Chez l'humain, le vieillissement provoque des déficits auditifs centraux qui perturbent la localisation de sources sonores et la perception de la parole. Cette étude vise à déterminer si le vieillissement affecte les propriétés spectrales et directionnelles des neurones auditifs du collicule supérieur (CS), seule structure du système nerveux central à posséder une représentation topographique de l'espace auditif. Des enregistrements unitaires extracellulaires sont effectués dans les couches profondes du CS de rats Sprague-Dawley adultes (10-12 mois) et âgés (22-24 mois), anesthésiés. Les stimuli (sons purs et bruits gaussiens) sont présentés en champ libre à différentes positions en azimut de manière pseudo-aléatoire. Les résultats révèlent que, chez les rats âgés, les seuils d'intensité des fréquences caractéristiques et les seuils d'intensité aux bruits gaussiens des neurones auditifs du CS sont significativement plus élevés. De plus, l'étendue de la bande-passante spectrale des rats âgés, est aussi significativement plus large. Chez les deux groupes de rats, les champs récepteurs directionnels des neurones auditifs du CS sont tous situés dans l'hémi-espace controlatéral. Cependant, chez le rat âgé, l'organisation topographique de la carte directionnelle auditive est abolie et la sélectivité directionnelle est significativement plus vaste. Ces résultats montrent la présence de déficits centraux au niveau de la sélectivité spectral et directionnelle des neurones auditifs du CS dû au vieillissement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Perte auditive, collicule supérieur, système auditif, audition spectrale et directionnelle, localisation sonore, vieillissement du système auditif.

Intercepter une cible en mouvement est un défi spatiotemporel relevé par de nombreuses espèces animales. Ici, nous nous sommes intéressés à la capture fovéale lors de l’orientation saccadique du regard vers une cible visuelle mobile chez le singe vigile. La théorie actuelle propose que l’interception saccadique fasse intervenir deux voies neuronales. Une première voie acheminerait, via le colliculus supérieur profond (CSp), un signal de position échantillonnée au générateur saccadique. La seconde, via le cervelet, fournirait une commande supplémentaire sur la base des signaux de mouvement visuel. Une étude comportementale a été réalisée afin d’analyser la dynamique de l’influence de ces signaux sur la trajectoire saccadique et a permis de mettre en évidence une influence continue. Dans une seconde étude, nous avons testé la robustesse du système oculomoteur à une perturbation spatiotemporelle inattendue (par microstimulation électrique du CSp) et montré la présence de saccades de correction précises. L’ensemble de nos résultats plaide pour une représentation continue du but des saccades d’interception. / Intercepting a visual moving target is a spatiotemporal challenge for the brain achieved by various species. Here, we investigated the foveal capture of a moving target by saccadic gaze shifts in the awake monkey. The current theory proposes that the saccadic interception involves two neural pathways. A first pathway would convey to the saccade burst generator a sampled target position signal through the superior colliculus (SC). The second one, through the cerebellum, would convey an additional command on the basis of motion-related signals. A behavioral experiment was performed to analyze the influence of motion-related signals on the saccade dynamics and allowed showing a continuous influence. In a second study, we tested the robustness of the oculomotor system to an unexpected spatiotemporal perturbation (by electrical microstimulation in the deep SC) and showed the presence of accurate correction saccades. Our results argue for a continuous representation of the saccade goal.

Le Colliculus Supérieur (SC) est bien connu pour son rôle dans la génération des saccades oculaires. Sa connectivité réciproque avec les Ganglions de la Base (BG) a récemment été mise en évidence, ainsi que son implication active dans les processus de sélection saccadique. Indépendamment du rôle des BG dans la sélection en général, les hypothèses traditionnelles suggèrent que la sélection au sein du SC résulte d'inhibitions latérales réciproques. Notre modèle propose de développer une autre hypothèse, dans laquelle les BG jouent un rôle important pour la sélection des cibles des saccades par un circuit purement sous-cortical SC-BG. En partant du constat que les profils d'activités des populations neuronales du SC peuvent être assimilés à ceux des neurones accumulateurs stochastiques des modèles phénoménologiques de sélection par course, ce nouveau modèle propose que la sélection observée dans le SC résulte non pas d'interactions latérales dans le SC, mais d'un processus de course vers un seuil de sélection dans les couches colliculaires intermédiaires, seuil dynamiquement déterminé par une désinhibition sélective opérée par les BG dans le cadre d'une boucle de rétrocontrôle double des BG vers le SC. Ce modèle reproduit divers profils d'activité neuronaux observés in-vivo, ainsi que les profils de sélection de plusieurs tâches expérimentales relatives à la discrimination entre de nombreux stimuli similaires. Son neuromimétisme lui permet de proposer diverses prédictions sur les substrats neurologiques de ses composants, et les substrats neurologiques de divers phénomènes particuliers de sélection comme les saccades moyennes ou le remote distractor effect. / The Superior Colliculus (SC) is well-known for its role in the generation of ocular saccades. Its reciprocal connectivity with the Basal Ganglia (BG) has recently been highligted, as well as its active involvement in the saccadic selection processes. Yet, the most common hypothesis explaining its role in saccade target selection neglect the potential implication of the BG and focus on unproven networks of lateral reciprocal inhibitions within the SC. We propose a model based on a the SC-BG loop hypothesis, in the framework of a purely subcortical saccade selection process Since the activity profiles of specific SC neurons populations can be seen as equivalent to the stochastic accumulators of the phenomelogical race models, we propose that the selection operated bythe SC is based not on lateral inhibitions within its maps, but on a race to a selection threshold in the intermediate layers of the SC, the threshold being dynamically set by the selective disinhibition of the SC maps by a double closed loops with the BG. Our model is able to reproduce various in-vivo neuronal activity profiles, as well as the selection distributions observed in various experimental setups involving the discrimination between numerous identical stimuli. Our model's neuromimetism level allows us to propose predictions about the neuronal substrates of the model's components, as well as the substrates for various selection phenomenons such as average saccades and the remote distractor effect.

Dans le contexte de l'énaction et dans une approche globale de la perception, nous nous sommes intéressés à étudier calcul neuronal permettant de comprendre les relations entre les structures dans le cerveau et leurs fonctions. Nous avons d'abord examiné les problèmes calculatoires liés à la discrétisation des équations différentielles qui régissent les systèmes étudiés et aux schémas d'évaluation synchrones et asynchrones. Nous nous sommes, ensuite, intéressés à un niveau fonctionnel élémentaire: la transformation de représentations sensorielles spatiales en actes moteurs temporels dans le cadre du système visuo-moteur. Nous avons proposé un modèle minimaliste d'encodage automatique des cibles visuelles de saccades qui se concentre sur le le flux visuel de la rétine vers le colliculus supérieur. Ce modèle, basé sur sur des règles locales simples au sein d'une population homogène, permet de reproduire et d'expliquer plusieurs résultats d'expériences biologiques ce qui en fait un modèle de base efficace et robuste. Enfin, nous avons abordé un niveau fonctionnel plus global en proposant un modèle de la boucle motrice des ganglions de la base permettant d'intégrer des flux sensoriels, moteurs et motivationnels en vue d'une décision globale reposant sur des évaluations locales. Ce modèle met en exergue un processus adaptatif de sélection de l'action et d'encodage de contexte via des mécanismes originaux lui permettant en particulier de constituer la brique de base pour les autres boucles cortico-basales. Les deux modèles présentent des dynamiques intéressantes à étudier que ce soit d'un point de vue biologique ou d'un point de vue informatique computationnel / Within the context of enaction and a global approach to perception, we focused on the characteristics of neural computation necessary to understand the relationship between structures in the brain and their functions. We first considered computational problems related to the discretization of differential equations that govern the studied systems and the synchronous and asynchronous evaluation schemes. Then, we investigated a basic functional level : the transformation of spatial sensory representations into temporal motor actions within the visual-motor system. We focused on the visual flow from the retina to the superior colliculus to propose a minimalist model of automatic encoding of saccades to visual targets. This model, based on simple local rules (CNFT and logarithmic projection) in a homogeneous population and using a sequential processing, reproduces and explains several results of biological experiments. It is then considered as a robust and efficient basic model. Finally, we investigated a more general functional level by proposing a computational model of the basal ganglia motor loop. This model integrates sensory, motor and motivational flows to perform a global decision based on local assessments. We implemented an adaptive process for action selection and context encoding through an innovative mechanism that allows to form the basic circuit for other cortico-basal loops. This mechanism allows to create internal representations according to the enactive approach that opposes the computer metaphor of the brain. Both models have interesting dynamics to study from whether a biological point of view or a computational numerical one

La perception de l'environnement à travers différentes modalités sensorielles est une capacité essentielle à la survie des animaux. La compréhension du fonctionnement de ces différentes modalités ainsi que du mécanisme de leur intégration en une représentation unique est un enjeu majeur en neurosciences ainsi qu'en matière de conception d'architectures de contrôle de robots autonomes. Le rat, par exemple, exploite énormément les informations tactiles fournies par ses vibrisses. Elles lui servent notamment à reconnaître des textures ou des formes, comme à évaluer la taille d'une ouverture... Cette modalité, très étudiée en biologie, n'a été que peu abordée dans le domaine de la robotique. L'audition et la vision fournissent également de riches informations sur l'environnement et ces trois modalités fonctionnent de manière complémentaire. Une des structures intégrant toutes ces modalités est le colliculus supérieur, région sous-corticale commune à la plupart des vertébrés. Cette structure fonctionnant comme un système attentionnel, permet de détecter les stimuli pertinents et de s'orienter vers ceux-ci tout en ignorant les stimuli inutiles. L'objectif de ce travail est de développer les différentes capacités sensorielles (tactile, auditive et visuelle) du robot-rat Psikharpax et de les intégrer en une représentation multi-sensorielle en s'inspirant de ces connaissances biologiques. Nous avons tout d'abord développé un système vibrissal artificiel permettant de reconnaitre des textures sur un robot mobile. Nous avons montré que deux hypothèses biologiques s'affrontant pour expliquer le codage des informations tactiles sont peut-être compatibles. Nous avons ensuite collaboré au développement d'un système auditif binaural permettant la localisation et la séparation de sources. Nous avons montré que les mécanismes permettant la reconnaissance de textures avec le système vibrissal, permettait de reconnaitre des sons avec le système auditif. Puis nous avons développé un système d'attention visuelle en adaptant et en intégrant des modèles neuro-mimétiques de colliculus supérieur et de ganglions de la base avec un mécanisme d'apprentissage par renforcement. Ce modèle inclut des boucles sous-corticales et corticales permettant l'apprentissage des caractéristiques spatiales et non-spatiales des stimuli. Nous avons montré que ce système permettait de générer des saccades oculaires vers des cibles génératrices de récompense. Enfin, nous avons étendu ce modèle d'attention visuelle aux modalités tactile et auditive et montré ses capacités à reproduire les phénomènes d'intégration multi-sensorielle. Nous avons également utilisé ce modèle sur un robot mobile pour générer des comportements d'orientation vers des stimuli multi-sensoriels associés à des récompenses. Nous concluons que ce modèle permet la gestion de stimuli multi-sensoriels de manière assez robuste pour être utilisé sur un robot mobile. Il génère de plus quelques prédictions testables.

Les saccades sont de brefs mouvements des yeux dont le but est d'amener les objets visuels périphériques sur la partie fovéale de la rétine pour une analyse détaillée. L'ensemble des modèles considère que la programmation de la métrique des saccades reflète en premier lieu le codage spatial distribué au sein du colliculus supérieur (CS), et n'est que secondairement modulée par des processus cognitifs endogènes. De plus, la majorité considère que les interactions latérales entre les neurones du CS (locales et excitatrices ou distantes et inhibitrices) déterminent où mais aussi quand les yeux bougent. Nos études visaient à (1) tester et préciser la relation entre codage spatial distribué et métrique des saccades, (2) re-examiner si des stratégies visuelles peuvent déterminer où les yeux bougent, et (3) tester le rôle des interactions latérales. Elles reposaient sur l'enregistrement des mouvements oculaires de participants humains lors de la visée d'une cible visuelle, présentée seule ou accompagnée d'un distracteur. Nos résultats ont premièrement confirmé l'hypothèse de codage spatial distribué ; les champs d'intégration spatiale estimés à partir de la distance maximale entre deux stimuli pour l'exécution d'une saccade vers une position intermédiaire (ou effet global; Findlay, 1982) présentent des propriétés similaires aux champs récepteurs des neurones du CS. Deuxièmement, en désaccord avec l'hypothèse générale, des stratégies visuelles peuvent aussi amener le regard au centre de gravité de la configuration visuelle. Enfin, contrairement à l'hypothèse d'interactions latérales, l'effet d'un distracteur sur la latence des saccades (Walker et al., 1997) est indépendant de la distance qui le sépare de la cible. La variable critique étant l'excentricité des stimuli, ce serait plutôt la balance entre les activités de fixation et de mouvement qui déterminerait quand les yeux bougent. Notre travail présente l'intérêt d'avoir établi un nouvel ensemble de contraintes pour la modélisation des bases neurales et cognitives de la programmation saccadique.

Ce mémoire d'Habilitation à Diriger des Recherches synthétise les travaux que j'ai menés dans le domaine des neurosciences computationnelles. Ils traitent de trois thématiques principales en interaction: la sélection de l'action, la navigation et l'exécution motrice. Le substrat neural de ces fonctions, et principalement les ganglions de la base et le colliculus supérieur, ont été modélisés sous forme de réseaux de neurones contraints par les données issues de la neuro-anatomie et de l'électrophysiologie. Les résultats présentés résument mes contributions portant sur : les processus de sélection, d'apprentissage par renforcement et de modulation motivationnelle dans les ganglions de la base, le rôle de l'incertitude dans la sélection de l'action, la sélection de stratégies de navigation, l'intégration de chemin pour la stratégie de retour au point de départ, et la transformation spatio-temporelle pour la génération de saccades oculaires. Enfin, les liens reliant l'ensemble de ces études sont mis en exergue afin de délimiter le programme de recherche qui en découle.

Certains troubles visuo-moteurs observés dès le stade précoce de la maladie de Parkinson (MP) pourraient être liés à une altération du fonctionnement d’une structure sous-corticale reliée aux ganglions de la base, le colliculus supérieur (CS). L’objectif de cette thèse a été d’explorer l’état fonctionnel du CS chez le patient parkinsonien nouvellement diagnostiqué (de novo) avant et après instauration du traitement dopaminergique, afin d’évaluer son potentiel de biomarqueur. Pour cela, un paradigme expérimental d’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) a été développé, permettant d’imager avec succès l’activité fonctionnelle du CS et également du corps genouillé latéral (CGL) et de l’aire visuelle primaire V1 et de moduler leur activité via l’emploi de stimulation visuelle jouant sur de très faibles niveaux de contraste (<10%). Un test de psychophysique a également été développé, permettant d’estimer la réponse perceptuelle au contraste. Nous avons dans un premier temps testé notre protocole expérimental auprès de sujets sains d’âge variable afin d’évaluer le fonctionnement de ces trois régions d’intérêt (ROIs) au cours du vieillissement normal et de différencier les effets liés à l’âge de ceux potentiellement liés à la pathologie (Etude 1). Une diminution statistiquement significative de la réponse BOLD au sein du CGL et de V1 avec l’âge a été observée, ces réponses corrélant de plus parfaitement avec les réponses perceptuelles estimées en psychophysique. Les voies magnocellulaire et parvocellulaire semblent jouer un rôle dans cette perte de sensibilité au contraste de luminance liée à l’âge. Nous avons dans un second temps testé notre protocole auprès de patients parkinsoniens de novo avant et après instauration du premier traitement dopaminergique afin d’évaluer les effets de la MP et du traitement sur le fonctionnement de nos ROIs (Etude 2). Une altération précoce du traitement du contraste a été observée au sein du CS et du CGL chez les patients parkinsoniens, non normalisée par l’instauration du traitement dopaminergique. Ces travaux de thèse ont ainsi mis en évidence un déficit fonctionnel du CS et du CGL survenant précocement durant l’évolution de la MP, confirmé par nos analyses de connectivité effective. Ces résultats pourraient favoriser l’identification de déficits liés à un dysfonctionnement sensoriel de ces structures tout comme le développement de tests paraclinique et clinique impliquant ce système pour un diagnostic plus précoce de la maladie. / Some visuo-motor impairments observed in the early stages of Parkinson’s disease (PD) might be related to a dysfunction of a subcortical structure connected to the basal ganglia, the superior colliculus (SC). The aim of this PhD thesis was to explore the functional state of the SC in newly diagnosed (de novo) PD patients before and after dopaminergic treatment intake, in order to evaluate the potential value of the SC functioning as a biomarker. To do this, we developed a functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) experimental protocol, which successfully imaged the SC and also the lateral geniculate nucleus (LGN) and primary visual area V1 functional activity and modulate their activity by using visual stimuli with low luminance contrast levels (<10%). Additionally, we estimated the perceptual response to contrast by using a psychophysical task. We tested in a first time this experimental protocol on healthy subjects with varying age in order to evaluate the effect of normal aging on the functioning of these regions of interest (ROIs) and to distinguish the effects related to age from those potentially related to the pathology (Study 1). A significant progressive decrease of the BOLD amplitude with age was observed in the LGN and V1. These data were consistent with the response functions obtained with the psychophysical task. These results indicate a significant luminance contrast sensitivity decline with age of both the magnocellular and parvocellular pathways. In a second time, we tested our protocol on de novo PD patients before and after the introduction of the first dopaminergic treatment in order to assess the effects of PD and treatment on the ROIs functioning (Study 2). Our results highlighted an early alteration of the contrast processing for the SC and LGN in PD patients, with no normalization after dopaminergic treatment introduction. These findings indicate a functional deficit of the SC and LGN that appears early in the disease course, in line with our effective connectivity analyses. These results could favor the identification of deficits linked to sensory dysfunction of these structures as well as the development of paraclinical and clinical tests involving this system for an early diagnosis of the disease.

La neuropathie optique glaucomateuse est une pathologie du système visuel entrainant une cécité irréversible qui affectera 80 millions de personnes en 2020. Le principal facteur de risque du glaucome est l'élévation de la pression intraoculaire qui mène à la mort progressive des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) du nerf optique jusqu'aux voies visuelles dans le cerveau. Il a été montré que le glaucome partageait des mécanismes neuro-inflammatoires communs avec les pathologies neurodégénératives. Nous avons émis l'hypothèse que ces mécanismes contribueraient à la progression du glaucome. L'objectif de ma thèse a été d'analyser les processus neuro-inflammatoires observés de la rétine jusqu'aux colliculus supérieurs sur un modèle expérimental d'hypertension oculaire unilatérale chez le rat obtenu après la cautérisation des veines épisclérales. Par des approches de biologie cellulaire et moléculaire, nous avons montré que ce modèle animal se caractérise par 1) une atteinte neuronale des CGR de l'oeil cautérisé; 2) l'augmentation de marqueurs pro-inflammatoires dans la rétine de l'oeil cautérisé, dans la rétine de l'oeil controlatéral, dans le nerf optique et dans les colliculus supérieurs et 3) la transmission de la neuro-inflammation à l'oeil controlatéral se fait majoritairement par les fibres des CGR qui projettent dans les deux colliculus supérieurs. Toutes ces données mettent en évidence le rôle complexe joué par le colliculus supérieur chez le rat dans la propagation de la neuro-inflammation induite par l'hypertension oculaire unilatérale. / Glaucoma is a visual system disorder leading to irreversible blindness and affecting 80 millions people worldwide by 2020. The major risk factor is elevated intraocular pressure leading to progressive retinal ganglion cell (RGC) death from the optic nerve (ON) to visual pathways in the brain. Glaucoma has been reported to share neuroinflammatory mechanisms with neurodegenerative disorders. We therefore hypothesize that mechanisms in central visual pathways may contribute to the spread of glaucoma disease. The aim of the present study was to analyze the neuroinflammation processes that occur from the pathological retina to the superior colliculi (SCs) in a rat model of unilateral ocular hypertension induced by episcleral vein cauterization. By molecular and cell biology methods, we have shown that this animal model is characterized by 1) neuronal damage of CGR from the cauterized eye; 2) the increase in proinflammatory markers in the retina of the cauterized eye, in the retina of the contralateral eye, in the optic nerve and in the superior colliculus and 3) transmission of neuroinflammation in contralateral eye is done mainly by CGR fibers that project into the two superior colliculus. All these data evidence the complex role played by the SCs, in rat, in the propagation of neuroinflammatory events induced by unilateral ocular hypertension.

Dans le contexte de l'énaction et dans une approche globale de la perception, nous nous sommes intéressés à étudier calcul neuronal permettant de comprendre les relations entre les structures dans le cerveau et leurs fonctions. Nous avons d'abord examiné les problèmes calculatoires liés à la discrétisation des équations différentielles qui régissent les systèmes étudiés et aux schémas d'évaluation synchrones et asynchrones. Nous nous sommes, ensuite, intéressés à un niveau fonctionnel élémentaire: la transformation de représentations sensorielles spatiales en actes moteurs temporels dans le cadre du système visuo-moteur. Nous avons proposé un modèle minimaliste d'encodage automatique des cibles visuelles de saccades qui se concentre sur le le flux visuel de la rétine vers le colliculus supérieur. Ce modèle, basé sur sur des règles locales simples au sein d'une population homogène, permet de reproduire et d'expliquer plusieurs résultats d'expériences biologiques ce qui en fait un modèle de base efficace et robuste. Enfin, nous avons abordé un niveau fonctionnel plus global en proposant un modèle de la boucle motrice des ganglions de la base permettant d'intégrer des flux sensoriels, moteurs et motivationnels en vue d'une décision globale reposant sur des évaluations locales. Ce modèle met en exergue un processus adaptatif de sélection de l'action et d'encodage de contexte via des mécanismes originaux lui permettant en particulier de constituer la brique de base pour les autres boucles cortico-basales. Les deux modèles présentent des dynamiques intéressantes à étudier que ce soit d'un point de vue biologique ou d'un point de vue informatique computationnel.