Thesis--Coimbra. / Summary in English. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--University of Western Australia, 2007.

Introduction. L’objectif de cette étude est de déterminer la réponse mécanique du colon en traction uniaxiale jusqu’à la rupture et quels sont les facteurs la modifiant.Matériel et méthodes Nous avons réalisé des essais dynamiques uniaxiaux de spécimens coliques humains. Trois vitesses de sollicitation étaient testées : dynamique (1m/s), intermédiaire (10cm/s) et quasi-statique (1cm/s).Résultats Vingt-huit colons humains réfrigérés ont été testés avec un total de 344 spécimens. Le colon présente un comportement mécanique bicouche. Le comportement mécanique est variable en fonction de la localisation sur le cadre colique. Le sexe représente également un facteur responsable d’une modification de la réponse mécanique du colon. La durée de conservation des corps et le tænia coli ne représentaient pas un facteur influençant le comportement mécanique dynamique du colon.La réponse mécanique enregistrée est différente en fonction de l’orientation de la sollicitation : les niveaux de contrainte et de déformation étaient plus élevés sous sollicitation transversale.La vitesse de sollicitation modifie la réponse mécanique enregistrée avec des niveaux de rupture plus faibles sous sollicitation dynamique.Le type de conservation modifie la déformation et la force nécessaires pour obtenir des lésions coliques.ConclusionLe colon se comporte comme un matériau viscoélastique ductile et bicouche. Son comportement mécanique est dépendant de la localisation sur le cadre colique, du sexe, des méthodes de conservation et des vitesses de sollicitation. Cette étude permettra l’intégration de données biomécaniques dans des modèles de traumatologie virtuelle ou de simulation chirurgicale. / IntroductionThe objective of this study is to determine the mechanical response of the colon in uniaxial traction until rupture and what are the modifying factors.Material and methodsWe performed uniaxial dynamic tests of human colonic specimens. Three loading speeds were tested: dynamic (1m/s), intermediate (10cm/s) and static (1cm/s).ResultsTwenty-eight refrigerated human colons were tested with a total of 344 specimens. The colon exhibits a bi-layered mechanical behavior.The mechanical behavior is variable according to the localization on the colonic frame with a more elastic behavior of the right colon and the sigmoid colon. Gender is also a factor responsible for a change in the mechanical response of the colon. The shelf life of the body and tænia coli were not a factor influencing the mechanical behavior of the colon under dynamic solicitation.The recorded mechanical response is different depending on the orientation of the stress: the stress and strain levels were higher under circumferential stress.The loading speed changes the recorded mechanical response. The colon is more elastic in a quasi-static situation and has lower levels of rupture under dynamic stress. Under dynamic loading, the type of preservation does not modify the stiffness of the tissue but modifies the stress and strain necessary to obtain colonic lesions.ConclusionThe colon behaves like a ductile and bilayer viscoelastic material. Its mechanical behavior is dependent on the location on the colonic frame, gender, methods of conservation and rates of solicitation. This study will allow the integration of biomechanical data into models of virtual trauma or surgical simulation.

El tenor del presente trabajo de investigación fue evaluar el manejo quirúrgico de los pacientes con diagnóstico de cáncer de colon, a fin de realizar recomendaciones al respecto en mejora de la atención de los pacientes que a diario acuden a nuestro hospital en busca de atención de calidad.

Diss. Linköping : Linköpings universitet, 2007.

En el Perú, según estadísticas del año 2011, el cáncer constituye la segunda causa de muerte, sólo después de las enfermedades cardiovasculares. Asimismo, en nuestra realidad hospitalaria, el cáncer de colon constituye un problema en aumento, cuyo manejo quirúrgico es de vital importancia, sobretodo en el tratamiento con intención curativa. Afecta con mayor frecuencia a adultos mayores, a hombres y mujeres; pero, cada día se detectan más casos en gente más joven. De ahí la importancia de un adecuado manejo quirúrgico de estos pacientes, con la finalidad de aumentar la sobrevida y en lo posible, curar. El tenor del presente trabajo de investigación fue evaluar el manejo quirúrgico de los pacientes con diagnóstico de cáncer de colon, a fin de realizar recomendaciones al respecto en mejora de la atención de los pacientes que a diario acuden a nuestro hospital en busca de atención de calidad. / Tesis de segunda especialidad

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Les anticorps bloquant les rétrocontrôles inhibiteurs du système immunitaire (ICB) ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de certains cancers. Les ICB bloquent l’axe cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) ou programmed cell death protein 1/PD-L1-PD-L2 et permettent une réactivation des cellules T stimulant l’immunité anti-tumorale. Toutefois, malgré cette avancée plus de 70 % des patients finiront par progresser et ces traitements peuvent entrainer des toxicités de type auto-immunes sévères. Il est donc fondamental d’identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse clinique et ainsi développer une nouvelle stratégie thérapeutique efficace pour augmenter l’index thérapeutique des ICB. Plusieurs groupes ont participé à décrire le lien étroit entre le microbiote intestinal et la réponse à la chimiothérapie (cyclophosphamide), à la greffe allogénique ainsi qu’aux les thérapies immunomodulatrices (anti-CTLA4 and PD1 Abs). Mon travail de thèse vient à la suite de ces travaux princeps et a permis de montrer que la composition du microbiote intestinal est en partie responsable de l’activité anti-tumorale des ICB dans plusieurs cancers. L’analyse de 249 patients atteints d’un cancer métastatique du poumon, du rein et cancer urothelial traités par l’anti-PD-1 ou l’anti-PD-L1 les antibiotiques (ATB) diminuaient la survie sans progression (PFS) de 3.5 vs 4.1 mois (p=0.017) et la survie globale de 11.5 vs 20.6 mois (p<0.001) par rapport aux patients n’ayant pas pris d’ATB avant de débuter les ICB. Nous avons par la suite analysé par métagénomique les selles de 153 patients atteints d’un cancer du poumon et du rein traités par l’anti-PD-1. Les résultats ont montré que Akkermmansia muciniphila est plus abondante chez les patients ayant une meilleure réponse clinique et une meilleure PFS. De plus, nous avons démontré que la présence d’une réponse mémoire spécifique des cellules CD4+ ou CD8+ envers A. muciniphila est associée à une plus longue PFS. Par la suite, des transplantations de microbiote fécal (FMT) avec les selles de ces patients chez des souris axéniques ou traitées par ATB montrent que les selles des répondeurs à l’anti-PD-1 entrainent une forte réponse immunitaire anti-tumorale post anti-PD-1 comparé aux selles de non-répondeurs. De plus, un gavage oral avec A. muciniphila après la FMT avec des selles de non-répondeurs restaure une forte réponse immunitaire post anti-PD-1 via la production d’IL-12 par les cellules dendritiques entrainant l’augmentation du recrutement des cellules T CD4+CXCR3+CCR9+ du ganglion mésentérique vers le site tumoral et une augmentation du ratio CD4/Treg. L’ensemble de ces résultats suggèrent que la découverte de bactérie immunogène capable de prédire le bénéfice clinique des ICB permettra de développer une stratégie thérapeutique efficace afin d’augmenter la survie des patients atteints de cancer.Mots clés : ICB, anti-PD-1, anti-PDL-1, cancer du poumon, cancer du rein, microbiote intestinal / In oncology, a novel therapeutic era based on immune checkpoint blockades (ICB) targeting cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) or programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitory T-cell receptors has come of age. Targeting CTLA-4 or PD-1/PDL-1/PDL-2 unleashes T cells and restores antitumor immunity. However, 70% of patients will eventually progress and drug-induced autoimmune toxicities are frequent. Therefore, predictors of clinical benefit and strategies to safely enhance ICB efficacy are urgently needed. Multiple lines of evidence have shown that conventional chemotherapy, allogeneic transplantation and immune-based therapies (IL-10R blockade, anti-CTLA4 and PD1 Abs) rely upon the composition of the gut microbiota to exert their bioactivity. During my PhD, I showed in a cohort of 249 patients with advanced NSCLC, RCC and urothelial cancer treated with anti-PD-1/PDL-1 mAb that antibiotic (ATB) prescription before ICB decreased PFS from 3.5 months vs 4.1 months (p=0.017) and OS from 11.5 months vs 20.6 months (p<0.001) compared to patients without ATB. Next, using quantitative metagenomics by shotgun sequencing, we explored the microbiota composition of 153 patients with advanced NSCLC and RCC amenable to anti-PD-1 mAb. Akkermansia muciniphila was found to be strongly associated with favorable objective response rate and longer PFS. To validate the relevance of these clinical findings, we brought up two major lines of evidence. First, we demonstrated that in NSCLC patient, the presence of specific IFNγ+ memory CD4+ and CD8+ T cells toward A. muciniphila predicted a longer PFS. Secondly, fecal microbiota transplantation (FMT) was performed using patient feces to recolonize germ-free or ATB-treated mice in two tumor models. Feces from patients with clinical response conveyed a stronger immune response against the tumor compared to feces from non-responders. Subsequently, oral supplementation with A. muciniphila post-FMT with non-responder feces restored the efficacy of PD-1 blockade. In this setting, dendritic cells secreted more IL-12, increasing the recruitment of CCR9+CXCR3+CD4+ T lymphocytes from the mesenteric lymph nodes into tumor beds as well as an increase of CD4+/Treg ratio within the tumor bed of mice co-treated with anti-PD1 mAb and A. muciniphila. The discovery of immunogenic bacteria capable of predicting and increasing clinical benefit of ICB will help for the development of novel biomarker tools and a future therapeutic concept, whereby treatment of cancer can be improved by the modulation of gut microbiota. Keywords: NSCLC, RCC, Immune checkpoint blockades (ICB), immunotherapies, Programmed Cell Death Protein-1 (PD-1), Microbiota.

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