Steroid sulfatase (STS) catalyzes the desulfation of sulfated steroids such as estrone sulfate to the corresponding steroid such as estrone. Inhibitors of STS are believed to have potential for treating estrogen-dependent breast cancer. A new class of potential irreversible suicide inhibitors of STS, based on aryl sulfates bearing a monofluoromethyl or difluoromethyl group ortho to the sulfate group, was synthesized. Key to the success of these syntheses was the use of new sulfation methodology recently developed in the Taylor group. A new and efficient route to 4-formyl estrone, a time-dependent, irreversible STS inhibitor, is also reported. Several new classes of potential, reversible STS inhibitors were synthesized. These compounds are analogs of known STS substrates in which the sulfate group is replaced with an ???,??????-difluoromethylenesulfonamide group, a boronic acid group or a sulfinic acid group. We also report the synthesis of estrone sulfate analogs that bear a carboxylate moiety at the 17-position and a sulfate surrogate at the 3-position. It is anticipated that these compounds will inhibit STS by interacting with Arg98 which lies at the periphery of the active site. Key to the success of this synthesis was the use of the t-butyl group as a protecting group for the 2-position of estrone. Finally, our preliminary investigations into the synthesis of a new class of chiral electrophilic fluorinating agents are presented. These reagents are based on a chiral binaphthyl sulfonimide scaffold and are expected to be capable of performing enantioselective electrophilic fluorinations. Such reagents may be useful in synthesizing organofluorines of biological significance including STS inhibitors.

Metamaterials are a class of artificial material, known to produce electromagnetic (EM) responses not found in nature due to their engineered subwavelength structure. In this thesis very thin subwavelength meshes are utilised to form layered metamaterials. The EM characteristics of the transmission and reflection response from these materials, including the polarisation converting behaviour, are explored to further understanding and develop structures to exploit and control the propagation of microwave radiation. Original experimental studies are presented across two sections; the first examines the response of stacks assembled from metallic meshes and dielectric plates; the second explores a rotated layered structure formed of square symmetric elements in a square subwavelength array that demonstrates chirality through evanescent coupling of the near fields. When metallic meshes are excited with EM radiation below the cut off frequency, only evanescently decaying fields are supported in the holes. By combining these subwavelength metallic meshes with dielectric plates in different arrangements, remarkably wide bands of high transmission and low reflection may be observed. The non-interacting resonant modes allow the response to be tuned through a suitable choice of the metallic mesh geometry and the properties of the dielectric. Further the low frequency band edge and the bandwidth are not dependent on the number of unit cells in the stack; but are dependent on the properties of the unit cell. The second section demonstrates ``evanescent handedness'' proposed as a new type of chirality. Two subwavelength square arrays of square elements are rotated with respect to one another. When the rotated arrays are positioned far from one another in the propagation direction, each acts as an effective medium layer. However when placed in close proximity the structure is shown to rotate the plane of polarisation of the incident radiation. All these mesh based structures share the property of producing an EM response that is tunable by design, allowing a structure to be tailored to a specific application.

FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / Sete novos precursores de a-aminoÃcidos foram preparados atravÃs da reaÃÃo de alquilaÃÃo do acetoamidocianoacetato de etila 112 utilizando bromo-hexano, cloreto de benzila, brometo de alila, 9-(clorometil)-antraceno, brometo de 3-nitrobenzila, brometo de 4-nitrobenzila, brometo de 4- metoxibenzila e brometo de 2-metilnaftaleno como agentes alquilantes via CatÃlise de TransferÃncia de Fase (CTF). Tais reaÃÃes foram realizadas a 70oC, utilizando cloreto de benziltributilamÃnio como catalisador. ApÃs 5h de reaÃÃo, foram obtidos os compostos 113a-h com rendimentos que variaram de moderados a bons (24-74%), (Esquema I). A reaÃÃo de alquilaÃÃo do acetoamidocianoacetato de etila 112 com cloreto de benzila foi realizada utilizando os seguintes catalisadores quirais: Brometo de N-benzilmetilefedrÃnio (31a), Cloreto de (8R,9S)-N-9-metilantracenilcinchonidÃnio (34b), Cloreto de (8S,9R)-N-9-metilantracenilquinÃnio (34a), Cloreto de (8R,9S)-N-benzilmetilcinchonidÃnio (32b), Brometo de N-(benzilmetil)-O-alil-efedrÃnio (31g), Cloreto de (8S,9R)-NbenzilmetilcinchonÃnio (33b), Brometo de N-(9-metilantracenil)-O-alilcinchonidÃnio (34e) e Cloreto de (8S,9R)-N-9-metilantracenilcinchonÃnio (34d). NÃo foi observada induÃÃo assimÃtrica para as reaÃÃes utilizando os catalisadores supracitados na produÃÃo do precursor de a-aminoÃcido 113b. Ainda que nÃo tenha ocorrido induÃÃo assimÃtrica, bons rendimentos (83%) foram obtidos com os catalisadores 34e e 34d. Com base nos resultados obtidos a partir do programa de modelagem molecular Gaussian 03 foi possÃvel propor um modelo de aproximaÃÃo enolato-catalisador que justifica a falta de induÃÃo assimÃtrica observada com a utilizaÃÃo dos catalisadores quirais testados.a-aminoÃcidos 114 foram obtidos a partir dos precursores 113 atravÃs de hidrÃlise Ãcida, em rendimentos que variaram de moderados a bons (68-93%), (Esquema II). / Seven novel a-aminoacids precursors were prepared by the alkylation reaction of ethyl acetamidocyanoacetate 112 using bromohexane, benzyl chloride, allyl bromide, 9-(chloro-methyl)antracene, 3-nitrobenzyl bromide, 4-nitrobenzyl bromide, 4-metoxibenzyl bromide and 2-methyl-naphtyl bromide as alkylating agents via Phase Transfer Catalysis (PTC). These reaction were performed at 70oC using benzyltributyl ammonium chloride as catalyst. After 5h, compounds 113a-h were obtained in moderated to good yields (24-74%), Scheme I. The alkylation reaction of ethyl acetamidocyanoacetate 112 with benzyl chloride was carried out using chiral catalysts phase transfer as: Nbenzylmethylephedrinium bromide (31a), (8R,9S)-N-9-methylantracenylcinchonidinium chloride (34b), (8S,9R)-N-9-methylantracenylquininium chloride (34a), (8R,9S)-Nbenzylmethylcinchonidinium chloride (32b), N-(benzilmethyl)-O-allylephedrinium bromide (31g), (8S,9R)-N-benzylmethylcinchoninium chloride (33b), N-(9-methylantracenyl)-O-allyl-cinchonidinium bromide (34e) and (8R,9S)-N-9-methylantracenylcinchoninium chloride (34d). No asymmetric induction was observed using the aforementioned catalysts for the production of a-aminoacid optically active precursor 113b. Although no asymmetric induction was observed, good yields (83%) were obtained with catalysts 34e and 34d.Based on the data obtained from molecular modeling program Gaussian 03, it was possible to propose a model for the enolate-catalyst pair, that is in accordance with the lack of asymmetric induction for the reactions performed in the presence of the chiral catalysts. a-aminoacids 114 were obtained from precursors 113 by acid hydrolysis with moderate to good yields (68-93%), (Scheme II).

Medium-sized organic ring synthesis poses a seemingly insurmountable challenge, and because of this it is a field under immense investigation. Heterocyclic containing medium-sized rings are common structural motifs in nature, which has caused researchers to investigate their potential biological activity and properties as materials. This research focused on the grand challenge of medium-sized heterocyclic ring synthesis, providing the synthesis community with new tools to generate these highly evasive products, while elucidating energetic and geometric properties of one of Nature's least understood organic ring systems. Cobalt(II)-Amidoporphyrins, [Co(D2-Por)], are an emerging class of metalloradical catalysts (MRC) which can facilitate a wide range of atom and group transfer reactions. A strategy was employed using [Co(D2-Por)] to carry out an intramolecular C-H amination reaction using sulfamoyl azides as the radical nitrene source to aminate the highly reactive aldehydic C-H bond. This newfound reaction allowed for the generation of previously unobtainable medium-sized heterocycles, which surprisingly provided a racemic mixture of chiral medium-sized rings. A wide array of chiral amidoporphyrins including meso-heteroatom containing porphyrins were synthesized as well during the course of research to probe their potential as new chiral ligands for the emerging field of cobalt(II)-amidoporphyrin catalyzed MRC system. A practical synthetic scheme was discovered employing the highly selective Zn(II)-bromoporphyrin synthon to generate a new library of chiral amidoporphyrin ligands for the MRC system through well-established cross-coupling methodologies.

Synthèse de complexes du ruthénium(II) comportant un ligand chiral Base de Tröger bisphénanthroline et étude de leurs comportements en présence d’ADN. Résumé Dans la recherche de traitements thérapeutiques spécifiques, l’ADN, centre de stockage de l’information génétique, occupe une place privilégiée. Dans ce cadre, le service de Chimie Organique et Photochimie s’est focalisé sur l’étude de l’interaction des complexes polyazaaromatiques du Ru(II) avec la double hélice. La mise au point de nouveaux ligands ou la fonctionnalisation de ligands existants permet de moduler tant les propriétés photophysiques des complexes que leur interaction avec l’ADN. Dans cette optique, notre thèse de doctorat consiste à développer deux nouveaux complexes de Ru(II) contenant un ligand chiral Base de Tröger bisphénanthroline (BTphen2) : le [Ru(phen)2BTphen2]2+ et le [Ru(TAP)2BTphen2]2+. L’objectif de ce travail consiste plus particulièrement à examiner l’influence de la chiralité et de la structure particulière du ligand BTphen2 sur l’interaction des complexes résultants avec l’ADN. La première partie de ce travail a été consacrée à l’étude du [Ru(phen)2BTphen2]2+. Trois des quatre stéréoisomères du [Ru(phen)2BTphen2]2+ (les complexes Lambda-R, Lambda-S et Delta-S) ont été isolés pour la première fois avec une pureté optique acceptable à l’aide d’une nouvelle stratégie de synthèse basée sur l’utilisation de blocs de construction optiquement purs. La caractérisation de chacun de ces stéréoisomères par RMN1H et dichroïsme circulaire a ensuite permis de lever toute ambiguïté concernant leur stéréochimie. L’étude des différents stéréoisomères du [Ru(phen)2BTphen2]2+ seuls en solution a montré que l’introduction du ligand BTphen2 modifie les propriétés du complexe par rapport au complexe parent [Ru(phen)3]2+ (allongement de la durée de vie de l’état électronique excité, déplacement bathochrome des maxima d’émission et d’absorption). Par contre, la chiralité du complexe n’induit quant à elle aucune différence significative au niveau des propriétés photophysiques des différents stéréoisomères. L’étude du [Ru(phen)2BTphen2]2+ en présence d’ADN de thymus de veau a montré que, contrairement au complexe [Ru(phen)3]2+, l’intercalation partielle d’un des ligands phénanthrolines du complexe entre les paires de base de l’ADN est empêchée par la structure coudée du BTphen2. D’autre part, l’introduction du BTphen2 augmente l’affinité du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ pour la double hélice par rapport au complexe [Ru(phen)3]2+. La chiralité du [Ru(phen)2BTphen2]2+ influence fortement l’interaction du complexe avec l’ADN-B. Ainsi, la quantification des modifications d’intensité d’émission des différents stéréoisomères en présence d’ADN a permis de mettre en évidence une grande sélectivité d’interaction. Ces études montrent que si la chiralité du centre métallique assure une influence prépondérante dans la stéréosélectivité d’interaction des différents stéréoisomères, cette dernière est néanmoins exacerbée en présence du ligand BTphen2. Ainsi, comme pour la majorité des complexes, le [Ru(phen)2Btphen2]2+ présente une énantiosélectivité d’interaction avec l’ADN-B en faveur des isomères de centre métallique Delta. Par contre, l’introduction du ligand BTphen2 engendre une différence d’affinité entre les stéréoisomères Delta et Lambda plus de 30 fois supérieure à celle observée pour le [Ru(phen)3]2+ ou d’autres complexes de ruthénium(II). La chiralité du ligand BTphen2 se traduit principalement par une différence d’orientation entre la sous-unité phénanthroline non complexée de la BTphen2 (phen’) et le ligand phénanthroline qui lui fait face. Cette différence d’orientation des sous-unités phen’ et phen influence l’adsorption du complexe dans les sillons de la double hélice. Ainsi, lorsque l’on conserve une chiralité identique pour le centre métallique, les stéréoisomères présentant deux sous-untités phen’ et phen sécantes (le Delta-R ou le Lambda-S) s’adsorbent plus profondément dans les sillons de l’ADN que les isomères avec des sous-unités parallèles (le Delta-S ou le Lambda-R). La deuxième partie de cette thèse est consacrée à l’étude du complexe [Ru(TAP)2BTphen2]2+. La substitution des deux ligands phénanthrolines du [Ru(phen)2BTphen2]2+ par des ligands tétraazaphénanthrènes (TAP) permet l’obtention d’un nouveau complexe qui devrait être capable de photoréagir avec l’ADN. Une méthode de synthèse non-stéréosélective a été mise au point pour le [Ru(TAP)2BTphen2]2+ et une attribution du spectre RMN1H a été proposée pour le produit brut isolé en fin de synthèse. D’importantes modifications dans les spectres RMN1H, ESMS et dans les durées de vie d’émission sont apparues lors de la purification du brut de synthèse. Ces modifications sont attribuées à (i) une résolution diastéréoisomérique partielle du brut de synthèse lors de sa purification et (ii) un quenching intramoléculaire du complexe excité pouvant engendrer une dégradation partielle du complexe. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons tenté de mettre en évidence la présence d’un transfert d’électron intramoléculaire responsable de la photo-dégradation du [Ru(TAP)2BTphen2]2+ et de l’irréversibilité de l’onde d’oxydation observée dans le voltampérogramme du [Ru(phen)2BTphen2]2+. Ce transfert d’électron intramoléculaire pourrait s’effectuer d’un azote du pont méthanodiazocine vers le centre RuIII du complexe [Ru(TAP)2BTphen2]2+ excité ou vers le centre RuIII du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ oxydé. Si des premières études en photolyse éclair laser tendent à appuyer l’hypothèse d’un transfert d’électron intramoléculaire au sein du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ oxydé, celles-ci doivent cependant encore être approfondies avant toute conclusion définitive.

Jusqu’à très récemment, les catalyseurs pour la synthèse asymétrique étaient limités aux enzymes et aux complexes de coordination. Depuis les années 2000, une troisième approche a vu le jour: l’organocatalyse asymétrique. Il est assez surprenant de constater que parmi la multitude de catalyseurs organiques développés chaque année, une minorité d’entre eux seulement est basée sur de nouveaux squelettes chiraux. En effet, l’introduction d’une nouvelle entité chirale pourrait mener à la découverte de nouvelles combinaisons de substrats ainsi qu’à de nouvelles réactions catalytiques hautement stéréosélectives. C’est pourquoi, nous nous sommes proposé de préparer une série de nouveaux catalyseurs organiques bifonctionnels incluant des fonctions thiourées et basée sur le squelette chiral de la base de Tröger. L’accès aux dérivés énantiopures de la base de Tröger reste un défi majeur. C’est pourquoi, nous avons décidé de mettre au point une méthode efficace et prévisible, pour la résolution des analogues de la base de Tröger. Dans la mesure où l’élaboration d’une telle méthode nécessite un grand nombre de molécules, nous avons synthétisé une série de dérivés de la base de Tröger. La condensation d’anilines variablement substituées avec du paraformaldehyde dans de l’acide trifluoroacétique a été étudiée, conduisant à la synthèse d’analogues symétriques de la base de Tröger. L’utilisation de paraformaldehyde n’étant pas compatible avec tous les groupements fonctionnels, d’autres voies de synthèse ont également été explorées. Ainsi, des dérivés amino et cyano ont été préparés par l’intermédiaire de réactions organométalliques. Ensuite, une voie de synthèse menant aux analogues non-symétriques de la base de Tröger a été mise au point. Finalement, une série de dérivés présentant un pont –NCH2CH2N- a été préparée. La résolution de l’ensemble des composés a été systématiquement étudiée par chromatographie sur la phase stationnaire chirale commerciale Whelk O1. Des relations structure vs. énantioséléctivité ont pu être établies permettant de prédire la séparation par notre méthode. Une corrélation entre l’ordre d’élution et la configuration absolue a également pu être mise en évidence. Enfin, l’activité catalytique des dérivés thiourées de la base de Tröger a été évaluée dans la réaction d’addition de Michael de différents dérivés de l’acide malonique au trans-nitrostyrene. Compte tenu de la faible basicité de la base de Tröger, il a été démontré que l’issue de la réaction est fortement dépendante du pKa du nucléophile. De plus, aucune stéréosélectivité n’a pu être mise en évidence dans cette réaction d’addition.

Elementary particles form hadrons through the strong interaction; one interpretation of a possible hadron bound-state is a hybrid meson which is composed of a quark-antiquark pair and gluonic content. Non-exotic hybrid mesons share spin <i>J</i>, parity <i>P</i> and charge conjugation <i>C</i> quantum numbers with quark-antiquark states while exotic hybrids do not. Aspects of particle physics, strong interactions, and quantum field theory necessary for calculating the correlation function for a hybrid meson will be reviewed. In particular, the perturbative part of the correlation function for a hybrid meson with <i>J</i>^PC=1^-- will be formulated in terms of Feynman rules and diagrams and calculated to next-to-leading order in the light (massless) quark case. Assuming the hybrid current renormalizes multiplicative, the next-to-leading order effects are found to be large, and are potentially important for future determinations of the light-quark non-exotic hybrid meson.

Elementary particles form hadrons through the strong interaction; one interpretation of a possible hadron bound-state is a hybrid meson which is composed of a quark-antiquark pair and gluonic content. Non-exotic hybrid mesons share spin <i>J</i>, parity <i>P</i> and charge conjugation <i>C</i> quantum numbers with quark-antiquark states while exotic hybrids do not. Aspects of particle physics, strong interactions, and quantum field theory necessary for calculating the correlation function for a hybrid meson will be reviewed. In particular, the perturbative part of the correlation function for a hybrid meson with <i>J</i>^PC=1^-- will be formulated in terms of Feynman rules and diagrams and calculated to next-to-leading order in the light (massless) quark case. Assuming the hybrid current renormalizes multiplicative, the next-to-leading order effects are found to be large, and are potentially important for future determinations of the light-quark non-exotic hybrid meson.

Phosphotriesterase (PTE) is a zinc metalloenzyme that catalyzes the hydrolysis of organophosphorus compounds. Metal ion roles during binding and catalysis are probed by comparing the kinetic properties of Zn/Zn, Cd/Cd, and Zn/Cd PTE with a variety of phosphate trisesters. The metal in the &#945;-site of the binuclear metal center modulates the pKa values determined from pH-rate profiles. These results suggest that the &#945;-metal is responsible for activating the nucleophilic hydroxide. In an effort to determine the function of the &#946;-metal, the kinetic parameters for diethyl p-chlorophenyl thiophosphate are compared with diethyl p-chlorophenyl phosphate. The thiophosphate substrate is hydrolyzed 20 to 100-times faster than the phosphate substrate for Zn/Zn, Cd/Cd, and Zn/Cd PTE. When Cd2+ occupies the &#946;-site, the inverse thio effect increases which suggests polarization by the &#946;-metal on the phosphoryl oxygen or sulfur bond. The catalytic roles of Asp 233, His 254, and Asp 301 are determined by comparing the kinetic parameters of a series of alanine and asparagine mutations with paraoxon and diethyl p-chlorophenyl phosphate. The increased rate of hydrolysis for diethyl p-chlorophenyl phosphate with the mutants is consistent with the existence of a proton relay system from Asp 301 to His 254 to Asp 233. A detailed mechanism for the hydrolysis of organophosphates by PTE has been proposed. PTE hydrolyzes a number of chiral organophosphorus esters. The pKa of the leaving group phenol is altered for a series of chiral phosphate, phosphonate, and phosphinate esters. The stereoselectivity of wild-type, G60A, and I106G/F132G/H257Y PTE is enhanced as the pKa value of the leaving group phenol increases for phosphate, phosphonate, and phosphinate esters. In addition to improving the stereoselectivity of phosphotriesterase, mutations that affect the size of the active site of PTE are screened to identify a mutant enzyme that preferentially hydrolyzes the opposite isomer of wild-type PTE. The rate constants and stereoselectivity ratios for a number of active site mutants have been determined. H254Y/L303T PTE reverses the stereoselective preference of phosphonate and phosphinate substrates. The PTE stereoselectivity of O-methyl, O-phenyl acetylphenyl phosphate is reversed 970-fold by I106G/F132G/H257Y. A reversal mutant was resolved for phosphate, phosphonate, and phosphinate esters.

This dissertation concerns the syntheses and characterization of supramolecules with quadruply bonded Mo2 4+ units, Mo2(DAniF)3 + (DAniF = N,N'-di-p-anisylformamidinate) or cis- Mo2(DAniF)2 2+, and chiral organometallic Rh2 4+ units, including racemic cis-Rh2(C6H4PPh2)2 2+ and pure enantiomers of cis-Rh2(C6H4PPh2)2 2+. Molecular pairs of dimolybdenum units in which Mo2(DAniF)3 + units are linked by cyclic diamidate anions or dioxolene anions have been investigated. Linkers impact the electronic communication between the dimetal units in various ways. The symmetry and the energy of the frontier orbitals of the linker are among the factors which influence significantly the properties of the molecular pairs. Nature has provided us a great opportunity to study quantitatively the equilibrium between neutral supramolecules with cis-Mo2(DAniF)2 2+ units. Studies of the concentrationdependent and temperature-dependent equilibria between a molecular triangle and square as well as a molecular loop and triangle using 1H and 19F NMR spectra provide quantitative values for the thermodynamic equilibrium constant K, as well as ∆Hº, and ∆Sº for the equilibria. The synthesis and characterization supramolecular compounds containing chiral cis- Rh2(C6H4PPh2)2 2+ units, including three racemic triangles and pure enantiomers of three triangles, a carceplex with T symmetry and two loops are also presented.