Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 206.

L’athérosclérose et ses complications demeurent une des causes majeures de décès dans les pays industrialisés. L’angioplastie coronarienne n’a pas cessé de progresser et atteint de hauts niveaux de réussite technique. Toutefois, des obstacles majeurs au succès à long terme de l'angioplastie persistent (Davies et Hagen, 1994). C’est le cas de la resténose. Plus de 30 à 60% des artères coronariennes ayant subies une angioplastie sont des cas de resténose, survenant durant la première année de la procédure (Kitazume et al, 1995). Plusieurs facteurs de risques menant vers la resténose post-angioplastie ont été relevés (Lau et Sigwart, 1993). L’hyperplasie intimale et le remodelage artériel sont identifiés comme les deux causes responsables de ce processus multifactoriel (Geary et al., 1998). Hypothèse de recherche : Des évidences suggèrent une implication de divers médiateurs vasoactifs et facteurs de croissances dans le processus resténotique. L’angiotensine II et les endothélines se présentent comme des éléments clés dans la prévention et l'atténuation de l'hyperplasie intimale dans les modèles expérimentaux. Objectif : Investiguer les rôles de ces deux familles de médiateurs dans l’hyperplasie intimale afin de mieux comprendre leurs mécanismes d’actions lors de la resténose post-angioplastie. Buts: 1) Vérifier les effets des bloqueurs de l'angiotensine II (antagonistes et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine II) dans le modèle de la carotide de rat; 2) Vérifier les effets des bloqueurs des endothélines (antagonistes et inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endothéline) dans le modèle de la carotide de rat; 3) Tester les approches ayant montré une efficacité significative dans un nouveau modèle animal d’angioplastie: le modèle de la carotide de furet; 4) Développer de nouveaux outils et de nouvelles approches pharmacologiques (nouveaux composes, combinaisons, et formulations de microsphères); 5) Mettre au point un modèle intégré d’analyse pharmacotoxicologique chronique de moyenne durée chez le rat. Résultats: Les résultats révèlent un rôle des antagonistes du récepteur AT[indice inférieur 1], mais non ceux du récepteur AT[indice inférieur 2], de l'angiotensine II contre l'hyperplasie intimale dans le modèle d’angioplastie par ballonnet chez le rat mais pas chez le furet. L’inhibition limitée à 50% n’est pas améliorée, à dose égale, par une approche locale que procure l’utilisation des microsphères. Quant aux bloqueurs du système des endothélines, ils démontrent une efficacité similaire à atténuer l’hyperplasie intimale à celles des antagonistes de l’angiotensine II, dans le même modèle du rat. Le développement de la méthode d’administration continue a, de plus, permis de valider le prélèvement sanguin et les mesures hémodynamiques de façon chronique. Conclusions : Au moins deux systèmes sont impliqués dans l’hyperplasie intimale chez le rat. L’angiotensine II ne semble pas avoir un rôle dans l’hyperplasie intimale du furet même si ce modèle démontre une hyperplasie intimale bien évidente suite à la dilatation artérielle, telle qu’observée par d’autres équipes chez le porc. Le rat demeure un modèle utile mais limitée quant à l'interprétation et l'extrapolation que l'on peut en faire vers une application clinique, puisqu’une même approche thérapeutique est inefficace chez le furet. Une formulation permettant une action localisée, telle que l'application de microsphères contenant le médicament, n’a pas démontré une efficacité supérieure. Les effets anti-prolifératifs de bloqueurs des endothélines, dissociables de ceux relies aux bloqueurs de I’angiotensine II, suggèrent qu’une approche combinée pourrait mener à une efficacité supérieure contre l’hyperplasie intimale.

Caractérisation des propriétés mécaniques de la plaque d'athérome à partir de données échographiques endovasculaires : La technique de palpographie revisitée. Ce travail de thèse a pour ambitions de créer des outils issus de la théorie de la mécanique des milieux continus dans le but de détecter et de caractériser les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes vulnérables. Une première partie du travail a consisté à reformuler et à corriger une approche de palpographie permettant de détecter rapidement la présence de corps lipidiques au sein de la paroi vasculaire pathologique. Cette nouvelle technique, qui estime la compliance vasculaire, a été validée avec succès sur des données simulées ainsi que sur des images IVUS de modèles d'artère réalisés en PVA-c. Notons que cette technique a été brevetée. Le développement des nouvelles modalités d'imagerie telles que l'OCT, l'IVUS-HD ne permettent pas de mesurer les déformations sur la totalité d'une section d'artère. En effet, pour de telles techniques d'imagerie, le signal ne pénètre pas toute la paroi artérielle, mais simplement la couche endoluminale (appelée aussi domaine de palpographie). C'est pourquoi, dans la deuxième partie de mon travail, j'ai proposé une nouvelle approche - s'inspirant de travaux déjà effectués au laboratoire - permettant de reconstruire la cartographie du module d'Young du domaine de palpographie. De nombreux algorithmes tentent de déterminer les géométries ainsi que les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes. Cependant, il reste difficile de valider les codes de calculs car il est rare de disposer à la fois: des images IVUS, des coupes anatomiques et des mesures de rigidité des différents constituants de la plaque. Afin d'obtenir ces jeux complets de données, j'ai créé un banc expérimental permettant la réalisation de mesures IVUS, AFM et histologiques ex-vivo. Les deux dernières parties de ce travail mettent en avant le nombre important de résultats expérimentaux obtenus sur des artères réalisées en PVA-c ainsi que sur des aortes pathologiques et saines de lapins Watanabe. La validation de mes deux techniques précédentes de caractérisation ont été effectuées à l'aide de ce banc expérimental mis en place en collaboration avec l'université de Montréal. / Estimation of mechanical properties of atherosclerosis plaque from endovascular echography data: Revisited palpography technic. The main aim of my works was to develop and propose biomechanical tools based on intravascular (IVUS) sequences to detect and characterize vulnerable coronary atherosclerosis plaques. In the first part of my PhD thesis, I revisited the palpography technique proposed by Céspedes et al. and initially published in Ultrasound in Medicine & Biology in 2000. Céspedes et al. developed the elasticity-palpography approach which allows a fast wall stiffness quantification based on the arterial strain and blood pressure measurements. However, this technique suffers of major limitations since it has been developed for homogeneous, isotropic, quasi incompressible, circular and concentric atherosclerotic plaques, only. Therefore in the current study, the native palpography technique was successfully revisited and improved to account for complex plaque and arbitrary palpography domain geometries. The revisited elasticity-palpography technique was successfully applied to six coronary lesions of patients imaged in vivo with intravascular ultrasound (IVUS). Validation of this method was conducted on simulated data and on IVUS sequences performed on PVA-c phantoms. This new IVUS technique, which successfully estimates the vessel compliance, has been patented. One major limitation of the elasticity reconstruction method proposed recently by our collaborative laboratories (Le Floch et al., Ultrasound Med Bio 2012) is the need to quantify accurately the strain field in the entire lesion. Such global strain-elastogram may be often difficult to extract when using intravascular imaging techniques (as OCT or HD-IVUS ) with limited depth penetration signals or due to the fact that the amplitude of the original signal becomes attenuated as the depth of penetration increases. Therefore, in the second part of my PhD manuscript I revisited and improved our previous approach to reconstruct the Young's modulus map (i.e. modulogram) from strain-elastogram estimated in the limited endoluminal plaque region. This improved approach was successfully tested on IVUS sequences obtained in patients with stable angina and scheduled to undergo percutaneous coronary intervention (PCI) at the Hôpital Cardiologique et Pneumologique of Lyon. The robustness and performance of the new approach was investigated with regard to noise which may affect prediction of plaque morphology and elasticity. This study demonstrates the potential of the new IVUS modulography technique based on the proposed elasticity reconstruction method to detect vulnerable plaques in vivo. In the last part of my PhD thesis I described the animal protocol developed in our laboratory to analyze the performance of the proposed new morphology and elasticity IVUS reconstruction techniques. A complete set of data (plaque morphology and elasticity) was acquired ex vivo using atherosclerotic aorta of Watanabe rabbits. Several IVUS, histology, AFM and µacoustic measurements were performed on such artery sections. This protocol is detailed and the preliminary data and elasticity reconstruction maps are presented.

Caractérisation des propriétés mécaniques de la plaque d'athérome à partir de données échographiques endovasculaires : La technique de palpographie revisitée. Ce travail de thèse a pour ambitions de créer des outils issus de la théorie de la mécanique des milieux continus dans le but de détecter et de caractériser les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes vulnérables. Une première partie du travail a consisté à reformuler et à corriger une approche de palpographie permettant de détecter rapidement la présence de corps lipidiques au sein de la paroi vasculaire pathologique. Cette nouvelle technique, qui estime la compliance vasculaire, a été validée avec succès sur des données simulées ainsi que sur des images IVUS de modèles d'artère réalisés en PVA-c. Notons que cette technique a été brevetée. Le développement des nouvelles modalités d'imagerie telles que l'OCT, l'IVUS-HD ne permettent pas de mesurer les déformations sur la totalité d'une section d'artère. En effet, pour de telles techniques d'imagerie, le signal ne pénètre pas toute la paroi artérielle, mais simplement la couche endoluminale (appelée aussi domaine de palpographie). C'est pourquoi, dans la deuxième partie de mon travail, j'ai proposé une nouvelle approche - s'inspirant de travaux déjà effectués au laboratoire - permettant de reconstruire la cartographie du module d'Young du domaine de palpographie. De nombreux algorithmes tentent de déterminer les géométries ainsi que les propriétés mécaniques des plaques d'athéromes. Cependant, il reste difficile de valider les codes de calculs car il est rare de disposer à la fois: des images IVUS, des coupes anatomiques et des mesures de rigidité des différents constituants de la plaque. Afin d'obtenir ces jeux complets de données, j'ai créé un banc expérimental permettant la réalisation de mesures IVUS, AFM et histologiques ex-vivo. Les deux dernières parties de ce travail mettent en avant le nombre important de résultats expérimentaux obtenus sur des artères réalisées en PVA-c ainsi que sur des aortes pathologiques et saines de lapins Watanabe. La validation de mes deux techniques précédentes de caractérisation ont été effectuées à l'aide de ce banc expérimental mis en place en collaboration avec l'université de Montréal.

La rigidité artérielle est considérée comme un facteur de risque important pour le développement du déclin cognitif. Toutefois, les effets précis de la rigidité artérielle sur le cerveau sont peu connus et, à ce jour, aucun modèle animal ne permet d’étudier l’effet isolé de ce facteur sur l’homéostasie cérébrale. Dans cette étude, nous avons développé un nouveau modèle de rigidité artérielle qui se base sur la calcification de l’artère carotide chez la souris. Au niveau artériel, ce modèle présente une fragmentation de l’élastine, une augmentation de la distribution du collagène et de l’épaisseur intima-média ainsi qu’une diminution de la compliance et de la distensibilité artérielles démontrant la rigidité artérielle. De plus, le modèle ne présente pas d’augmentation de pression artérielle ni de changement de rayon du lumen indiquant une absence d’hypoperfusion globale et d’anévrisme. Au niveau cérébral, les résultats montrent que la rigidité artérielle induit une augmentation de la pulsatilité du flux sanguin cérébral menant ainsi à une augmentation du stress oxydatif. Ce dernier induit une inflammation cérébrale, détectée par l’activation de la microglie et des astrocytes, induisant ultimement une neurodégénérescence. Ces effets sont surtout observés au niveau de l’hippocampe, la région cruciale pour la mémoire et la cognition. Ainsi, cette étude montre que la rigidité artérielle altère l’homéostasie cérébrale et mérite d’être considérée comme une cible potentielle dans la prévention et le traitement des dysfonctions cognitives chez les personnes âgées. / Arterial stiffness is considered as an important risk factor for the development of cognitive decline in the elderly population. However, its precise effects on the brain are unknown and, to date, no animal model allows to study the precise outcome of arterial stiffness on the brain homeostasis. In this study, we developed a new animal model of arterial stiffness based on the calcification of the carotid artery in mice. On the arterial level, this model shows a fragmentation of elastin, increased collagen distribution and intima-media thickness as well as decreased arterial compliance and distensibility, thus fulfilling the major arterial stiffness properties. In addition, this model does not a show an increase in blood pressure or change in arterial lumen radius indicating a lack of global hypoperfusion and aneurysm. Regarding the brain, the results show that arterial stiffness induces an increase in cerebral blood flow pulsatility leading to increased oxidative stress. Oxidative stress induces brain inflammation, detected by the activation of microglia and astrocytes, ultimately leading to neurodegeneration. These effects are particularly observed in the hippocampus, a crucial area for memory and cognition. Thus, this study shows that arterial stiffness alters brain homeostasis and therefore should be considered as a potential therapeutical target for the prevention and treatment of cognitive dysfunction in the elderly.

La carotide est une artère très importante, car elle a pour fonction, principale avec le tronc basilaire d'irriguer le cerveau. Le flux sanguin dans cette région est complexe durant un cycle cardiaque. Les différentes formes de flux et en particulier le vortex ont rarement été discutés auparavant, et le battement de la paroi n'est pas pris en compte. Ce travail de thèse est une contribution pour comprendre l'évolution du vortex et les éléments qui l'influencent, en particulier les battements de parois, pour une recherche expérimentale au niveau de modèles de la bifurcation carotidienne. Les fantômes de carotide avec une transparence et une élasticité des parois artérielles proches de la réalité ont été réalisés par la technique de prototypage rapide. La description des phénomènes de flux et de vortex ont été réalisée dans les fantômes rigide et souple des carotides essentiellement de deux manières : longitudinalement par caméra rapide et transversalement par IRM. Une plateforme économique de PIV a été établie pour quantifier précisément le comportement du vortex avec des vecteurs de vitesse. Une méthode de segmentation de région de vortex et une analyse quantitative ont été mises au point pour étudier leur évolution durant le cycle cardiaque par IRM. La reproductibilité du vortex a été validée par une approche statistique. Les paramètres influençant le comportement des vortex dans les fantômes souple et rigide ont été étudiés. Enfin, une étude de faisabilité sur les vortex dans les fantômes en forme de carotide réelle a été réalisée pour la première fois. / The carotid artery is very important because its main function, with the basilar artery, is to irrigate the brain. The blood flow in this region is complex during a cardiac cycle. The various shapes of flow, in particular, the vortex, has rarely been discussed before and the beating of the arterial wall has not been taken into account. This thesis is a contribution to understand the evolution of the vortex and its factors, in particular the beating of arterial wall in experimental research at the carotid bifurcation. The elastic carotid phantoms with transparency and similar elasticity to real arterial walls properties have been made by rapid prototyping technique. The descriptions of vortex in the rigid and elastic carotid phantoms have been studied in two ways : longitudinal by a high-speed frame camera and tranversal by MRI sequences. An economic PIV platform that can accurately quantify the vortex by velocity vectors has been mounted. Asegmentation method to quantify and analyze the area of the vortex has been developed to study its evolution during the cardiac cycle by MRI. The reproducibility of the vortex has been validated by a statistical approach. The parameters influencing the behavior of vortex have been investigated in rigid and elastic phantoms. At the end, the study of vortex in real-carotid-shaped phantom has been tested for the first time.

Le traitement de référence des lésions sténosantes carotidiennes de haut grade est la chirurgie associée à un traitement médical. Nous avons mis en place depuis 2003 une base de données prospective colligeant l’ensemble des patients hospitalisés dans notre service pour prise en charge d’une lésion sténosante carotidienne d’indication chirurgicale. Depuis 2012, cette base de données cliniques s’est vue complétée par la mise en place d’une tissuthèque et d’une plasmathèque. Nous présentons ici la méthode de mise en place d’une telle base, puis les résultats de quatre études originales sur la thématique du « patient à risque » en chirurgie carotidienne, portant sur l’influence de la fonction rénale, du délai entre les symptômes et la chirurgie et du statut de l’artère carotide controlatérale sur les résultats de cette chirurgie, ainsi que la proposition d’un score pronostic d’intolérance au clampage carotidien. Nous avons montré que l’insuffisance rénale influait sur les résultats de la chirurgie carotidienne de manière différente en fonction de la méthode d’appréciation de la fonction rénale (créatinine plasmatique, clearance de la créatinine calculée selon Cockcroft-Gault ou selon la formule MDRD) ; que le statut hémodynamique de la carotide controlatérale influait sur le taux de shunt sans modifier la morbidité ; que la chirurgie précoce des sténoses carotidiennes symptomatiques n’était pas grevée d’une surmortalité ; et qu’il était possible dans une certaine mesure de prédire la nécessité de mise en place d’un shunt carotidien. Nous abordons enfin les projets à venir utilisant la collection biologique pour tenter d’identifier les plaques athéromateuses à risque / The treatment of high-grade carotid stenosis is surgery combined with best medical treatment. We established since 2003, a prospective database including all patients hospitalized in our vascular surgery department for management of carotid stenosis. Since 2012, the clinical database was completed for the establishment of a biological database. We present here the method of setting up such a database, and the results of four original studies on the theme of "high-risk patient" for carotid surgery: the influence of renal function, of the delay between symptoms and surgery and of the contralateral carotid artery on outcome and the proposal of a prognostic score of intolerance to carotid clamping. We have shown that renal failure influenced outcome of carotid surgery in different ways depending on the method of assessment of renal function (serum creatinine, creatinine clearance calculated by Cockcroft-Gault or MDRD formula) ; the hemodynamic status of the contralateral carotid affected the rate of shunt without changing morbidity; that early surgery for symptomatic carotid stenosis was not burdened with excess mortality; and that it is possible to predict the need for establishment of a carotid shunt. Finally, we discuss future projects using biological collection to try to identify atherosclerotic plaques at risk

La carotide est une artère très importante, car elle a pour fonction, principale avec le tronc basilaire d'irriguer le cerveau. Le flux sanguin dans cette région est complexe durant un cycle cardiaque. Les différentes formes de flux et en particulier le vortex ont rarement été discutés auparavant, et le battement de la paroi n'est pas pris en compte. Ce travail de thèse est une contribution pour comprendre l'évolution du vortex et les éléments qui l'influencent, en particulier les battements de parois, pour une recherche expérimentale au niveau de modèles de la bifurcation carotidienne. Les fantômes de carotide avec une transparence et une élasticité des parois artérielles proches de la réalité ont été réalisés par la technique de prototypage rapide. La description des phénomènes de flux et de vortex ont été réalisée dans les fantômes rigide et souple des carotides essentiellement de deux manières : longitudinalement par caméra rapide et transversalement par IRM. Une plateforme économique de PIV a été établie pour quantifier précisément le comportement du vortex avec des vecteurs de vitesse. Une méthode de segmentation de région de vortex et une analyse quantitative ont été mises au point pour étudier leur évolution durant le cycle cardiaque par IRM. La reproductibilité du vortex a été validée par une approche statistique. Les paramètres influençant le comportement des vortex dans les fantômes souple et rigide ont été étudiés. Enfin, une étude de faisabilité sur les vortex dans les fantômes en forme de carotide réelle a été réalisée pour la première fois.

La rigidité artérielle est considérée comme un facteur de risque important pour le développement du déclin cognitif. Toutefois, les effets précis de la rigidité artérielle sur le cerveau sont peu connus et, à ce jour, aucun modèle animal ne permet d’étudier l’effet isolé de ce facteur sur l’homéostasie cérébrale. Dans cette étude, nous avons développé un nouveau modèle de rigidité artérielle qui se base sur la calcification de l’artère carotide chez la souris. Au niveau artériel, ce modèle présente une fragmentation de l’élastine, une augmentation de la distribution du collagène et de l’épaisseur intima-média ainsi qu’une diminution de la compliance et de la distensibilité artérielles démontrant la rigidité artérielle. De plus, le modèle ne présente pas d’augmentation de pression artérielle ni de changement de rayon du lumen indiquant une absence d’hypoperfusion globale et d’anévrisme. Au niveau cérébral, les résultats montrent que la rigidité artérielle induit une augmentation de la pulsatilité du flux sanguin cérébral menant ainsi à une augmentation du stress oxydatif. Ce dernier induit une inflammation cérébrale, détectée par l’activation de la microglie et des astrocytes, induisant ultimement une neurodégénérescence. Ces effets sont surtout observés au niveau de l’hippocampe, la région cruciale pour la mémoire et la cognition. Ainsi, cette étude montre que la rigidité artérielle altère l’homéostasie cérébrale et mérite d’être considérée comme une cible potentielle dans la prévention et le traitement des dysfonctions cognitives chez les personnes âgées. / Arterial stiffness is considered as an important risk factor for the development of cognitive decline in the elderly population. However, its precise effects on the brain are unknown and, to date, no animal model allows to study the precise outcome of arterial stiffness on the brain homeostasis. In this study, we developed a new animal model of arterial stiffness based on the calcification of the carotid artery in mice. On the arterial level, this model shows a fragmentation of elastin, increased collagen distribution and intima-media thickness as well as decreased arterial compliance and distensibility, thus fulfilling the major arterial stiffness properties. In addition, this model does not a show an increase in blood pressure or change in arterial lumen radius indicating a lack of global hypoperfusion and aneurysm. Regarding the brain, the results show that arterial stiffness induces an increase in cerebral blood flow pulsatility leading to increased oxidative stress. Oxidative stress induces brain inflammation, detected by the activation of microglia and astrocytes, ultimately leading to neurodegeneration. These effects are particularly observed in the hippocampus, a crucial area for memory and cognition. Thus, this study shows that arterial stiffness alters brain homeostasis and therefore should be considered as a potential therapeutical target for the prevention and treatment of cognitive dysfunction in the elderly.

La vélocimétrie par IRM est une modalité intéressante pour explorer des pathologies cardiovasculaires. La séquence d'IRM en contraste de phase a la particularité de fournir à la fois des informations anatomiques et des informations physiologiques, permettant ainsi de mesurer les propriétés géométriques des vaisseaux ainsi que leurs propriétés hémodynamiques. Le but de cette thèse est d'automatiser la segmentation des vaisseaux et les mesures de vélocimétrie, un traitement manuel étant inadapté à une exploitation de la vélocimétrie IRM à des fins diagnostiques en routine clinique. Les travaux menés ont conduit à proposer une méthode de segmentation basée sur les contours actifs guidés par une information région (approche " région "), contrairement aux approches classiques se focalisant uniquement sur les frontières inter-régions (approche " contour "). Cette approche " région " a été évaluée sur des données provenant d'un fantôme réalisé afin de disposer d'une référence objective. Une seconde évaluation a été réalisée sur une base de 28 carotides (14 patients) segmentées manuellement par un radiologue expert. Les résultats obtenus sur les données " fantôme " montrent que l'approche " contour " conduit à une erreur de mesure de l'aire de la lumière de la carotide segmentée et de la mesure du flux de respectivement 18.4 % et 3.6 %. Ces erreurs sont plus importantes que celles obtenues en utilisant l'approche proposée (respectivement 2.3 % et 0.7 %). Ce bénéfice apparaît encore bien supérieur sur la base de patients avec une sous-estimation des aires et débits sanguins de respectivement 40.5 % et 26.5 % pour l'approche " contour ", contre 14,7 et 6.4 % pour l'approche proposée.