L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est la forme la plus fréquente de néoplasme de cet organe puisqu’il représente environ 90% de toutes les tumeurs pancréatiques et constitue l'une des principales causes de décès par cancer chez l’Homme. Le taux de survie à 5 ans n’est que de 6%. L'une des raisons à cela est que, au début du développement du cancer du pancréas, il n'y a pas de symptômes, et donc la majorité des cas sont diagnostiqués à des stades tardifs métastatiques ou invasifs pour lesquels une intervention chirurgicale n’est plus possible. Il a été montré que les cellules du cancer du pancréas présentent plusieurs mutations génétiques qui conduisent à la prolifération incontrôlée des cellules, ainsi qu’à l'évasion de l'apoptose. Les changements de concentration du Ca2+ cytosolique jouent un rôle central dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux, et la perturbation des mécanismes de régulation de l'homéostasie du Ca2+ conduit à une grande variété de pathologies graves, dont le cancer. C’est notamment le cas pour les canaux calciques de type SOC, qui régulent une variété de processus cellulaires dépendants du calcium. Cependant, bien que le rôle du Ca2+ et des canaux calciques soit bien établi dans de nombreuses voies de signalisation de différents types cellulaires, les informations sur le rôle des canaux calciques dans le PDAC sont limitées. Donc, l'identification de la nature moléculaire ainsi que des fonctions des canaux calciques revêt une grande importance dans ces cellules car elle pourrait à termes fournir de nouvelles approches relatives au traitement du cancer du pancréas par le ciblage des processus dépendants du calcium. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) representing the most prevalent pancreatic neoplasm accounting for about 90% of all pancreatic tumors, is one of the leading causes of cancer death in men and women. The current five-year relative survival rate is about 6% . One of the reasons of this is that early stage pancreatic cancer usually has no symptoms and thus the majority of cases are diagnosed at the late metastatic or invasive stages which are not suitable for surgery. Pancreatic cancer cells have been shown to exhibit a number of genetic mutations leading to uncontrolled cell proliferation, as well as evasion of programmed cell death (apoptosis). Changes in the cytosolic free Ca2+ concentration, play a central role in many fundamental cellular processes and disturbance of the Ca2+ homeostasis regulatory mechanisms leads to a vast variety of severe pathologies, including cancer. Among these, store-operated calcium channels (SOCs) have been shown to regulate a variety of calcium dependent cellular processes altered in different cancers. However, although the role of Ca2+ and calcium-permeable channels is well established in many signaling pathways in a variety of cell types, the information of the role of calcium-permeable channels in PDAC cells is limited. Therefore, identification of the molecular nature as well as functions of calcium-permeable channels in these cells is of great importance as it can reveal novel approaches for treating pancreatic cancer through targeting calcium-dependent processes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le diabète de type 2 représente un problème socio-économique important dans le monde et particulièrement en Amérique du Nord où l'on estime que les dépenses des soins de santé pour le diabète seul se chiffrent à 100 milliard de dollars par année aux États-Unis. Le diabète de type 2 est souvent associé à l'obésité et l'incidence de ces deux désordres métaboliques n'a cessé de croître au cours des dernières années, tout en touchant de plus en plus de personnes en bas âge. Le lien entre le diabète et l'obésité fait de plus en plus l'objet d'études. On sait que dans l'étiologie du diabète de type 2 associée à l'obésité, les acides gras à longues chaînes carbonées (AGLC) pourraient initialement participer au phénomène de compensation par la cellule pancréatique β de la résistance à l'insuline en augmentent d'une part la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et en stimulant d'autre part la prolifération des cellules pancréatiques β. En revanche, de hauts niveaux d' AGLC en circulation sur de plus longues périodes semblent être néfastes pour la cellule pancréatique 13. Afin de mieux comprendre les changements phénotypiques de la cellule pancréatique β induits par les AGLC, nous avons étudié dans la lignée cellulaire INS-1, l'effet de deux acides gras abondants de la diète (l'oléate et le palmitate) sur l'expression de certains gènes à réponse précoce ainsi que sur l'activité du facteur de transcription AP-1. Nous avons aussi essayé de déterminer si l'expression de c-fos corrèle avec la prolifération des cellules β (INS-1) afin de tester l'hypothèse selon laquelle ce gène à réponse précoce pourrait être impliqué dans un possible effet prolifératif des acides gras. Nous avons de plus étudié l'effet de l'oléate et du palmitate sur la voie de transduction de signaux de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K), une cascade signalétique activée en réponse à de nombreux facteurs de croissance dans divers types cellulaires. Enfin, nous avons étudié l'effets des deux acides gras sur l'activité de liaison à l' ADN du facteur de transcription PDX-1. PDX-1 est impliqué dans l'expression du gène de l'insuline ainsi que de certains gènes importants pour le transport et le métabolisme du glucose dans la cellule pancréatique β. Nous démontrons dans cette étude que l'oléate et le palmitate induisent les gènes à réponse précoce c-fus et nur-77. Les deux acides gras causent une accumulation de la protéine c-FOS et augmentent la liaison à l'ADN du complexe AP-1. Toutefois, seul l'oléate augmente la prolifération de la cellule INS-1. De plus, l'effet prolifératif de l'oléate corrèle avec l'activation de la PI-3K et l'augmentation de la liaison de PDX-1 à l' ADN. Les résultats indiquent que l'induction de c-fos et l'augmentation de l'activité de liaison à l'ADN du complexe AP-1 en réponse à l'oléate et au palmitate ne corrèlent pas strictement avec les mesures de prolifération cellulaire. On peut émettre l'hypothèse que le palmitate pourrait avoir des actions distinctes de l'oléate, par exemple pro-apoptotique, ne permettant pas au complexe AP-1 actif de promouvoir la prolifération des cellules β (INS-1 ). Ces résultats suggèrent que les acides gras, en plus de jouer un rôle de substrats métaboliques et de réserve d'énergie, modulent l'activation de cascades de transduction de signaux et l'expression de gènes à réponse précoce pouvant à leur tour réguler l'expression de certains gènes cibles impliqués dans la pathogénèse du diabète de type 2.