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Identifying a common cause of the loser cell status in Drosophila melanogasterDinan, Michael Peter January 2019 (has links)
Cell competition is the process whereby less fit cells termed "losers" are selectively eliminated from a tissue by their fitter neighbors - or " winners." This sacrifice of aberrant cells is thought to have evolved at the advent of multicellularity to enforce cell co-operativity and ensure the fitness of the host organism. Accumulating evidence over the last 40 years has suggested key roles for cell competition during development, adult tissue homeostasis and at the onset and during the progression of diseases including cancer. However, if we are to exploit competition in the treatment of human pathologies and in tissue regeneration, we still have a lot to learn about the underlying mechanisms that ultimately instruct the elimination of loser cells. The main goal of this work was to identify the key molecular events that are responsible for initiating the loser status of Minute heterozygous cells. As many Minute mutations affect ribosomal genes, it has long been assumed that the loser status is closely linked to their associated slow growth phenotype, which occurs a consequence of reduced protein synthesis. Surprisingly, I have found that the loser status is independent of rates of translation. Instead, the activity of a single transcription factor, Nrf2, that typically co-ordinates an oxidative stress response, is sufficient to instruct the elimination of cells by their neighbors. Given the importance of Nrf2, I have sought to identify events occurring both upstream and downstream of the pathway in the loser context. Here, I have shown how multiple loser cell types are suffering from an underlying proteotoxic stress, as a result of an imbalance in proteostasis and their accumulation of toxic protein aggregates. In addition, I have developed a screening strategy to identify key molecules downstream of Nrf2 that could be involved in loser cell recognition. These findings not only provide new insights into the mechanisms of cell competition, but broaden the implications of the process to age-related diseases including those that result in neurodegeneration.
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Myc influences glutamine metabolism to induce autophagy in tumorigenesisDestefanis, Francesca 20 January 2023 (has links)
Drosophila melanogaster is a valuable model for studying various aspects of human cancer, including proliferative capacity, invasiveness and metabolic adaptation typical of tumour cells to support cell growth. One of the major players in this process is Myc, which can promote tumorigenesis by triggering a metabolic reprogramming that allows cells to produce macromolecules, by modulating glycolytic flux, glutaminolysis, lipidogenesis, and autophagy. The process by which hyperproliferative cells undergo metabolic reprogramming to sustain growth can be recapitulated in the epithelial cells from Drosophila imaginal discs, where different levels of Myc induce cell competition. This process is a mechanism for selection of cells expressing higher level of Myc that acquire a super-competitor condition, with the ability to non-autonomously kill the neighbouring slow-growing cells. The direct connection between Myc, glutamine metabolism and autophagy and their role in competitive events between cancerous cells and wild type cells have not been clearly explained; therefore, the main purpose of this project is to determine a plausible link between Myc and autophagy, by examining the dependency of Myc-induced autophagy on glutaminase and major regulators of autophagy, such as TOR, Atg1, Atg5 and ammonia, a by-product of glutamine catabolism, by dissecting these mechanisms both in normal epithelial clones and hyperproliferating RasV12 -expressing cells. Our results show that Myc promotes the transcription of glutamine-related genes and the production of ammonia, and that glutaminase is necessary for Myc-induced autophagy in epithelial cells of clones of the wing imaginal discs, with a mechanism independent from TOR and Atg1. Conversely, the effect of Myc on autophagy induction is mediated by Atg5. We then investigated the contribute of Myc in autophagy in RasV12-transformed cells, that upregulate Myc to sustain growth and hyperproliferation. Intriguingly, our data report that autophagy is increased non-autonomously in neighbouring wild type cells, and that this non-autonomous RasV12-driven autophagic flux depends on Myc activity. Moreover, downregulation of glutaminase in RasV12-expressing cells significantly reduces non-autonomous autophagy. Collectively, our results give new insights on how glutamine metabolism can contribute to Myc-induced autophagy and how this enhances cancerous cell fitness.
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Investigating the mechanisms of cell competition in mammals using in vitro systemsGoschorska, Maja January 2019 (has links)
Cell competition leads to elimination of a viable cell population, by fitter cells. Despite over forty years of research, the molecular mechanisms of competition in mammals are poorly understood. During my PhD I have investigated the mechanisms of competition by exploring an established mammalian cell culture system, in which wild-type MDCK cells eliminate scribble-deficient cells, and I have also developed a novel cell culture system to model mammalian competition. My work contributed to the discovery that scribble-deficient cells are eliminated not by biochemical exchange among cells, but by mechanical compaction. We termed this phenomenon mechanical competition. I employed transcriptional profiling to determine the molecular signature of mechanical losers, and identified activation of p53 signalling as their hallmark. My colleagues and I then demonstrated that elevation of p53 is both necessary and sufficient to trigger mechanical competition. In further investigating the mechanisms of mechanical competition, I found that compaction activates ROCK in scribble-deficient cells, and that this is required for their elimination. Inhibition of Src signalling in mechanical losers also protected them form out-competition, and integrin signalling is another pathway likely involved in mechanical competition. While investigating p53 competition, we observed that p53-high and p53-low cells engage in directional migration, with p53-high cells always at the migrating front. As a side-project, I investigated the role of p53 in directional migration, by exploring an established model with a single leader cell and multiple followers. We established a method to generate multinucleated leaders on demand. By creating leaders from p53-deficient cells, I established that p53 signalling is required for some, but not all multinucleated cells to trigger collective migration, thus implicating p53 signalling in a type of migration involved in wound healing. Finally, I successfully modelled p53-driven mechanical competition in a differentiated primary tracheal epithelial cell culture, thereby establishing a novel system to study mammalian competition, and also proving that p53 competition is conserved between different mammalian epithelia. Considering the involvement of p53, mechanical competition may play a major role in cancer.
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The mechanisms underlying mechanical cell competition and leader cell migration in mammalian epitheliaKozyrska, Katarzyna January 2019 (has links)
Cell competition is a form of cell-cell signalling that results in the elimination of less fit cells from a tissue by their fitter counterparts. I take advantage of an established in vitro model of cell competition using Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells to shed insight into the molecular basis of cell competition in epithelial cells. In this system, silencing of the tumour suppressor scribble (scribKD) results in a 'loser' phenotype whereby scribKD cells are specifically eliminated from the monolayer by surrounding wild-type cells. More specifically, scribKD cells are compacted into tight clones through activation of a directed, collective migration in the wild-type population: scribKD are 'mechanical losers' and delaminate and die due to an intrinsic hypersensitivity to high cell density. Remarkably, p53 activation is both necessary and sufficient for this mechanical loser cell status. I first investigate the role of E-, N-, and P-cadherin in the directed migration between scribKD and wild-type cells and in scribKD cell loser status. I show that differential expression of E-cadherin between scribKD losers and wild-type winners is required but not sufficient for directed migration and has no impact on loser cell status. I also show that elevation of neither E-cadherin nor N-cadherin is sufficient to induce directed migration or loser status, but that P-cadherin may play a role in both. I next focus on translating findings about the molecular details of competition from the scribKD set-up into a system where p53 differences alone drive the formation and elimination of mechanical losers. I show that the ROCK - P-p38 - p53 pathway activated in response to mechanical compaction in scribKD cells is conserved in p53-driven losers. In the latter part of my thesis, I characterise the directed migration observed during MDCK competition by drawing parallels to canonical leader-follower migration. Canonical leader cells emerge when epithelial sheets are wounded and, by becoming migratory, drive collective cell migration of follower cells, which results in wound closure. It was not known what confers the leader cell fate. I show that p53 and its effector p21 (and potentially other cyclin-dependent kinase inhibitors) are the key drivers of leader cell migration. I demonstrate that p53-induced leaders use the same molecular pathways that have been shown to drive leader cell migration during wound healing and, in fact, p53 and p21 are also elevated in leaders generated by wounding. Importantly, I establish that p53 activity drives efficient wound closure. Lastly, I show that leader cells are often eliminated by cell competition in the final stages of wound closure, as their elevated p53 mediates their hypersensitivity to density. The model incorporating these data proposes that cellular damage during wounding generates cells with elevated p53, which become leaders and drive wound healing, but these are then cleared once the wound is closed because their high p53 levels cause them to become mechanical losers.
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Extracellular ATP facilitates cell extrusion from epithelial layers mediated by cell competition or apoptosis / 細胞外ATPは上皮層からのがん原性変異細胞およびアポトーシス細胞の排除を促進するMori, Yusuke 25 July 2022 (has links)
京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第24141号 / 医科博第142号 / 新制||医科||9(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 松田 道行, 教授 斎藤 通紀, 教授 妹尾 浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM
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Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells / カルシウムスパークは上皮層での組織流動性を亢進し、変異細胞の管腔側への逸脱を促進するKuromiya, Keisuke 23 March 2023 (has links)
京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第24533号 / 医科博第147号 / 新制||医科||10(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 篠原 隆司, 教授 松田 道行, 教授 伊藤 貴浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM
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Mechanics of Growing Tissues: A Continuum Description Approach / Mechanik wachsender Gewebe: Versuch einer Kontinuumsbeschreibung / Mécanique des tissus en croissance : une approche en description continueRanft, Jonas M. 26 February 2013 (has links) (PDF)
During development, higher organisms grow from a single fertilized egg cell to the adult animal. The many processes that lead to the eventual shape of the developed organism are subsumed as morphogenesis, which notably involves the growth of tissues by repeated rounds of cell division. Whereas coordinated tissue growth is a prerequisite for animal development, excessive cell division in adult animals is the key ingredient to cancer.
In this thesis, we investigate the collective organization of cells by cell division and cell death. The multicellular dynamics of growing tissues is influenced by mechanical conditions and can give rise to cell rearrangements and movements. We develop a continuum description of tissue dynamics, which describes the stress distribution and the cell flow field on large scales. Cell division and apoptosis introduce stress sources that, in general, are anisotropic. By combining cell number balance with dynamic equations for the stress source, we show that the tissue effectively behaves as a viscoelastic fluid with a relaxation time set by the rates of division and apoptosis. If the tissue is confined in a fixed volume, it reaches a homeostatic state in which division and apoptosis balance. In this state, cells undergo a diffusive random motion driven by the stochasticity of division and apoptosis. We calculate the effective diffusion coefficient as a function of the tissue parameters and compare our results concerning both diffusion and viscosity to simulations of multicellular systems.
Introducing a second material component that accounts for the extracellular fluid, we show that a finite permeability of the tissue gives rise to additional mechanical effects. In the limit of long times, the mechanical response of the tissue to external perturbations is confined to a region of which the size depends on the ratio of tissue viscosity and cell-fluid friction. The two-component description furthermore allows to clearly distinguish the different contributions to the isotropic part of the mechanical stress, i.e., the fluid pressure and the stress exerted by cells.
Last but not least, we study the propagation of an interface between two different cell populations within a tissue driven by differences in the mechanical control of the rates of cell division and apoptosis. Combining simple analytical limits and numerical simulations, we distinguish two different modes of propagation of the more proliferative population: a diffusive regime in which relative fluxes dominate the expansion, and a propulsive regime in which the proliferation gives rise to dominating convective flows. / Die Entwicklung höherer Organismen beginnt mit einer einzelnen befruchteten Eizelle und endet beim erwachsenen Tier. Die vielen Prozesse, die zur endgültigen Form des entwickelten Organismus führen, werden als Morphogenese zusammengefasst; diese umfasst insbesondere das Wachstum von Geweben durch wiederholte Zellteilungszyklen. Während koordiniertes Gewebewachstum eine Voraussetzung normaler Entwicklung ist, führt übermäßige, unkontrollierte Zellteilung letztlich zu Krebs.
In dieser Arbeit untersuchen wir den Einfluss von Zellteilung und Zelltod auf die Organisation von Zellen in Geweben. Die Dynamik wachsender Gewebe wird durch mechanische Bedingungen beeinflusst, die u.a.~Anlass zu Zellbewegungen sein können. Wir entwickeln eine Kontinuumsbeschreibung der Gewebedynamik, die die mechanischen Spannungen und das Zellströmungsfeld auf großen Skalen beschreibt. Zellteilung und Apoptose wirken als Spannungsquellen, die in der Regel anisotrop sind. Indem wir die Erhaltungsgleichung für die Zellanzahldichte mit dynamischen Gleichungen für die Spannungsquellen kombinieren, zeigen wir, dass sich das Gewebe effektiv wie eine viskoelastische Flüssigkeit verhält, deren Relaxationszeit von Zellteilungs- und Apoptose-Raten abhängt. Wenn das Gewebe in einem gegebenen Volumen eingeschlossen ist, erreicht es einen homöostatischen Zustand, in dem Zellteilung und der Apoptose im Gleichgewicht sind. In diesem Zustand unterliegen die Zellen einer diffusiven Bewegung aufgrund der Stochastizität von Zellteilung und Apoptose. Wir berechnen den effektiven Diffusionskoeffizienten als Funktion der Gewebeparameter und vergleichen unsere Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Diffusion und als auch der Viskosität mit numerischen Simulationen solcher vielzelliger Systeme.
Die Berücksichtigung der extrazellulären Flüssigkeit als einer zweiten Materialkomponente erlaubt uns zu zeigen, dass eine endliche Permeabilität des Gewebes zusätzliche mechanische Effekte bedingt. Auf langer Zeitskalen bleibt die mechanische Reaktion des Gewebes auf externe Störungen auf einen Bereich beschränkt, dessen Größe vom Verhältnis der Gewebeviskosität zum Permeabilitätskoeffizienten abhängt. Die Zweikomponenten-Beschreibung erlaubt darüber hinaus eine klare Unterscheidung der verschiedenen Beiträge zum isotropen Teil der mechanischen Spannung, d.h., des hydrodynamischen und des von Zellen ausgeübten Drucks.
Zuletzt untersuchen wir die Dynamik einer Grenzfläche zwischen zwei verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines Gewebes, die durch Unterschiede in der mechanischen Kontrolle der effektiven Zellteilungsraten angetrieben wird. Mithilfe der Kombination einfacher analytischer Grenzfälle und numerischer Simulationen zeigen wir, dass zwei unterschiedliche Ausbreitungsmodi unterschieden werden können: ein diffusives Regime, in dem relative Flüsse die Expansion der stärker wachsenden Zellpopulation dominieren, sowie ein Regime, in dem die Grenzfläche durch konvektive Strömungen angetrieben wird. / Les organismes supérieurs se développent à partir d\'une seule cellule fécondée jusqu\'à l\'animal adulte. Les nombreux processus qui conduisent à la forme finale de l\'organisme sont connus sous le nom de morphogenèse, qui comprend notamment la croissance des tissus par des cycles répétés de division cellulaire. Alors que la croissance coordonnée des tissus est une condition nécessaire au développement des animaux, la division cellulaire excessive chez les animaux adultes est l\'ingrédient clé du cancer.
Dans cette thèse, nous étudions l\'organisation collective des cellules par division et mort cellulaire. La dynamique multicellulaire des tissus en croissance est influencée par des conditions mécaniques et peut donner lieu à des réarrangements ainsi qu\'à des mouvements cellulaires. Nous élaborons une description continue de la dynamique des tissus qui décrit la distribution des contraintes et le champ d\'écoulement des cellules sur de grandes échelles. La division cellulaire et l\'apoptose introduisent des sources de contraintes qui, en général, sont anisotropes. En combinant l\'équation de conservation du nombre de cellules avec des équations dynamiques des sources de contraintes, nous montrons que le tissu se comporte de manière effective comme un fluide viscoélastique avec un temps de relaxation fixé par les taux de division et d\'apoptose. Si le tissu est confiné dans un volume donné, il atteint un état homéostatique dans lequel division et apoptose s\'équilibrent. Dans cet état, les cellules subissent un mouvement diffusif aléatoire dû à la stochasticité de la division et de l\'apoptose. Nous calculons le coefficient de diffusion effectif en fonction des paramètres du tissu et comparons nos résultats concernant à la fois la diffusion et la viscosité à des simulations numériques de tels systèmes multicellulaires.
En introduisant un deuxième composant qui représente le liquide extracellulaire, nous montrons qu\'une perméabilité finie du tissu donne lieu à des effets mécaniques supplémentaires. Dans la limite des temps longs, la réponse mécanique du tissu à des perturbations extérieures est confinée à une région dont la taille dépend du rapport entre la viscosité tissulaire et le coefficient de frottement entre les cellules et le liquide extracellulaire. La description à deux composants permet en outre de distinguer clairement les différentes contributions à la partie isotrope de la contrainte mécanique, c\'est-à-dire la pression du fluide et la contrainte exercée par les cellules.
Finalement, nous étudions la propagation d\'une interface entre deux populations de cellules différentes, due à des différences dans le contrôle mécanique des taux de division et de mort cellulaire. En combinant de simples limites analytiques et des simulations numériques, nous distinguons deux modes de propagation différents de la population cellulaire la plus proliférante : un régime diffusif dans lequel les flux relatifs dominent l\'expansion, et un régime de propulsion dans lequel la prolifération domine et entraine des flux convectifs.
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Cellular interdependence and collective aspects of the epithelial phenotype : a quantitative and geometric analysis using optical gene activation / Interdépendance cellulaire et aspects collectifs du phénotype épithélial : une étude quantitative et géométrique par induction optique de gènesMiquel, Perrine 16 November 2016 (has links)
L’ensemble des tissus et des organismes vivants sont constitués de cellules dans lesquelles un certain nombre de décisions phénotypiques sont prises : division, différentiation, apoptose ou encore transformation. La biologie cellulaire s’est principalement concentrée sur la compréhension des déterminants moléculaires internes de ces décisions, mais il est important de considérer aussi l’existence de déterminants externes provenant des interactions intercellulaires qui sont essentielles à l’émergence de systèmes multicellulaires coordonnés. La compétition entre les déterminants internes et les déterminants externes est un aspect fondamental de la sociologie des communautés cellulaire menant à de possibles situations hautement individualisées ou, au contraire, à un effet collectif dominant. Ce travail de thèse a eu pour but de mettre en place une méthode permettant de mesurer la contribution relative de ces deux types de déterminants en les mettant en opposition. Pour cela, la stabilité collective d’un épithélium in vitro a été mise à l’épreuve grâce à l’induction hétérogène de la transition épithelio-mesenchymateuse (EMT) par le biais de la photoactivation du facteur de transcription Snail1. Les résultats principaux montrent que la réponse transcriptionelle de cellules induites à l’EMT dépend de la présence, ou non, de cellules avoisinantes non-induites. De la même manière, les cellules non-induites répondent de façon transcriptionelle à la présence de cellules induites. Ces effets de control mutuels introduisent la notion que la géométrie de la distribution d’une cause moléculaire donnée peut influencer la conséquence de cette même cause. Notre travail ouvre de nouvelle possibilités pour l’étude de la sociologie de communautés cellulaires hétérogènes, et une meilleure compréhension de phénomènes importants tel la suppression phénotypique ou encore les premiers instants de la carcinogenèse. / Tissues and organisms are built from cells in which important phenotype decisions are made: division, differentiation, apoptosis, and transformation. Cell biology has strongly focused on deciphering the internal molecular determinants of these decisions, but external information originating from intercellular interactions are key elements to coordinate multicellular physiology. The extent to which internal determinants dominate over external determinants or vice versa, is an essential feature of the sociology of cell communities, with possibly strong individualistic situations, or dominant collective effect. The present work was designed to set-up a method for assessing the relative contribution of internal vs. external determinant, by opposing these two classes of inputs. This is achieved by challenging the collective stability of an in vitro epithelium using the heterogeneous induction of the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) via the photoactivation of Snail1. The key results show that the transcriptional response of EMT-induced cells depends on the presence of non-induced cells in the culture. Conversely non-induced cells respond to the presence of induced cells. These mutual control effects lead to the notion that the geometry underlying the distribution of a given molecular cause strongly influences its consequence. Our work opens new perspectives for studying the sociology of heterogeneous cell communities, and better understand important phenomena such as phenotype suppression and or the onset of carcinogenesis.
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Compétition entre populations de cellules normales et transformées. / Competition between normal and transformed cell populations.Moitrier, Sarah 01 December 2017 (has links)
Lors du développement d’une tumeur au sein d’un tissu, les cellules cancéreuses se retrouvent entourées par les cellules saines. Les interactions entre ces deux types cellulaires, transformé et normal, jouent un rôle important dans le devenir de la tumeur, mais restent à ce jour mal comprises. L’objectif de cette thèse a été de mettre en place des systèmes in vitro qui permettent d’étudier les interactions entre une population de cellules normales et une population de cellules transformées.Nous avons tiré profit d’une lignée de cellules épithéliales sensibles à la lumière, élaborée par Olivier Destaing (IAB, Grenoble). Lorsqu’elles sont exposées à la lumière bleue, ces cellules suractivent la protéine Src, connue pour être surexprimée dans de nombreux cancers. Sinon, elles gardent un phénotype normal. L’utilisation de ces cellules, appelées « OptoSrc », combinée à un dispositif optique, permet de créer des tissus mosaïques dans lesquels le motif des cellules mutées est déterminé par le motif d’illumination bleue. Notre système présente plusieurs avantages : le contrôle dans le temps et dans l’espace du motif de cellules transformées, mais aussi l’activation graduelle et réversible de l’oncoprotéine.Nous avons montré qu’en illuminant dans le bleu un îlot circulaire de cellules au sein d’une monocouche OptoSrc, les cellules activées s’extrudent collectivement, donnant naissance à un agrégat tri-dimensionnel cohésif surplombant la monocouche. Nous pouvons contrôler la taille et le temps d’apparition de ce sphéroïde en ajustant respectivement l’aire éclairée et la fréquence d’illumination. De plus, ce phénomène d’extrusion collective est réversible lorsque le stimulus de lumière bleue s’arrête. Finalement, nous avons montré que la formation de cet agrégat s’accompagne d’une diminution des E-cadhérines à la membrane, et de l’apparition de la vimentine, pour les cellules éclairées. Nos résultats suggèrent qu'un groupe de cellules surexprimant la protéine Src, au sein d’une monocouche de cellules normales, subit une transition epithéliale- mesenchymateuse partielle. / During the development of a tumour in a tissue, the cancer cells are surrounded by healthy cells. The interactions between these two cell types, transformed and normal, play an important role in the tumour stability, but remain to this day poorly understood. The aim of this thesis was to establish in vitro assays to study the interactions between populations of normal and transformed cells.We benefited from a light-sensitive cell line, constructed by Olivier Destaing (IAB, Grenoble). When they are exposed to blue light, these cells overactivate the protein Src, which is known to be overexpressed in many cancers. Otherwise, they keep a normal phenotype. Using these cells, called “OptoSrc”, in combination with an optical setup, we are able to create mosaic tissues in which the pattern of mutated cells is determined by the blue illumination pattern. Our system has several advantages: a selective control in time and space of the group of transformed cells, and a gradual and reversible activation of the oncoprotein.We have shown that when we illuminate a circular islet of cells from a monolayer of OptoSrc cells, the activated cells were collectively extruded, resulting in a cohesive three-dimensional aggregate on top of the monolayer. We can control the size and appearance time of this spheroid by tuning, respectively, the area and frequency of illumination. Besides, this collective extrusion is reversible when the blue light stimulation is stopped. Finally, we have shown that the formation of this three-dimensional aggregate coincides with the loss of E-cadherin at the membrane, as well as the apparition of vimentin, for the illuminated OptoSrc cells. Our results suggest that a group of cells overexpressing the protein Src, in a monolayer of normal cells, undergoes a partial epithelial-to-mesenchymal transition.
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Mechanics of Growing Tissues: A Continuum Description ApproachRanft, Jonas M. 21 June 2012 (has links)
During development, higher organisms grow from a single fertilized egg cell to the adult animal. The many processes that lead to the eventual shape of the developed organism are subsumed as morphogenesis, which notably involves the growth of tissues by repeated rounds of cell division. Whereas coordinated tissue growth is a prerequisite for animal development, excessive cell division in adult animals is the key ingredient to cancer.
In this thesis, we investigate the collective organization of cells by cell division and cell death. The multicellular dynamics of growing tissues is influenced by mechanical conditions and can give rise to cell rearrangements and movements. We develop a continuum description of tissue dynamics, which describes the stress distribution and the cell flow field on large scales. Cell division and apoptosis introduce stress sources that, in general, are anisotropic. By combining cell number balance with dynamic equations for the stress source, we show that the tissue effectively behaves as a viscoelastic fluid with a relaxation time set by the rates of division and apoptosis. If the tissue is confined in a fixed volume, it reaches a homeostatic state in which division and apoptosis balance. In this state, cells undergo a diffusive random motion driven by the stochasticity of division and apoptosis. We calculate the effective diffusion coefficient as a function of the tissue parameters and compare our results concerning both diffusion and viscosity to simulations of multicellular systems.
Introducing a second material component that accounts for the extracellular fluid, we show that a finite permeability of the tissue gives rise to additional mechanical effects. In the limit of long times, the mechanical response of the tissue to external perturbations is confined to a region of which the size depends on the ratio of tissue viscosity and cell-fluid friction. The two-component description furthermore allows to clearly distinguish the different contributions to the isotropic part of the mechanical stress, i.e., the fluid pressure and the stress exerted by cells.
Last but not least, we study the propagation of an interface between two different cell populations within a tissue driven by differences in the mechanical control of the rates of cell division and apoptosis. Combining simple analytical limits and numerical simulations, we distinguish two different modes of propagation of the more proliferative population: a diffusive regime in which relative fluxes dominate the expansion, and a propulsive regime in which the proliferation gives rise to dominating convective flows. / Die Entwicklung höherer Organismen beginnt mit einer einzelnen befruchteten Eizelle und endet beim erwachsenen Tier. Die vielen Prozesse, die zur endgültigen Form des entwickelten Organismus führen, werden als Morphogenese zusammengefasst; diese umfasst insbesondere das Wachstum von Geweben durch wiederholte Zellteilungszyklen. Während koordiniertes Gewebewachstum eine Voraussetzung normaler Entwicklung ist, führt übermäßige, unkontrollierte Zellteilung letztlich zu Krebs.
In dieser Arbeit untersuchen wir den Einfluss von Zellteilung und Zelltod auf die Organisation von Zellen in Geweben. Die Dynamik wachsender Gewebe wird durch mechanische Bedingungen beeinflusst, die u.a.~Anlass zu Zellbewegungen sein können. Wir entwickeln eine Kontinuumsbeschreibung der Gewebedynamik, die die mechanischen Spannungen und das Zellströmungsfeld auf großen Skalen beschreibt. Zellteilung und Apoptose wirken als Spannungsquellen, die in der Regel anisotrop sind. Indem wir die Erhaltungsgleichung für die Zellanzahldichte mit dynamischen Gleichungen für die Spannungsquellen kombinieren, zeigen wir, dass sich das Gewebe effektiv wie eine viskoelastische Flüssigkeit verhält, deren Relaxationszeit von Zellteilungs- und Apoptose-Raten abhängt. Wenn das Gewebe in einem gegebenen Volumen eingeschlossen ist, erreicht es einen homöostatischen Zustand, in dem Zellteilung und der Apoptose im Gleichgewicht sind. In diesem Zustand unterliegen die Zellen einer diffusiven Bewegung aufgrund der Stochastizität von Zellteilung und Apoptose. Wir berechnen den effektiven Diffusionskoeffizienten als Funktion der Gewebeparameter und vergleichen unsere Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Diffusion und als auch der Viskosität mit numerischen Simulationen solcher vielzelliger Systeme.
Die Berücksichtigung der extrazellulären Flüssigkeit als einer zweiten Materialkomponente erlaubt uns zu zeigen, dass eine endliche Permeabilität des Gewebes zusätzliche mechanische Effekte bedingt. Auf langer Zeitskalen bleibt die mechanische Reaktion des Gewebes auf externe Störungen auf einen Bereich beschränkt, dessen Größe vom Verhältnis der Gewebeviskosität zum Permeabilitätskoeffizienten abhängt. Die Zweikomponenten-Beschreibung erlaubt darüber hinaus eine klare Unterscheidung der verschiedenen Beiträge zum isotropen Teil der mechanischen Spannung, d.h., des hydrodynamischen und des von Zellen ausgeübten Drucks.
Zuletzt untersuchen wir die Dynamik einer Grenzfläche zwischen zwei verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines Gewebes, die durch Unterschiede in der mechanischen Kontrolle der effektiven Zellteilungsraten angetrieben wird. Mithilfe der Kombination einfacher analytischer Grenzfälle und numerischer Simulationen zeigen wir, dass zwei unterschiedliche Ausbreitungsmodi unterschieden werden können: ein diffusives Regime, in dem relative Flüsse die Expansion der stärker wachsenden Zellpopulation dominieren, sowie ein Regime, in dem die Grenzfläche durch konvektive Strömungen angetrieben wird. / Les organismes supérieurs se développent à partir d\'une seule cellule fécondée jusqu\'à l\'animal adulte. Les nombreux processus qui conduisent à la forme finale de l\'organisme sont connus sous le nom de morphogenèse, qui comprend notamment la croissance des tissus par des cycles répétés de division cellulaire. Alors que la croissance coordonnée des tissus est une condition nécessaire au développement des animaux, la division cellulaire excessive chez les animaux adultes est l\'ingrédient clé du cancer.
Dans cette thèse, nous étudions l\'organisation collective des cellules par division et mort cellulaire. La dynamique multicellulaire des tissus en croissance est influencée par des conditions mécaniques et peut donner lieu à des réarrangements ainsi qu\'à des mouvements cellulaires. Nous élaborons une description continue de la dynamique des tissus qui décrit la distribution des contraintes et le champ d\'écoulement des cellules sur de grandes échelles. La division cellulaire et l\'apoptose introduisent des sources de contraintes qui, en général, sont anisotropes. En combinant l\'équation de conservation du nombre de cellules avec des équations dynamiques des sources de contraintes, nous montrons que le tissu se comporte de manière effective comme un fluide viscoélastique avec un temps de relaxation fixé par les taux de division et d\'apoptose. Si le tissu est confiné dans un volume donné, il atteint un état homéostatique dans lequel division et apoptose s\'équilibrent. Dans cet état, les cellules subissent un mouvement diffusif aléatoire dû à la stochasticité de la division et de l\'apoptose. Nous calculons le coefficient de diffusion effectif en fonction des paramètres du tissu et comparons nos résultats concernant à la fois la diffusion et la viscosité à des simulations numériques de tels systèmes multicellulaires.
En introduisant un deuxième composant qui représente le liquide extracellulaire, nous montrons qu\'une perméabilité finie du tissu donne lieu à des effets mécaniques supplémentaires. Dans la limite des temps longs, la réponse mécanique du tissu à des perturbations extérieures est confinée à une région dont la taille dépend du rapport entre la viscosité tissulaire et le coefficient de frottement entre les cellules et le liquide extracellulaire. La description à deux composants permet en outre de distinguer clairement les différentes contributions à la partie isotrope de la contrainte mécanique, c\'est-à-dire la pression du fluide et la contrainte exercée par les cellules.
Finalement, nous étudions la propagation d\'une interface entre deux populations de cellules différentes, due à des différences dans le contrôle mécanique des taux de division et de mort cellulaire. En combinant de simples limites analytiques et des simulations numériques, nous distinguons deux modes de propagation différents de la population cellulaire la plus proliférante : un régime diffusif dans lequel les flux relatifs dominent l\'expansion, et un régime de propulsion dans lequel la prolifération domine et entraine des flux convectifs.
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