Ce travail de thèse porte sur l’étude des mécanismes et des bilans de transfert des pesticides vers les cours d’eau sur deux bassins versants agricoles emboités, de tailles différentes en Gascogne (Sud Ouest de la France) : la Save à Larra (1110 km2).et le Montoussé (3,28 km2) à Auradé. Dans cette région, les pratiques d’une agriculture intensive conduisent à des risques importants pour les ressources en eau, notamment pendant les périodes de crue. C’est pour cela que nous avons porté une attention particulière dans cette étude à ces événements au cours desquels une grande quantité de contaminants sont transportés par les cours d’eau. Quatorze molécules de pesticides (herbicides et fongicides) largement utilisées sur ces bassins versants ont été étudiées grâce à un échantillonnage intensif, notamment en périodes de crue, durant deux années hydrologiques (2007/2008 et 2008/2009). La majorité des molécules étudiées présentent des concentrations qui dépassent les limites autorisées par l’Union Européenne pour l’eau potable (0.1 μg.L-1 pour chaque molécule et 0.5 μg.L-1 pour l’ensemble des molécules), notamment en périodes de crue. L’analyse des hystérésis mises en évidence sur les relations entre les concentrations (pesticides, MES, COD, POC) et les débits du cours d’eau permet de mieux comprendre les mécanismes de transfert des pesticides et de leurs paramètres de contrôle. Ces hystérésis montrent pour un même débit des concentrations différentes en montée et en descente de crue ; elles peuvent être dextres (sens des aiguilles d’une montre) ou senestres (sens inverse) suivant l’origine des molécules et l’écoulement responsable de leur transfert des sols vers les eaux. C’est pourquoi nous avons procédé dans cette étude à une séparation des différentes composantes (ruissellement superficiel, écoulement hypodermique, écoulement de nappe) de l’écoulement fluvial pour mieux comprendre la dynamique de transferts des pesticides et de leurs paramètres de contrôle. On peut ainsi mettre en évidence des relations positives entre MES, COD, COP ou certaines molécules de pesticides et les débits des écoulements de surface (ruissellement superficiel ou écoulement hypodermique suivant les caractéristiques physico-chimiques des molécules). Les calculs de flux des différents pesticides exportés par les cours d’eau montrent que 60 à 90% (suivant les molécules) des transports annuels se font durant les épisodes de crue. Les flux spécifiques (masse exportée par unité de surface) calculés sont plus importants sur le bassin versant de la Save que sur celui du Montoussé et les relations flux spécifiques-débits mettent en évidence des concentrations plus élévées sur la Save où l’utilisation des pesticides est globalement plus importante que sur le Montoussé où les pratiques sont raisonnées. L’analyse des pesticides dans l’eau filtrée et non filtrée nous a permis d’estimer la distribution de chaque molécule entre les phases particulaires et dissoutes (Kd). De plus, les valeurs de flux calculés pour chaque crue nous ont permis d’estimer un Kd moyen pour chaque molécule. Ces valeurs de Kd présentent une très bonne relation avec les valeurs de Kow (coefficient de partage octanol-eau) extraites de la littérature. De même, les pourcentages calculés de chaque pesticide exporté sous forme particulaire sont aussi très bien corrélés au Kow de chaque molécule. / The mechanisms of pesticides transport to stream flow were studied in two agricultural nested catchments of different size in Gascogne region (South West of France): the Save river basin at Larra (1110 km2) and the Montoussé experimental watershed at Auradé (3.28 km2). The intensive agricultural practices used in this region lead to an important risk for water resources by pesticides, especially during storm events. This is why we have paid special attention on storm events when a large quantity of contaminant was transported during hydrological periods. Fourteen molecules of pesticides (herbicides and fungicides) were investigated during the study period. Both of these groups are widely used for agricultural purposed in these catchments. The results achieved over the two years monitoring (2007-2009) enable us to emphasize the principal processes, implied in pesticide transfer on these agricultural catchments. The majority of compounds are detected during storm runoff events. And, the average concentrations of some pesticides are exceeded at the authorization limit of the European Union for pesticide concentrations in drinking water (0.1 µg.L-1 for individual pesticides and 0.5 µg.L-1 for total pesticides). To better understand the mechanisms of pesticide transport hysteresis, patterns on the concentration-discharge relationship (result of different concentration of pesticides in rising and falling limb of storm) were studied. However, clockwise or anticlockwise hysteresis patterns could be observed for some molecules of pesticide and their controlling factors such as dissolved organic carbon (DOC), particulate organic carbon (POC) and total suspended matters (TSM) according to their transfer dynamic in the catchment. We proceeded with hydrograph separation of the main stormflow components (surface runoff, subsurface flow and groundwater) so that the main pesticide routing could be traced for its soil-river transfers. We also came to the conclusion that there is a positive relationship between riverine TSM, DOC and pesticide, concentrations and the discharges of surface or subsurface runoffs according to pesticide properties. Pesticide flux calculation shows between 60 to 90% of the molecule transport takes place during storm periods. Specific flux calculation also demonstrated the higher flux value in Save catchment than in Aurade with higher pesticide concentration for a given specific discharge. The latter result may be due to the more consumption of pesticide in Save catchment. The analyses of pesticides both in filtered and unfiltered water enabled us to estimate the distribution of pesticides into particulate and dissolved phases. Moreover, the pesticide flux values allow calculating average partition coefficients kd between dissolved and particulate fractions which present good relationship with Kow values (octanol-water) extracted from literature. The percentage of each pesticide transported as particulate forms is also well correlated to Kow.

Une approche intégrée physicochimie et relations structure-activité a été mise en œuvre afin d’étudier le phénomène rétention-libération des composés d’arôme dans un gel laitier allégé additionné de pectine. Notre objectif était d’identifier les propriétés moléculaires qui régissent ce phénomène en supposant que la modification de la structure entraîne forcement un changement dans la rétention-libération des composés d’arôme. Dans ce but, nous avons déterminé les coefficients de partage de 28 composés d’arôme dans l’eau, dans des gels de pectine et dans des gels laitiers avec ou sans de pectine, à l’équilibre en utilisant la méthode PRV (Phase Ratio Variation). Nous avons ensuite effectué une étude des relations structure-rétention en évaluant les corrélations entre les coefficients de partage et quatre descripteurs traduisant quatre propriétés moléculaires : l’hydrophobie globale, la surface moléculaire, la polarisabilité et la densité de charge négative. Notre démarche d’étude des relations structure-activité (Structure-Activity Relationships, SAR) consistait à étudier des composés d’arôme appartenant à une gamme de structures variée, dans un même ensemble, puis en sous-groupes en fonction d’une particularité structurale donnée afin de révéler les particularités de la structure qui influent sur le phénomène rétention-libération. La comparaison des rétentions entre les milieux n’a pas montré l’existence d’un effet pectine. Les études des relations structure-activité ont montré l’impact de certaines particularités structurales telles que la ramification et la double liaison sur la rétention. Elles ont également montré que l’hydrophobie globale des molécules n’était pas la propriété moléculaire la plus à même d’expliquer les phénomènes impliqués dans les interactions de molécules odorantes avec les constituants du milieu (eau ou gel laitier). La surface et la polarisabilité rendent mieux compte des rétentions des composés d’arôme. Les corrélations impliquant la surface, la polarisabilité et l’hydrophobie globale, confirment que les interactions de type van der Waals (essentiellement Keesom et London) sont favorables à la rétention dans les gels laitiers et défavorables à la rétention dans l’eau. De même, les corrélations impliquant la densité de charge montrent que les interactions polaires sont favorables à la rétention dans l’eau. Notre choix de départ, qui consistait à faire varier la structure des composés d’arôme afin d’apprécier son effet sur le phénomène rétention-libération des composés d’arôme, s’est avéré concluant, et le groupe de 28 composés permet effectivement de mener une étude quantitative des relations structure-propriété. Cette démarche QSAR pourra se transposer à des systèmes alimentaires simples ou complexes. / An integrated approach physicochemistry and structures activity relationships has been carried out to study the aroma compounds retention-release phenomenon in a fat free dairy gel added with pectin. This study aimed to identify the molecular properties that govern this phenomenon assuming that modifying the structure leads automatically to a change in the retention-release of aroma compounds. For this purpose, we have determined the partition coefficients of 28 aroma compounds in water, in pectin gels and in dairy gels supplemented or not supplemented with pectin, at equilibrium conditions using the PRV method (Phase Ratio Variation). Then, we have performed a structure-retention relationships study for the aroma compounds by estimating correlations between the partition coefficients and four descriptors representing four molecular properties: Global hydrophobicity, molecular area, polarizability and negative charge density. Our methodology concerning the structure-activity relationships study (SAR) consisted on studying a varied range of aroma compounds in terms of molecular structure, first taking into account all of them in the same set, then in separated subgroups according to a given structural particularity in order to reveal which structural particularities control the retention-release phenomenon. The comparison of retention between the several media has not shown any effect of pectin. Structure-activity relationships studies have shown the impact of some structural particularities like branching and double linking. They have also shown that the global hydrophobicity was not the best molecular property to explain the phenomena involved in the interactions between aroma compounds and matrix components (water and dairy gel). Molecular area and polarizability are more likely to report of aroma retention-release. Correlations implying molecular area, polarizability or global hydrophobicity confirm that van der Waals (especially Keesom and London) are involved in the retention in dairy gels and unfavourable in the retention in water. Correlations implying negative charge density show that polar interactions are favourable in the retention in water as well. Our strategy which consisted on varying the structure of aroma compounds to exanimate its effect on the retention-release phenomenon was found to be effective, and the set of 28 aroma compounds allowed as leading a quantitative structure-property relationships study. This QSAR approach can be transposed to simple or complex food systems.

La gazéification de la biomasse par voie thermochimique constitue une ressource en énergie renouvelable ayant un grand potentiel de développement. Parmi les différentes techniques possibles, la voie cogénération Chaleur/bio-SNG (Substitute Natural Gaz) est proche de la maturité technologique. Un des verrous technologique de cette technologie est l’élimination des goudrons contenu dans le gaz issu du gazéifieur. Le présent travail de recherche constitue une contribution à la levée de ce verrou. La technique d’élimination des goudrons par lavage au moyen d’un solvant non miscible à l’eau ayant été sélectionnée pour un pilote de démonstration, le présent travail de recherche s’est principalement focalisé sur l’acquisition de données d’équilibre bi et triphasique des composés modèles des goudrons - eau – solvant de lavage. De telles données sont en effet indispensable pour la mise au point du modèle thermodynamique permettant la modélisation et l’optimisation du lavage. Les analyses des phases liquides en équilibre on été réalisées par CPG-FID ou CPG-SM. Dans certains cas les niveaux de concentration étaient particulièrement faibles. Les concentrations réciproque obtenues et les coefficients de partage qui s’en déduisent vérifie respectivement la corrélation empirique de Hands et la relation de Van’t Hoff. L’équilibre liquide-liquide-vapeur des binaires eau – solvant de lavage ont été étudiés par la méthode statique. Les concentrations des phases en équilibres ont été corrélées par les modèles NRTL et UNIQUAC au moyen du logiciel commercial ‘Simulis Thermodynamic’. Les paramètres d’interaction ainsi ajustés permettent une bonne restitution des données expérimentales. / Gasification of biomass is a promising thermochemical renewable energy resource. Among all biomass conversion processes, gasification by heat cogeneration / bio-SNG (Substitute Natural Gas) is the promising one. But still, one of the deadlocks to be raised is the reduction of the high level of tar present in the product gas. The objective of this work is to perform a data base which will be useful at the operation of tar removal from aqueous medium. The present work has mainly focused on the acquisition of bi and triphasic equilibrium data model molecules of tars - water - washing solvent. Such data are indeed essential for the development of the thermodynamic model for the modeling and the optimization of the washing process. Analyses of liquid phases in equilibrium have been performed by GC-FID or GC-MS. In some cases the concentration levels were particularly low (up to 10-10 mole fraction of anthracene in the aqueous phase). Reciprocal concentrations obtained and the partition coefficients which are deduced from the empirical correlation satisfy each of Hands and the Van't Hoff relationship. Liquid-liquid-vapor equilibrium of binary systems (water-extracting solvent) was studied with the static method. The concentrations of the phases in equilibrium were correlated by the NRTL and UNIQUAC models using the commercial software 'Thermodynamic Simulis'. The interaction parameters adjusted allow a good reproduction of experimental data.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain. / Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain. / Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans.

Ce travail de thèse a été réalisé dans le cadre d'une collaboration internationale entre l'Université de Lorraine (France) et l'Université d'Oujda (Maroc). Les travaux réalisés concernent la modélisation de l'usinage par enlèvement de matière. Deux aspects importants de l'usinage ont été abordés : le processus de la formation de copeaux et les échanges thermiques à l'interface outil-copeau. Dans la première partie de la thèse, une modélisation par élément finis (EF) du processus de la coupe a été mise en place. La segmentation des copeaux a été particulièrement analysée grâce à l'introduction d'un nouveau paramètre, le Rapport d'Intensité de Segmentation, permettant de quantifier ce phénomène. Une corrélation entre la réduction de l'effort de coupe et l'intensité de segmentation a été établie. La deuxième partie de la thèse a été consacrée à l'étude des échanges thermiques à l'interface outil-copeau, qui contribuent entre autres à l'usure de l'outil de coupe. Un des points importants de l'étude est la mise en place d'une procédure d'identification hybride (analytique/numérique) permettant d'estimer le flux thermique transmis dans l'outil de coupe et de remonter au coefficient de partage de la chaleur à l'interface outil-copeau pour chaque vitesse de coupe. Avec les valeurs identifiées du coefficient de partage de la chaleur pour chaque vitesse de coupe, une loi d'échange thermique multi-branches a été proposée et ses paramètres identifiés. Cette loi donnant l'évolution du coefficient de partage de la chaleur en fonction de la vitesse de coupe a également été définie en fonction de la vitesse relative de glissement à l'interface outil-copeau dans le but de l'implanter dans un code de calcul EF. L'interface utilisateur VUINTER du code Abaqus/Explicit a été exploitée pour implanter la loi proposée, afin d'appréhender complètement le contact d'un point de vue mécanique et thermique. Il est désormais possible d'implanter via cette interface-utilisateur n'importe quelle autre loi de contact thermomécanique (frottement, coefficient de partage de la chaleur, etc.). L'implantation via la subroutine VUINTER a été validée sur des cas tests d'abord, et puis ensuite en usinage. Les résultats obtenus pour les flux thermiques avec cette nouvelle procédure sont en très bon accord avec les mesures expérimentales pour le couple outil-matière considéré : AA2024-T351/WC-Co / This PhD. thesis is realised in the framework of an international cooperation between the University of Lorraine (France) and the University of Oujda (Morocco). The work done concerns the modelling of machining process by material removal. Two important aspects of machining have been investigated: the chip formation process and the heat exchange at the tool-chip interface. In the first part of the thesis, a FE modelling of the cutting process has been established. Chips segmentation have been particularly analysed using à new parameter (Segmentation Intensity Ratio) allowing the quantification of the phenomenon. A correlation has been established between the cutting force reduction and the chip segmentation intensity. The second part of the thesis has been devoted to the study of heat exchange at the tool-chip interface, among other phenomena that contribute to the tool wear. One important point of the study is the establishment of a hybrid identification procedure (analytical/numerical) to estimate the heat flux transmitted into the cutting tool, and identification of the heat partition coefficient at the contact interface for each cutting speed. With identified values of the heat partition coefficient obtained by varying the cutting speed, a heat exchange multi-branch law has been proposed and parameters of this law have been identified. This law corresponds firstly to the evolution of the heat partition coefficient as a function of the cutting speed. Thereafter, it was defined in term of the relative sliding velocity at the tool-chip contact interface, in order to implement it in a FE code. The user interface VUINTER of Abaqus/Explicit has been used to implement the proposed law, to fully control the mechanical and thermal contact. It is henceforth possible to implement with this user interface any thermomechanical contact (friction, heat partition coefficient, etc.). The implementation via the user subroutine VUINTER was validated first on adequate tests, then on machining. The obtained results for heat fluxes with this new procedure are in good agreement with experimental measurements for the tool-workmaterial couple considered: AA2024-T351/WC-Co