Les composés perfluorés (PFC) de formule chimique générale CF3-(CF2)n-SO3- ( sulfonates) ou CF3-(CF2)n-1-CO2- (acides) sont des polluants organiques émergents, dont la persistance, la bioaccumulation et la toxicité sont maintenant considérées préoccupantes au plan sanitaire et environnemental. L'objectif de notre recherche a été de mettre en évidence les effets cancérogènes in vitro et le mécanisme d'action impliqué lors de l'exposition pendant 7 jours de cellules embryonnaires de hamster Syrien (SHE) aux principaux représentants perfluorés, le sulfonate de perfluorooctane (PFOS), le perfluorooctanoate (PFOA), et à leur substitut, le sulfonate de perfluorobutane (PFBS). Le test de transformation cellulaire dans sa version standard ou selon un protocole de type initiation-promotion a permis de détecter les substances cancérogènes de profil initiateur ou promoteur de tumeur. La génotoxicité des PFCs a été explorée par le test Comet en conditions alcalines. PFOS a présenté un profil cancérogène non génotoxique de type initiateur aux concentrations de 0,37 et 3,7 µM (p<=0,01), coïncidant avec les concentrations sériques des travailleurs exposés au PFOS. L'activation des gènes PPARs a été observée après 7 jours d'exposition au PFOS, avec une induction plus importante et plus précoce (dès 24 heures d'exposition) du gène ppar-bêta/gamma aux concentrations transformantes (p<=0,05). PFOA appliqué seul n'induit pas la transformation néoplasique des cellules SHE. Par contre, il induit la transformation des cellules présensibilisées par un initiateur. Il agit selon un profil cancérogène non génotoxique de type promoteur de tumeur aux concentrations de 3,7 x 10-4 à 37 µM. Ces concentrations coïncident avec les concentrations sériques mesurées dans les populations professionnellement et non professionnellement exposées. PFBS ne s'est révélé ni initiateur, ni promoteur de tumeur. La mise en cause de ces PFCs dans l'augmentation des cancers de la vessie (pour le PFOS) et celui de la prostate (pour le PFOA) chez les travailleurs exposés ne peut être exclue / Perfluorinated compounds (PFCs) is a collective name for fluorinated surfactants and polymers with the general structure CF3-(CF2)n-SO3- (sulfonates) or CF3-(CF2)n-1-CO2- .(acids). This group is characterized by a high persistence, bioaccumulation and long term toxicity which are rising environmental and public health concerns. In the present work, we analyzed the in vitro carcinogenic potential of the two major PFCs, perfluorooctane sulfonate (PFOS), and perfluorooctanoic acid (PFOA), and their substitute, perfluorobutane sulfonate (PFBS). Cell transformation assays were carried out on Syrian hamster embryo (SHE) cells in a 7 day-treatment using the standard and the initiation-promotion protocols. Genotoxicity was tested using the comet assay. PFOS was not genotoxic on SHE cells, but it induced cell transformation at non cytotoxic concentrations 0,37 and 3,7 µM (p<=0,01). These concentrations coincided with serum PFOS concentrations measured in occupationally exposed workers. An increased expression of PPARs was registered after 7 days. The ppar-beta/gamma mRNA appeared to increase rapidly (24 hours after PFOS treatment) at concentrations closely related to cell transformation (p<=0,05). PFOA was inactive alone, but induced cell transformation of SHE cells pre-initiated with benzo(a)pyrene (BaP). Therefore PFOA was shown to act as a tumor promoter and a non genotoxic carcinogen at a large range of concentrations (3,7 x 10-4 à 37 µM). This range of concentrations covered seric concentrations in non-occupationally exposed and occupationally exposed populations. PFBS was negative alone and on BaP-pretreated SHE cells. For this reason, its use as a substitute for PFOS appears to be justified. To conclude, the cell transforming potenty of PFOS and PFOA denotes in vitro carcinogenic potential. Consequently, the hypothesis of their implication in human cancer recorded in occupationally exposed populations cannot be ruled out

Contexte. Bien que les aliments traditionnels jouent un rôle primordial dans la nutrition et la culture des Premières Nations, leur consommation est de plus en plus remplacée par celle d’aliments transformés, en particulier chez les jeunes. Outre leur faible qualité nutritionnelle, les aliments transformés peuvent également contenir des contaminants chimiques comme les acides perfluoroalkylés (PFAA) et le bisphénol A (BPA). issus entres autres des emballages et de la transformation alimentaires, qui sont connus ou suspectés d’agir comme perturbateurs endocriniens. Le projet pilote Jeunes, Environnement et Santé a été réalisé en 2015 en collaboration avec quatre communautés des Premières nations au Québec auprès de jeunes 3 à 19 ans (n=198). Les objectifs du présent projet étaient de (i) documenter l'exposition aux PFAA et au BPA dans ces communautés et la comparer à celle dans la plus récente Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) : (ii) décrire la consommation des différentes catégories d'aliments pouvant contenir des PFAA ou du BPA; et (iii) examiner les associations entre la consommation d'aliments et l'exposition à ces contaminants. Méthodes. Des mesures anthropométriques ont été prises et des questionnaires ont été administrés, dont un questionnaire sur la fréquence alimentaire, sur la base duquel les apports alimentaires ont été calculés. Les échantillons biologiques ont été collectés puis analysés pour les PFAA dans le plasma (PFOS, PFOA, PFHxS et PFNA) et le BPA dans l’urine. Des modèles linéaires généralisés ont été utilisés pour tester les associations entre la consommation d'aliments et l'exposition aux PFAA et au BPA. Résultats. Les concentrations sériques de PFNA chez les participants Anishinabeg étaient significativement plus élevées que dans le cycle 5 de l'ECMS (2016-2017) pour les mêmes groupes d'âge, tandis que le PFOS, PFOA et PFHxS étaient plus faibles que dans JES!-YEH!. Les concentrations moyennes de BPA urinaire chez tous les participants étaient également plus élevées que dans l'ECMS. La consommation de produits laitiers était élevée par rapport aux autres catégories d'aliments, et en particulier le lait, chez les participants Anishinabeg âgés de 6 à 11 ans et les participants Innus âgés de 3 à 5 ans et de 6 à 11 ans. La consommation totale de produits laitiers et d’aliments ultra-transformés était significativement associée aux concentrations sériques de PFNA chez les participants Anishinabeg et Innus. Le PFNA était également associé à la consommation d'aliments ultra-transformés chez les participants Anishinabeg, alors qu'il était associé à la consommation de poissons marins sauvages et de baies chez les participants Innus. Le PFHxS était associé à la consommation de maïs soufflé au micro-ondes chez les participants Anishinabeg. Pour le BPA, une association positive a été observée avec la consommation de fromage et de lait chez les participants Anishinabeg, et avec la consommation de poissons marins sauvages, de petits fruits, de desserts et de viandes transformées chez les participants Innus. Conclusion. Ces résultats soulignent l’importance de mieux documenter les méthodes de transformation et d’emballage des aliments ainsi que de promouvoir la consommation d’aliments peu transformés et non emballés afin d’offrir des environnements alimentaires plus sains aux jeunes dans les communautés Autochtones et d’ailleurs. / Context. Although traditional foods play a central role in Indigenous Peoples nutrition and culture, their intake is increasingly being replaced by processed foods, particularly among younger generations. Other than their lower nutritional quality, processed foods may also contain chemical contaminants from food processing and packaging that are known or suspected endocrine disruptors, such as perfluoroalkyl acids (PFAAs) and bisphenol A (BPA). In 2015, the project Jeunes, Environnement et Santé / Youth, Environment and Health (JES!-YEH!) was conducted among children and youth (3-19y) in collaboration with four First Nation communities in Quebec (n=198) and the objectives of the present project were to: (i) Document exposure to PFAAs and BPA in comparison to the most recent youth data of the Canadian Health Measures Survey (CHMS Cycle 5 2016-2017); (ii) Describe the intake of different food categories that may contain PFAAs or BPA; and (iii) Examine the associations between food categories intakes and exposure to these contaminants. Methods. Anthropometric measurements were taken and questionnaires were administered, including a food frequency questionnaire, based on which food intakes were calculated. Biological samples were collected, and serum was analysed for PFAAs (PFOS, PFOA, PFHxS, PFNA) and urine for BPA. Generalized linear models were used to test associations between food intakes and biomarkers of exposure to PFAAs and BPA. Results. Mean PFNA serum concentrations were significantly higher than in the CHMS Cycle 5 (2016-2017) for the same age groups among Anishinabe participants, where as concentrations of mean PFOS, PFOA and PFHxS levels were lower than CHMS values among all JES!-YEH! participants. Mean urinary BPA concentrations were also higher than in the CHMS Cycle 5 (2016-2017) in all participants. Dairy products intake was high in comparison to other food categories, and especially milk, among Anishinabe participants aged 6 to 11 years old and Innu participants aged 3 to 5 and 6 to 11 years old. Total dairy products intake was significantly associated with PFNA serum concentrations among Anishinabe participants and Innu participants. PFNA was likewise associated with ultraprocessed foods intakes among Anishinabe participants, whereas it was associated with wild marine fish and berries intakes among Innu participants. PFHxS was associated with microwave popcorn intake among Anishinabe participants. For BPA, a positive association was found with cheese and milk intakes in Anishinabe participants, and with wild marine fish, wild berries, desserts and processed meats intakes in Innu participants. Conclusion. These results highlight the importance of better documenting food-processing and packaging methods, particularly for dairy products, and their contribution to endocrine disruptors exposures as well as to promote minimally processed and unpackaged foods to provide healthier food environments for youth in Indigenous communities and beyond.

Cette thèse porte sur l’évaluation de l’impact de certains composés environnementaux sur la fécondité féminine, tel que mesuré par le délai de conception (« time to pregnancy » en anglais, ou TTP). Cette recherche a été réalisée dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement (MIREC), une cohorte de grossesse de 2001 femmes recrutées durant le premier trimestre dans dix villes canadiennes de 2008 à 2011. Les données des questionnaires et les échantillons biologiques ont servi à évaluer l’effet de deux groupes de composés : les persistants [composés perfluorés – perfluorooctanesulfonate (PFOS), perfluorooctanoate (PFOA) et perfluorohexane sulfonate (PFHxS)] et les non persistants (bisphénol A, triclosan et phtalates). Cette thèse comprend également une analyse du potentiel du ratio index-annulaire (2D:4D) comme mesure de sensibilité endocrinienne. À ce jour, des mesures anthropométriques ont été collectées sur environ 800 mères-enfants dans le cadre de l’Étude mère-enfant sur les composés chimiques de l’environnement : biomonitoring et neurodéveloppement à la petite enfance (MIREC CD Plus), un suivi de la cohorte MIREC portant sur la croissance et le développement des enfants jusqu’à 5 ans. Sur l’ensemble, les résultats de cette thèse permettent d’étoffer les preuves concernant les effets adverses potentiels de plusieurs contaminants environnementaux sur la fécondité féminine, telle que mesurée par le TTP. Dans le premier article, nous avons montré une association entre les PFOA et les PFHxS et une baisse de fécondité, ce que d’autres recherches avaient déjà révélé. Dans le deuxième article, nous avons évalué l’effet du triclosan sur le TTP, ce qui n’avait jamais été examiné, pour montrer un délai plus élevé chez les femmes du quartile supérieur d’exposition. De plus, nos résultats sont en accord avec ceux de la seule étude ayant évalué l’effet du Bisphénol A sur la fécondité féminine, qui n’avait pas détecté d’effet. Finalement, nos données semblent indiquer une association entre l’exposition des femmes aux phtalates et un TTP plus court, mais ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs. En ce qui a trait au potentiel du ratio index-annuaire (2D:4D) pour mesurer la sensibilité endocrinienne chez les femmes, nos données ne permettent pas d’établir une association entre ce ratio et le TTP. Pour ce qui est des enfants, nous n’avons pas trouvé d’effet adverse entre le tabagisme de la mère durant la grossesse et leur ratio 2D:4D. Par conséquent, nos données ne semblent pas justifier l’utilisation du ratio 2D:4D pour mesurer la sensibilité endocrinienne en lien avec le potentiel reproducteur (basé sur le TTP) ou l’exposition des enfants au tabac durant le premier trimestre de grossesse. / In this thesis, we aimed to evaluate the impact of selected environmental compounds on female fecundity as measured by time to pregnancy (TTP). This research was conducted in the framework of the Maternal-Infant Research on Environmental Chemicals (MIREC) study, a pregnancy cohort of 2001 women recruited during the first trimester of pregnancy in ten cities across Canada between 2008 and 2011. Questionnaire data and biological samples were analyzed to assess the effect of two groups of compounds: persistent [perfluorinated compounds - perfluorooctane sulfonate (PFOS), perfluorooctanoate (PFOA), and perfluorohexane sulfonate (PFHxS)-] and nonpersistent chemicals (Bisphenol A, Triclosan, and phthalates). In addition, this thesis aimed to examine the potential of the second to fourth finger digit ratio (2D:4D) as a sensitive-endocrine endpoint. To this end, anthropometric measurements were obtained in about 800 children and their mothers during the Early Childhood Biomonitoring and Neurodevelopment Study (MIREC-CD Plus), a MIREC follow-up conducted to measure growth and development up to age five. Overall, the results of this thesis have contributed to the evidence regarding the potential adverse effect of several environmental contaminants (ECs) on female fecundity as measured by TTP. In the first article, we found that PFOA and PFHxS were associated with diminished fecundity, supporting previous evidence that suggested a similar effect. In the second article, we assessed for the first time the effect of Triclosan on TTP, presenting evidence of delayed fecundity at the highest quartile of exposure. In addition, our findings agreed with those of the only study that has assessed the effect of Bisphenol A on female fecundity, and which showed no effect. Finally, we found some indication that female exposure to phthalates might be associated with a shorter TTP, although this finding did not reach statistical significance. With regard to the potential of the digit length ratio (2D:4D) as an endocrine-sensitive endpoint in women, our data do not support a strong association between 2D:4D and TTP. In children, we did not find an adverse impact of maternal smoking during pregnancy on children’s 2D:4D. Thus, our data do not support evidence to suggest that 2D:4D could be used as a potential reproductive endocrine-sensitive endpoint in women as measured by TTP, and in their offspring as measured by exposure to maternal smoking during the first trimester of pregnancy.