patients had a cardiac abnormality. / Tesis

[ES] La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome multifactorial resultado de una compleja red de alteraciones estructurales, funcionales y moleculares que conducen a la progresión de la disfunción ventricular. La IC es denominador común de la mayoría de cardiopatías y su complejidad da lugar a diagnósticos y tratamientos imprecisos que comportan el aumento progresivo de su prevalencia, morbimortalidad y coste sanitario. Es por ello que existe la necesidad de desarrollar nuevas estrategias, a través de la investigación básica y clínica, que permitan diagnósticos más precisos y tratamientos más eficaces que las terapias actuales. Dicha compleja red de alteraciones en la morfología, composición e interacciones entre los distintos componentes del corazón se conoce como remodelado cardiaco. Histopatológicamente, el remodelado se caracteriza por proliferación y migración celular, fibrosis cardiaca, hipertrofia de cardiomiocitos y por muerte celular necrótica y apoptótica. Subyacente a estos procesos podemos encontrar, entre otros, alteraciones del metabolismo del colágeno que pueden conducir a rigidez ventricular y/o debilitamiento de las uniones estructurales y dilatación cardiaca, cuya progresión producirá disfunción ventricular e IC. El principal objetivo de esta tesis es estudiar la fibrosis miocárdica y el remodelado cardiaco en pacientes con IC (miocardiopatía isquémica, MCI; y miocardiopatía dilatada, MCD) a través del análisis de expresión de las moléculas de colágeno, así como investigar la relevancia de las posibles alteraciones de su expresión mediante el estudio de las relaciones con distintos marcadores moleculares del proceso de remodelado y con parámetros de disfunción ventricular. Los resultados obtenidos muestran un aumento en la expresión de colágenos fibrilares y no fibrilares en ambas cardiomiopatías, destacando el porcentaje de genes codificantes de colágenos no fibrilares que se encuentran alterados y que no habían sido descritos en la IC hasta ahora. Los cambios en la expresión de algunos de estos colágenos fueron validados por PCR cuantitativa en tiempo real y, mediante western blot, se determinó que la alteración en la expresión se mantenía a nivel proteico. En cuanto al estudio de la relación entre los cambios de la expresión de estos genes con parámetros de función y remodelado ventricular, así como con marcadores de fibrosis, hipertrofia y apoptosis por ser los principales procesos que subyacen al remodelado cardiaco, observamos que, en la MCI, la sobre-expresión de COL4A5 y COL16A1 está relacionada significativamente con la fracción de acortamiento y con los diámetros tele-sistólico y tele-diastólico del ventrículo izquierdo, respectivamente; mientras que, en la MCD, la sobre-expresión de COL8A1 se relaciona con el índice de masa ventricular izquierdo. Además, encontramos relaciones significativas entre la alteración de estos colágenos y los marcadores moleculares de los principales procesos biológicos que tienen lugar durante el remodelado ventricular. En definitiva, estos resultados confirman la hipótesis de la existencia de una alteración en la expresión de los genes que codifican colágenos fibrilares y no fibrilares que podría estar participando de forma crucial en el desarrollo de remodelado cardiaco, proporcionando nuevas dianas para futuras investigaciones que permitan dilucidar el papel de estos colágenos y ofrecer nuevas opciones terapéuticas para las personas que padecen IC. / [CA] La insuficiència cardíaca (IC) és una síndrome multifactorial resultat d'una complexa xarxa d'alteracions estructurals, funcionals i moleculars que conduïxen a la progressió de la disfunció ventricular. La IC es denominador comú de la majoria de cardiopaties i la seua complexitat dóna lloc a diagnòstics i tractaments imprecisos que comporten l'augment progressiu de la seua prevalença, morbimortalitat i cost sanitari. Es per això que existix la necessitat de desenvolupar noves estratègies, a través de la investigació bàsica i clínica, que permeten diagnòstics més precisos i tractaments més eficaços que les teràpies actuals. Dita complexa xarxa d'alteracions en la morfologia, composició i interaccions entre els distints components del cor es coneix com remodelat cardíac. Histopatològicament, el remodelat es caracteritza per proliferació i migració cel·lular, fibrosi cardíaca, hipertròfia de cardiomiòcits i per mort cel·lular necròtica i apoptótica. Subjacent a estos processos podem trobar, entre altres, alteracions del metabolisme del col·lagen que poden conduir a rigidesa ventricular i/o debilitament de les unions estructurals i dilatació cardíaca, la progressió dels quals produirà disfunció ventricular i IC. El principal objectiu d'esta tesi és estudiar la fibrosi miocardíaca i el remodelat cardíac en pacients amb IC (miocardiopatia isquèmica, MCI; i miocardiopatia dilatada, MCD) a través de l'anàlisi d'expressió de les molècules de col·lagen, així com investigar la rellevància de les possibles alteracions de la seua expressió mitjançant l'estudi de les relacions amb distints marcadors moleculars del procés de remodelat i amb paràmetres de disfunció ventricular. Els resultats obtinguts mostren un augment en la expressió de col·làgens fibril·lars i no fibril·lars en ambdues cardiomiopaties, destacant el percentatge de gens que codifiquen col·làgens no fibril·lars que es troben alterats i que no han sigut descrits en la IC fins ara. Els canvis en la expressió d'alguns d'estos col·làgens, van ser validats per PCR quantitativa en temps real i, mitjançant western blot, es determinà que l'alteració en l'expressió es mantenia a nivell proteic. En quant al estudi de la relació entre els canvis de l'expressió d'aquestos gens amb paràmetres de funció i remodelat ventricular, així com amb marcadors de fibrosi, hipertrofia i apoptosis per ser els principals processos subjacents al remodelat cardíac, vam observar que, en la MCI, la sobre-expressió de COL4A5 i COL16A1 està relacionada significativament amb la fracció d'acurtament i amb els diàmetres tele-sistòlic i tele-diastòlic del ventricle esquerre, respectivament; mentre que, en la MCD, la sobre-expressió de COL8A1 es relaciona amb l'índex de massa ventricular esquerre. A més, trobarem relacions significatives entre l'alteració d'aquestos col·làgens i els marcadors moleculars dels principals processos biològics que es produeixen durant el remodelat ventricular. En definitiva, estos resultats confirmen la hipòtesi de l'existència d'una alteració en la expressió dels gens que codifiquen col·làgens fibril·lars i no fibril·lars que podrien estar participant de forma crucial en el desenvolupament de remodelat cardíac, proporcionant noves dianes per a futures investigacions que permeten dilucidar el paper d'estos col·làgens i oferir noves opcions terapèutiques per a les persones que pateixen IC. / [EN] Heart failure (HF) is a multifactorial syndrome resulting from a complex network of structural, functional and molecular alterations that ultimately lead to ventricular dysfunction. HF is the common denominator in most heart diseases, and its complexity originates imprecise diagnoses and treatments, so that its prevalence, morbidity and mortality increase progressively. For this reason, there is a significant requirement to develop new strategies through basic scientific and clinical research that will enable more accurate diagnoses and more effective treatments than are currently available. The complex network of alterations in the morphology, composition, and interactions between different components of the heart is known as cardiac remodelling. Histopathologically, remodelling is characterised by cell proliferation and migration, fibrosis, cardiomyocyte hypertrophy, and apoptotic and necrotic cell death. Underlying these processes, we have found, among others, alterations in collagen turnover within the myocardium that may lead to ventricular stiffness and/or weakening of structural linkages and cardiac dilation. Progression of these states is accompanied by ventricular dysfunction and HF. The main objective of this thesis is to study myocardial fibrosis and cardiac remodelling in patients with HF (ischaemic cardiomyopathy, ICM, and dilated cardiomyopathy, DCM) through analysis of the expression of collagen molecules, as well as to investigate the relevance of possible alterations in their expression by studying relationships with molecular markers of the remodelling process and with parameters of ventricular dysfunction. Our results show an increase in the expression of both fibrillar and non-fibrillar collagens in both cardiomyopathies, highlighting changes in the number of non-fibrillar collagen genes that have not previously been described in HF. Changes in the expression of some of these collagens were validated by quantitative real-time PCR. Alterations in expression at protein level were shown by western blot. Regarding the relationship between changes in collagen gene expression and parameters of ventricular remodelling and function, as well as with markers of fibrosis, hypertrophy, and apoptosis, the main processes underlying cardiac remodelling, we observed that in patients with ICM, COL4A5 and COL16A1 overexpression is significantly related to the shortening fraction and left ventricular end-systolic and end-diastolic diameters, respectively; whereas in the DCM group, COL8A1 overexpression is related to left ventricular mass index. In addition, we observed significant relationships between the changes in these collagens and established molecular markers for the major biological processes that occur during ventricular remodelling. In conclusion, these results support the hypothesis that alterations in the expression of genes encoding fibrillar and non-fibrillar collagens might be crucially involved in the development of cardiac remodelling. This in turn will identify new targets for future work aimed at elucidating the role of these collagens, and offer new therapeutic options for patients with HF. / “Cinética del transporte núcleo-citoplasmático de los cardiomiocitos humanos en la insuficiencia cardiaca. Análisis celular y de expresión génica”. PI-10/00275, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Alteraciones moleculares y estructurales en la insuficiencia cardiaca”. RD12/0042/0003, Red de Investigación Cardiovasular (RIC), Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Transporte núcleo-citoplasma y cambios de expresión génica en la insuficiencia cardiaca. Puesta en marcha de una nueva estrategia terapéutica”. PI-13/00100, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. “Seguimiento de pacientes sometidos a trasplante cardiaco. Estudio de marcadores de rechazo implicados en el transporte núcleo-citoplasma”. PI-14/01506, Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). IP: Dra. Esther Roselló Lletí. “Daño miocárdico y sus consecuencias. Identificación de nuevos biomarcadores en insuficiencia cardiaca”. CB16/11/00261, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Instituto de Salud Carlos III. IP: Dr. J. Miguel Rivera Otero. Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). / Gil Cayuela, C. (2019). Estudio del papel físiopatológico del colágeno en la insufíciencia cardiaca. Implicaciones en el remodelado ventricular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/118657 / TESIS

[pt] Doenças cardiovasculares são responsáveis por um elevado número de óbitos em seres humanos. Muitas dessas patologias são dependentes do ciclo cardíaco e estão localizadas na aorta, a maior e principal artéria do nosso corpo. O conhecimento dos padrões de escoamento e distribuições de tensões nas paredes da aorta podem auxiliar no diagnóstico e prevenção de algumas dessas doenças. Dessa forma, estudou-se numericamente o escoamento do sangue, durante o ciclo cardíaco, em um modelo 3D da aorta de um paciente específico, após a implantação de TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation). O ciclo cardíaco é formado por dois períodos chamados de sístole e diástole. Durante a sístole, sangue é bombeado do coração para a aorta, apresentado altos valores de vazão, resultando em escoamento turbulento. Por outro lado, na diástole, com o fechamento da válvula aórtica, o sangue escoa com baixas velocidades em regime laminar. Até hoje, cientistas enfrentam um desafio na modelagem da turbulência, pois não existe uma única modelagem que forneça previsibilidade para todas as situações envolvendo o regime turbulento, com esforço computacional razoável. Para seleção do modelo de turbulência mais adequado para análise do escoamento no interior da aorta, na presença da transição de regimes de escoamento durante o ciclo cardíaco, com um custo razoável, selecionou-se a metodologia baseada na Média de Reynolds. Diferentes modelos foram comparados com dados experimentais extraídos do mesmo modelo aórtico em escala real, porém em regime permanente, com vazão correspondente ao pico da sístole. Por fim, avaliou-se o impacto das condições de contorno e dos modelos de turbulência durante o ciclo cardíaco na distribuição e valores de tensões e grandezas turbulentas no endotélio vascular. Mostrou-se que a distribuição espacial das médias temporais de tensão foram qualitativamente e quantitativamente similares, para os dois ciclos cardíacos representativos de diferentes pacientes, porém com pequenas mudanças locais para cada caso. Em termos dos modelos de turbulência, observou-se que o modelo SAS (Scale Adaptive Simulation) foi capaz de representar a relaminarização do escoamento sanguíneo no período diastólico. / [en] Cardiovascular diseases are responsible for a high number of deaths in humans. Many of these pathologies are dependent on the cardiac cycle and are located in the aorta, the largest and main artery in our body. Knowledge of flow patterns and stress distributions in the walls of the aorta can help in the diagnosis and prevention of some of these diseases. Thus, the flow of blood during the cardiac cycle was numerically studied in a 3D model of the aorta of a specific patient, after TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation) implantation. The cardiac cycle consists of two periods called systole and diastole. During the systole, blood is pumped from the heart to the aorta, presenting high flow rates, resulting in a turbulent flow. On the other hand, in diastole, with the closure of the aortic valve, the blood flows with low velocities in laminar regime. Until today, scientists face a challenge in turbulence modeling, as there is no single model that provides predictability for all situations involving the turbulent regime, with reasonable computational effort. In order to select the most suitable turbulence model for the analysis of the flow inside the aorta, in the presence of the transition of flow regimes during the cardiac cycle, with a reasonable cost, the methodology based on the Reynolds Average was selected. Different models were compared with experimental data extracted from the same real-scale aortic model, but a in steady state, with flow corresponding to the systolic peak. Finally, the impact of boundary conditions and turbulence models during the cardiac cycle on the distribution and values of stresses and turbulent quantities in the vascular endothelium were evaluated. It was shown that the spatial distribution of the temporal averages of tension was qualitatively and quantitatively similar, for the two cardiac cycles representative of different patients, but with small local changes for each case. In terms of turbulence models, it was observed that the SAS (Scale Adaptive Simulation) model was able to represent the relaminarization of blood flow in the diastolic period.

[pt] As patologias na valva aórtica representam umas das principais causas de óbito no mundo. Nos casos de estenose aórtica grave, a substituição da valva nativa é necessária. Existem dois mecanismos de substituição de valva aórtica: cirurgia convencional, através da toracotomia, ou o implante valvar aórtico percutâneo (TAVI, Transcatheter Aortic Valve Implantation). O posicionamento coaxial da prótese valvar em relação ao ânulo aórtico influência o fluxo sanguíneo transvalvar, podendo contribuir para o remodelamento aórtico, culminando em dilatações aneurismáticas, dissecção aórtica e processo aterosclerótico. O presente estudo avalia numericamente a influência do posicionamento coaxial da prótese valvar nas estruturas hemodinâmicas na região de aorta ascendente e início do arco aórtico, durante um ciclo cardíaco. A geometria anatômica avaliada corresponde a um modelo aórtico de um paciente que foi submetido ao implante valvar percutâneo. O escoamento foi obtido com o modelo de turbulência (K - W), utilizando o software ANSYS-Fluent. A interação entre a complacência aórtica e o fluxo sanguíneo durante o ciclo cardíaco foi obtida empregando simulações do tipo FSI (Fluid Structure Interaction). A metodologia numérica foi validada através de comparações com dados experimentais nobres do tipo PIV estereoscópico, com excelente concordância do campo de velocidade e tensões de Reynolds. Observou-se a importância do posicionamento coaxial da prótese valvar aórtica com relação ao direcionamento do jato e área de impacto na parede da aorta; influenciando na formação de regiões de recirculação na raiz da aorta e aorta ascendente; com diferentes estruturas coerentes (vórtices). Identificou-se as regiões de alta pressão e tensão de cisalhamento na parede da aorta, assim como de alta intensidade das grandezas turbulentas no volume interno da aorta. A partir da análise dos resultados foi possível sugerir que a posição coaxial ideal da prótese pode ser obtida quando é direcionada à parede esquerda da aorta com uma inclinação de 4 graus. / [en] Aortic valve pathologies are one of the leading causes of death in the world. In cases of severe aortic stenosis, replacement of the native valve is necessary. There are two mechanisms of aortic valve replacement: conventional surgery through thoracotomy or Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI). Coaxial positioning of the valve prosthesis in relation to the aortic annulus influences on the transvalvar blood flow, which may contribute to aortic remodeling, culminating in aneurysmal dilations, aortic dissection and atherosclerotic process. The present thesis evaluates the influence of the coaxial positioning of the valve prosthesis on hemodynamic structures in the ascending aorta and the beginning of the aortic arch, during a cardiac cycle. The anatomical geometry evaluated was the aortic model of a specific patient after being submitted to percutaneous valve implantation procedure. The flow was obtained with the (K - W) turbulence model, using ANSYS-Fluent software. Interaction between aortic compliance and blood flow during the cardiac cycle was obtained using simulations FSI (Fluid Structure Interaction). The numerical methodology was validated through comparisons with noble experimental data obtained from stereoscopic PIV method, with excellent agreement of the velocity field and Reynolds stress. It was observed the importance of the coaxial positioning of the aortic valve prosthesis in relation to the jet direction and the impact area in the aortic wall, influencing the formation of recirculation regions in the aortic root and ascending aorta; with different coherent structures (vortices). The regions of high pressure and shear stress were identified in the aortic wall, as well as high intensity turbulent quantities in the internal aortic volume. From the results analysis it was possible to suggest that the ideal coaxial position of the prosthesis can be obtained when it is directed to the left wall of the aorta with an inclination of 4 degrees.