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1	Targeting AMACR to treat castrate-resistant prostate cancer Lee, Guat Ling January 2016 (has links) Levels of the enzyme α-methylacyl-CoA racemase (AMACR) are increased ca. 9-fold in prostate cancer cells. AMACR is a very promising novel drug target as reducing AMACR levels converts castrate-resistant prostate cancer cells to androgen-dependent cells which will respond to androgen-deprivation. Despite the importance of AMACR in prostate and other cancers, there are very limited numbers of AMACR inhibitors described to-date. This is mainly due to the absence of a high-throughput assay for the screening of inhibitors against AMACR. The active-site residues and catalytic mechanism of human AMACR are still unknown, which make the rational design of drugs targeting AMACR very difficult. A range of novel potential inhibitors were synthesised using a rational drug design approach to explore the structure-activity relationship (SAR) on the side-chains of AMACR inhibitors. Their potencies were assessed using the fluoride elimination assay based on 1H and 19F NMR. Potency, mode of binding and kinetic parameters of these inhibitors were assessed using the multi-well colorimetric assay, which is the first AMACR high-throughput continuous assay reported to-date. A site-directed mutagenesis study was carried out to identify the active-site residues and catalytic mechanism of human AMACR. His-122, Asp-152, Met-184 and Glu-237 were identified as potential active-site residues, so the cDNA was mutated and expressed. The activity of wild-type and mutant AMACR enzymes were assessed using the deuterium wash-in, fluoride elimination and multi-well colorimetric assays. Results from these assays showed that human AMACR does not operate using a ‘two-base’ mechanism. Instead, it operates using a ‘one-base’ mechanism, most likely via water molecules acting as intermediaries within the hydrogen-bondings network in the active site. The knowledge obtained from this research informs rational drug design for this castrate-resistant prostate cancer target. 616.99
2	Inhibition of Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) Activity Decreases ABCG2 Expression and Activity Williams, Stanley J 21 May 2018 (has links) The androgen receptor’s (AR) resurgence following treatment leads to castration resistant prostate cancer (CRPC). Studies show that the aryl hydrocarbon receptor (AhR) regulates AR signaling, is constitutively active, and enhances AR signaling in CRPC. AhR has ligands with carcinogenic properties and interacts with phytochemicals with anti-tumorigenic properties. Curcumin inhibits AhR activity and multidrug transporter ABCG2 activity, which mediates substrates out of the cell. Elevated ABCG2 expression causes resistance to anticancer drugs. AhR transcriptionally activates ABCG2 and our hypothesis is that inhibition of AhR activity by curcumin will decrease ABCG2 expression and activity in CRPC cells. C4-2 cells were treated with increasing concentrations of curcumin (0, 10, 25, 50µM) and CH223191 (50µM). Results show that curcumin decreases AhR, CYP1B1 and ABCG2 gene expression. Higher concentrations of curcumin diminish AhR and ABCG2 protein expression, ABCG2 activity, and cell proliferation. These results will help reveal a role for AhR in drug resistance. aryl hydrocarbon receptor ATP binding cassette transporter 2 curcumin castrate resistant prostate cancer Biology Cancer Biology Cell and Developmental Biology Life Sciences
3	Kreuz und quer: Händel und Rossini, Paisiello und Paer Schröder, Gesine 06 September 2010 (has links) (PDF) Welche Bühnenfigur konnte in italienischen Opern um 1800 als Liebhaber oder als Verführer erfolgreicher sein als ein Counter oder ein Kastrat? Höchstens die als Mann verkleidete Frau. Auf sie flogen die Frauen in Frauenkleidern. Wer quer zum üblichen Geschlechterunterschied stand, war auch kompositorisch besonders attraktiv: Züge des einen Geschlechts mussten mit stimmtechnischen, d.h. auch körperlichen Bedingungen des anderen erreicht werden. Auf andere Weise sah sich der Komponist von einem den Geschlechtscharakter der Bühnenfigur gerade nicht verwischenden, sondern explizit festlegenden Genre herausgefordert, der Wahnsinnsszene. Der Text hatte nicht nur davon zu reden, dass die Figur wahnsinnig sei, die Musik musste es zeigen oder: es selber werden. Wahnsinnig wurde in den allermeisten Fällen nur die von einer Frau dargestellte Frau, und zudem war das Privileg solche Szenen zu übernehmen an eine oft besonders hohe Stimmlage gekoppelt. Welchen Schwierigkeiten der Komponist begegnete, wollte er das Genre von dem weiblichen auf das männliche Geschlecht transponieren, wird an einer der seltenen Opernszenen gezeigt, in denen ein Mann, zudem einer mit tiefer Stimme, wahnsinnig werden darf. Musik Oper Geschichte Gesang Stimmfach Stimmlage Countertenor Kontraalt Kastrat Wahnsinn Wahnsinnsszene crossing gender gender crossing Georg Friedrich Händel György Ligeti Ferdinando Paër Giovanni Paisiello Gioachino Rossini music opera history singing voice counter tenor contralto castrate madness ddc:782.1094 rvk:LR 54171 rvk:LR 11040
4	Kreuz und quer: Händel und Rossini, Paisiello und Paer: (Kleine Systematik des Stimmtauschs) Schröder, Gesine 06 September 2010 (has links) Welche Bühnenfigur konnte in italienischen Opern um 1800 als Liebhaber oder als Verführer erfolgreicher sein als ein Counter oder ein Kastrat? Höchstens die als Mann verkleidete Frau. Auf sie flogen die Frauen in Frauenkleidern. Wer quer zum üblichen Geschlechterunterschied stand, war auch kompositorisch besonders attraktiv: Züge des einen Geschlechts mussten mit stimmtechnischen, d.h. auch körperlichen Bedingungen des anderen erreicht werden. Auf andere Weise sah sich der Komponist von einem den Geschlechtscharakter der Bühnenfigur gerade nicht verwischenden, sondern explizit festlegenden Genre herausgefordert, der Wahnsinnsszene. Der Text hatte nicht nur davon zu reden, dass die Figur wahnsinnig sei, die Musik musste es zeigen oder: es selber werden. Wahnsinnig wurde in den allermeisten Fällen nur die von einer Frau dargestellte Frau, und zudem war das Privileg solche Szenen zu übernehmen an eine oft besonders hohe Stimmlage gekoppelt. Welchen Schwierigkeiten der Komponist begegnete, wollte er das Genre von dem weiblichen auf das männliche Geschlecht transponieren, wird an einer der seltenen Opernszenen gezeigt, in denen ein Mann, zudem einer mit tiefer Stimme, wahnsinnig werden darf. info:eu-repo/classification/ddc/782.1094 ddc:782.1094

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